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Les vaccins vivants atténués contre le virus de l'immunodéficience simienne (VIS) restent les plus efficaces de tous les vaccins contre le VIH et le sida chez les primates non humains, mais la base de leur protection robuste reste mal comprise. Nous montrons ici que le degré de protection médiée par le LAV contre la provocation intraveineuse de type sauvage SIVmac239 est fortement corrélé avec l'ampleur et la fonction des lymphocytes T spécifiques du VIS et différenciés par effecteur dans le ganglion lymphatique, mais pas avec les réponses de ces lymphocytes T dans le sang ou avec d'autres paramètres immunitaires cellulaires, humoraux et innés. Nous avons constaté que le maintien des réponses protectrices des lymphocytes T est associé à la réplication persistante du LAV dans le ganglion lymphatique, ce qui se produit presque exclusivement dans les lymphocytes T auxiliaires folliculaires. Ainsi, les LAV efficaces maintiennent des lymphocytes T spécifiques du SIV basés sur le tissu lymphoïde, différenciés par des effecteurs, qui interceptent et suppriment l'amplification précoce du SIV de type sauvage et, s'ils sont présents à des fréquences suffisantes, peuvent complètement contrôler et peut-être éliminer l'infection, une observation qui justifie le développement de vecteurs sûrs et persistants qui peuvent provoquer et maintenir de telles réponses.
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L'autophagie médiée par chaperon (CMA), un mécanisme sélectif de dégradation des protéines cytosoliques dans les lysosomes, contribue à l'élimination des protéines altérées dans le cadre des systèmes de contrôle de la qualité cellulaire. Nous avons précédemment constaté que l'activité de la CMA diminue chez les organismes âgés et avons proposé que cette défaillance de la clairance cellulaire pourrait contribuer à l'accumulation de protéines altérées, à l'homéostasie cellulaire anormale et, éventuellement, à la perte fonctionnelle caractéristique des organismes âgés. Pour déterminer si ces caractéristiques négatives du vieillissement peuvent être évitées en maintenant une activité autophagique efficace jusqu'à la fin de la vie, nous avons corrigé dans ce travail le défaut CMA chez les rongeurs âgés. Nous avons généré un modèle de souris transgénique double dans lequel la quantité du récepteur lysosomal pour l'ALV, dont l'abondance a déjà diminué avec l'âge, peut être modulée. Nous avons analysé dans ce modèle les conséquences de la prévention de la diminution de l'abondance des récepteurs en fonction de l'âge chez les rongeurs âgés aux niveaux cellulaire et organique. Nous montrons ici que l'activité de la CMA est maintenue jusqu'à des âges avancés si la diminution de l'abondance des récepteurs est empêchée et que la préservation de l'activité autophagique est associée à une accumulation intracellulaire plus faible de protéines endommagées, à une meilleure capacité à gérer les dommages aux protéines et à une amélioration du fonctionnement des organes.
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1,103,795 |
La classification du mode d'action de l'antibiotique est basée sur l'interaction médicament-cible et sur la létalité de l'inhibition de la fonction cellulaire résultante pour les bactéries. Nous montrons ici que les trois principales classes d'antibiotiques bactéricides, indépendamment de l'interaction médicament-cible, stimulent la production de radicaux hydroxyles hautement délétères chez les bactéries à Gram négatif et à Gram positif, qui contribuent finalement à la mort cellulaire. Nous montrons également, en revanche, que les médicaments bactériostatiques ne produisent pas de radicaux hydroxyles. Nous démontrons que le mécanisme de formation des radicaux hydroxyles induit par les antibiotiques bactéricides est le produit final d'une voie de mort cellulaire des dommages oxydatifs impliquant le cycle de l'acide tricarboxylique, un épuisement transitoire du NADH, une déstabilisation des amas fer-soufre et une stimulation de la réaction de Fenton. Nos résultats suggèrent que les trois principales classes de médicaments bactéricides peuvent être potentialisées en ciblant les systèmes bactériens qui corrigent les dommages causés par les radicaux hydroxyles, y compris les protéines impliquées dans le déclenchement de la réponse aux dommages à l'ADN, par exemple, RecA.
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1,122,198 |
Les cellules spumeuses dérivées de macrophages expriment abondamment l'apolipoprotéine E (apoE) dans les lésions athérosclérotiques. Pour examiner le rôle physiologique de la sécrétion d'apoE par le macrophage dans l'athérogenèse, une greffe de moelle osseuse a été utilisée pour reconstituer des souris C57BL/6 avec des macrophages de type nul ou sauvage pour le gène apoE. Après 13 semaines de régime athérogène, les souris C57BL/6 reconstituées avec de la moelle nulle apoE ont développé une athérosclérose 10 fois plus élevée que les témoins en l'absence de différences significatives dans les taux de cholestérol sérique ou les profils lipoprotéiques. L'expression d'ApoE était absente dans les cellules mousseuses dérivées de macrophages de souris C57BL/6 reconstituées avec de la moelle nulle apoE. Ainsi, l'absence d'expression d'apoE par le macrophage favorise la formation de cellules splâtres. Ces données soutiennent un rôle protecteur de l'expression de l'apoE par le macrophage dans l'athérogenèse précoce.
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1,127,562 |
Les animaux multicellulaires éliminent rapidement les cellules mourantes de leur corps. De nombreuses voies qui interviennent dans cette élimination cellulaire sont conservées au cours de l'évolution. Ici, nous identifions srgp-1 comme un régulateur négatif de la clairance cellulaire chez Caenorhabditis elegans et les cellules de mammifères. La perte de la fonction srgp-1 entraîne une meilleure absorption des cellules apoptotiques, tandis que la surexpression de srgp-1 inhibe l'élimination du cadavre des cellules apoptotiques. Nous montrons que SRGP-1 fonctionne dans les cellules engloutissantes et fonctionne comme une protéine activatrice de la GTPase (GAP) pour CED-10 (Rac1). Il est intéressant de noter que la perte de la fonction srgp-1 favorise non seulement l'élimination des cellules déjà mortes, mais aussi l'élimination des cellules qui ont été amenées au bord de la mort par des agressions apoptotiques, nécrotiques ou cytotoxiques sublétales. En revanche, l'engloutissement altéré permet aux cellules endommagées d'échapper à l'élimination, ce qui entraîne une augmentation de la survie à long terme. Nous proposons que C. elegans utilise la machinerie d'engloutissement dans le cadre d'un mécanisme d'enquête primitif, mais conservé au cours de l'évolution, qui identifie et élimine les cellules inaptes au sein d'un tissu.
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1,145,473 |
Les enfants atteints du syndrome de Down (SD) ont une fréquence élevée de leucémie mégacaryoblastique aiguë (AMKL) dans la petite enfance. Au moins 2 événements génétiques in utero sont nécessaires, bien que insuffisants, pour le DS-AMKL : la trisomie 21 (T21) et les mutations GATA1 tronquantes N-terminales. Pour étudier le rôle de T21 dans le DS-AMKL, nous avons comparé l'hémopoïèse du deuxième trimestre dans le SD sans mutations GATA1 à des témoins normaux appariés à la gestation. Dans tous les foies fœtaux (FL) de SD, mais pas dans les moelles, la fréquence des progéniteurs mégacaryocytaires-érythroïdes était augmentée (55,9 % +/- 4 % vs 17,1 % +/- 3 %, cellules CD34(+)CD38(+) ; P < 0,001) avec des progéniteurs myéloïdes communs (19,6 % +/- 2 % vs 44,0 % +/- 7 %) et des progéniteurs granulocytes-monocytes (GM) (15,8 % +/- 4 % vs 34,5 % +/- 9 %) réduits proportionnellement. La clonogénicité des cellules DS-FL par rapport aux cellules CD34(+) FL normales a été nettement augmentée (78 % +/- 7 % vs 15 % +/- 3 %), affectant les progéniteurs mégacaryocytes-érythroïdes (environ 7 fois plus élevés) et GM et les granulocytes unitaires formant des colonies, des macrophages érythrocytaires, des mégacaryocytes (CFU-GEMM). L'efficacité de replaquage de CFU-GEMM a également été nettement augmentée. Ces données indiquent que T21 lui-même perturbe profondément l'hémopoïèse FL et elles fournissent une hypothèse vérifiable pour expliquer la susceptibilité accrue aux mutations GATA1 dans le DS-AMKL et le trouble myéloprolifératif transitoire associé au SD.
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1,148,122 |
Comprendre les bases génétiques de l'adaptation est un problème central en biologie. Cependant, il a été difficile de révéler les mécanismes moléculaires sous-jacents, car des changements dans la valeur adaptative peuvent résulter de perturbations de nombreuses voies, dont chacune peut contribuer relativement peu. Nous avons développé un cadre expérimental/informatique combiné pour résoudre ce problème et l'avons utilisé pour comprendre la base génétique de la tolérance à l'éthanol chez Escherichia coli. Nous avons utilisé le profil de fitness pour mesurer les conséquences des perturbations d'un seul locus dans le contexte de l'exposition à l'éthanol. Une analyse computationnelle au niveau du module a ensuite été utilisée pour révéler l'organisation des loci contributeurs dans les processus cellulaires et les voies de régulation (par exemple, l'osmorégulation et la biogenèse de la paroi cellulaire) dont les modifications affectent de manière significative la tolérance à l'éthanol. De manière frappante, nous avons découvert qu'une composante dominante de l'adaptation implique le recâblage métabolique qui stimule la dégradation et l'assimilation intracellulaires de l'éthanol. Grâce à l'analyse phénotypique et métabolomique de souches tolérantes à l'éthanol développées en laboratoire, nous avons étudié les voies naturellement accessibles de tolérance à l'éthanol. Remarquablement, ces souches évoluées en laboratoire, dans l'ensemble, suivent les mêmes chemins adaptatifs que ceux déduits de notre recherche grossière du paysage de la forme physique.
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1,153,655 |
L'importance des facteurs génétiques dans l'étiologie de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) est suggérée par des études familiales et de population. Cependant, l'éventail des tumeurs malignes partageant des facteurs génétiques communs avec la LLC et les effets du sexe et de l'âge sur le risque familial sont inconnus. Nous avons utilisé la base de données suédoise sur le cancer de la famille pour tester les risques familiaux accrus de LLC et d'autres tumeurs lymphoprolifératives. De 1958 à 1998, les cancers diagnostiqués ont été évalués chez 14 336 parents au premier degré de 5918 cas de LLC et chez 28 876 parents au premier degré de 11 778 témoins. Les risques de cancer chez les parents des cas ont été comparés à ceux des parents des témoins à l'aide de modèles de survie marginale. Les parents des cas présentaient un risque significativement accru de LLC (risque relatif [RR] = 7,52 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 3,63-15,56), de lymphome non hodgkinien (RR = 1,45 ; IC à 95 %, 0,98-2,16) et de lymphome hodgkinien (RR = 2,35 ; IC à 95 %, 1,08-5,08). Les risques de LLC étaient similaires chez les parents, les frères et sœurs et la progéniture des patients, chez les hommes et les femmes de la famille, et n'étaient pas affectés par l'âge du cas au moment du diagnostic. L'anticipation n'était pas significative lorsqu'elle était analysée à l'aide de méthodes de table de mortalité. Nous concluons que la composante familiale de la LLC est partagée avec d'autres tumeurs malignes lymphoprolifératives, ce qui suggère des voies génétiques communes. Cependant, comme la LLC diagnostiquée cliniquement est rare, l'excès de risque absolu pour les parents est faible.
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1,173,667 |
L'expérience acquise dans le cadre du Programme mondial d'éradication du paludisme (1955-1972) a permis d'identifier un ensemble de facteurs techniques et opérationnels communs qui ont permis à certains pays d'éliminer avec succès le paludisme. Les données spatiales de ces facteurs ont été rassemblées pour tous les pays d'endémie palustre et combinées pour fournir un classement objectif et relatif des pays en fonction de la faisabilité technique, opérationnelle et de l'élimination combinée. L'analyse a été effectuée séparément pour Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax, et les limites de l'approche ont été discutées. Les classements relatifs suggèrent que l'élimination du paludisme serait plus réalisable dans les pays des Amériques et d'Asie, et la moins réalisable dans les pays d'Afrique centrale et occidentale. Les résultats ont été différents selon que la faisabilité était mesurée à l'aide de facteurs techniques ou opérationnels, mettant en évidence les différents types de défis auxquels chaque pays était confronté. Les résultats n'ont pas pour but d'être prescriptifs, prédictifs ou de fournir des évaluations absolues de faisabilité, mais ils montrent que des informations spatiales sont disponibles pour faciliter les évaluations fondées sur des données probantes de la faisabilité relative de l'élimination du paludisme par pays, qui peuvent être rapidement mises à jour.
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1,180,972 |
Une étude sur les effets génétiques sur l'obésité à l'âge adulte a été réalisée dans laquelle des adoptés séparés de leurs parents naturels très tôt dans la vie ont été comparés à leurs frères et sœurs biologiques et demi-frères et sœurs élevés par leurs parents naturels. Les adoptés représentaient quatre groupes qui, par échantillonnage auprès d'une population plus large, ont été classés comme minces, de poids moyen, en surpoids ou obèses. Le poids et la taille ont été obtenus pour 115 frères et sœurs de 57 adoptés et pour 850 demi-frères et sœurs de 341 adoptés. Chez les frères et sœurs entiers, l'indice de masse corporelle (kg/m2) augmentait significativement avec le poids des adoptés. L'indice de masse corporelle des demi-frères et sœurs a montré une augmentation constante mais plus faible dans les quatre groupes de poids des adoptés. Il n'y a pas eu d'interactions significatives avec le sexe des personnes adoptées, le sexe des frères et sœurs ou (pour les demi-frères et sœurs) le sexe du parent commun. Contrairement aux résultats chez les demi-frères et sœurs et (auparavant) les parents naturels, il y avait une augmentation frappante et significative de l'indice de masse corporelle entre les frères et sœurs des adoptés en surpoids et obèses. Le degré de grosseur chez les adultes vivant dans le même environnement semble être influencé par des facteurs génétiques indépendants du sexe, qui peuvent inclure des effets polygéniques ainsi que des effets génétiques majeurs sur l'obésité.
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OBJECTIF Les critères de classification de 1987 de l'American College of Rheumatology (ACR, anciennement l'American Rheumatism Association) pour la polyarthrite rhumatoïde (PR) ont été critiqués pour leur manque de sensibilité au stade précoce de la maladie. Ce travail a été entrepris afin d'élaborer de nouveaux critères de classification pour l'AR. Un groupe de travail conjoint de l'ACR et de la Ligue européenne contre le rhumatisme a développé, en trois phases, une nouvelle approche de classification de la PR. Le travail s'est concentré sur l'identification, chez les patients présentant récemment une synovite inflammatoire indifférenciée, les facteurs qui distinguaient le mieux ceux qui étaient et ceux qui n'étaient pas à haut risque de maladie persistante et/ou érosive - ce qui est le paradigme actuel approprié sous-jacent à la construction de la maladie « PR ». RÉSULTATS Dans le nouvel ensemble de critères, la classification en tant que « PR définitive » est basée sur la présence confirmée d'une synovite dans au moins une articulation, l'absence d'un diagnostic alternatif expliquant mieux la synovite et l'obtention d'un score total de 6 ou plus (sur 10 possibles) à partir des scores individuels dans quatre domaines : nombre et site des articulations touchées (plage de 0 à 5), anomalie sérologique (plage 0-3), réponse élevée en phase aiguë (plage 0-1) et durée des symptômes (deux niveaux ; plage 0-1). CONCLUSION Ce nouveau système de classification redéfinit le paradigme actuel de la PR en se concentrant sur les caractéristiques aux stades précoces de la maladie qui sont associées à une maladie persistante et/ou érosive, plutôt que de définir la maladie par ses caractéristiques à un stade avancé. Cela permettra de recentrer l'attention sur la nécessité importante d'un diagnostic plus précoce et de la mise en place d'un traitement suppresseur de la maladie efficace pour prévenir ou minimiser l'apparition des séquelles indésirables qui constituent actuellement le paradigme sous-jacent à la construction de la maladie « PR ».
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1,192,458 |
La fumée de cigarette et les extraits de tabac sans fumée contiennent de multiples composés cancérigènes, mais on sait peu de choses sur les mécanismes par lesquels les tumeurs se développent et progressent lors d'une exposition chronique à des agents cancérigènes tels que ceux présents dans les produits du tabac. Ici, nous examinons les effets des extraits de tabac sans fumée sur les fibroblastes buccaux humains. Nous montrons que les extraits de tabac sans fumée augmentaient les niveaux d'oxygène réactif intracellulaire, les dommages oxydatifs à l'ADN et les cassures double brin de l'ADN de manière dose-dépendante. Une exposition prolongée à des extraits a induit les fibroblastes à subir un arrêt de croissance semblable à la sénescence, avec des changements frappants dans le phénotype sécrétoire. En utilisant des cocultures de fibroblastes exposés à des extraits de tabac sans fumée et de kératinocytes immortalisés mais non tumorigènes, nous montrons en outre que les facteurs sécrétés par les fibroblastes modifiés aux extraits augmentent la prolifération et le caractère invasif des cellules épithéliales partiellement transformées, mais pas de leurs homologues normaux. De plus, les fibroblastes exposés aux extraits de tabac sans fumée ont provoqué la perte de l'expression de la E-cadhérine et du ZO-1 des kératinocytes partiellement transformés, ainsi que de l'involucrine, des changements qui indiquent une fonction épithéliale compromise et sont généralement associés à une progression maligne. Ensemble, nos résultats suggèrent que les fibroblastes peuvent contribuer indirectement à la tumorigenèse en augmentant l'agressivité des cellules épithéliales. Ainsi, le tabac peut non seulement initier des changements mutagènes dans les cellules épithéliales, mais également favoriser la croissance et l'invasion des cellules mutantes en créant un environnement stromal procarcinogène.
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On pense que la présentation croisée de l'antigène par les cellules dendritiques (DC) joue un rôle essentiel dans la conduite d'une réponse polyclonale et durable des lymphocytes T contre le cancer. Il s'ensuit donc que la capacité des agents immunothérapeutiques émergents à orchestrer l'éradication des tumeurs peut dépendre de leur capacité à induire une présentation croisée de l'antigène. Les ImmTACs [TCR (récepteurs des lymphocytes T) monoclonaux immuno-mobilisateurs contre le cancer] sont une nouvelle classe d'agents anticancéreux bispécifiques solubles qui combinent la reconnaissance de l'antigène basée sur le TCR par affinité pico-molaire avec l'activation des lymphocytes T via un fragment d'anticorps spécifique de CD3. Les ImmTACs reconnaissent spécifiquement les antigènes tumoraux restreints à l'antigène leucocytaire humain (HLA), présentés par les cellules cancéreuses, conduisant à une redirection des lymphocytes T et à une puissante réponse antitumorale. En utilisant un spécifique d'ImmTAC pour un peptide restreint HLA-A*02 dérivé de l'antigène du mélanome gp100 (appelé IMCgp100), nous observons ici que la mort cellulaire du mélanome induite par ImmTAC conduit à une présentation croisée des antigènes du mélanome par les DC. Ceux-ci, à leur tour, peuvent activer à la fois les lymphocytes T spécifiques du mélanome et les lymphocytes T polyclonaux redirigés par IMCgp100. De plus, l'activation des lymphocytes T spécifiques du mélanome par la présentation croisée des DC est renforcée en présence d'IMCgp100 ; une caractéristique qui sert à augmenter la perspective de rupture de la tolérance dans le microenvironnement tumoral. Le mécanisme de présentation croisée des DC se produit par le biais d'un « pansement croisé », qui implique la capture rapide et directe par les CD de fragments de membrane à partir de cellules tumorales mourantes. La présentation croisée des DC des complexes gp100-peptide-HLA a été visualisée et quantifiée à l'aide d'un TCR soluble marqué par fluorescence. Ces données démontrent comment les ImmTACs interagissent avec les composants innés et adaptatifs du système immunitaire, améliorant ainsi la perspective d'une réponse antitumorale efficace et durable chez les patients.
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1,203,035 |
L'infection par le virus du papillome humain (VPH) semble être un événement précoce de la carcinogenèse cervicale, avec des anomalies supplémentaires nécessaires à la transformation biologique. Nous avons analysé 179 lésions épithéliales intra-épithéliales cervicales de bas grade et 15 cervicales normales pour détecter la présence de VPH en utilisant à la fois l'hybridation in situ et la réaction en chaîne par polymérase (PCR). La PCR a été réalisée avec des amorces GP5+/GP6+, suivie d'une hybridation à l'aide de sondes pour les VPH à faible risque (VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44), intermédiaire (VPH 31, 33, 35, 39, 51, 52, 58, 59, 66 et 68) et à risque élevé (VPH 16, 18, 45 et 56). Une analyse cytogénétique interphase à l'aide de sondes péricentromériques pour les chromosomes 1, 3, 4, 6, 10, 11, 17, 18 et X a également été réalisée pour identifier les anomalies chromosomiques numériques. La tétrasomie des neuf chromosomes a été identifiée dans les kératinocytes basaux, était limitée aux épithéliums infectés par des VPH à risque élevé (17 sur 46) ou à risque intermédiaire (23 sur 83), mais n'était pas spécifique au type de VPH. Aucune tétrasomie n'a été identifiée chez les épithéliums infectés par des VPH à faible risque (n = 62). Ces chiffres incluent les infections multiples. Ces résultats indiquent que l'induction de la tétrasomie est une propriété limitée aux types de VPH à risque élevé et intermédiaire, mais qu'elle n'est pas spécifique au type. Les facteurs déterminant les lésions qui développeront cette anomalie ne sont pas encore clairs. © Campagne de recherche sur le cancer 2000
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1,215,116 |
Au cours des deux dernières décennies, des progrès significatifs ont été accomplis dans le contrôle d'une poignée d'infections tropicales humaines importantes [1]. Parmi ces réalisations, citons la réduction substantielle de la prévalence et de l'incidence des maladies dites négligées telles que la filariose lymphatique, l'onchocercose, le ver de Guinée, la lèpre et le trachome (encadré 1) [2]. Chacune de ces maladies négligées est une maladie favorisant la pauvreté et souvent stigmatisante, qui touche principalement les zones rurales des pays à faible revenu (encadré 2) [3]. Ce sont d'anciennes afflictions, décrites dans la Bible et d'autres textes anciens, qui ont pesé sur l'humanité pendant des millénaires [3]. Mais aujourd'hui, à la suite d'interventions verticales régionales agressives, il est possible que certaines infections tropicales négligées puissent être contrôlées jusqu'à l'élimination dans certaines zones d'endémicité [2–8]. Dans le cas de l'infection par le ver de Guinée, l'éradication de la maladie pourrait également être bientôt possible [9]. Encadré 2. Caractéristiques communes des maladies tropicales négligées Afflictions anciennes qui ont pesé sur l'humanité pendant des siècles Conditions favorisant la pauvreté Associées à la stigmatisation Zones rurales des pays à faible revenu et des États fragiles Pas de marchés commerciaux pour les produits qui ciblent ces maladies Les interventions, lorsqu'elles sont appliquées, ont une histoire de succès
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1,220,287 |
La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative génétique pour laquelle il n'existe actuellement aucun remède et aucun moyen d'arrêter ou même de ralentir les changements cérébraux qu'elle provoque. Dans la présente étude, nous avons cherché à déterminer si FTY720, le premier traitement oral approuvé pour la sclérose en plaques, pourrait être efficace dans les modèles MH et éventuellement constituer une approche thérapeutique alternative pour le traitement de la maladie. Ici, nous avons utilisé des paradigmes de validation de cible précliniques et examiné l'efficacité in vivo de l'administration chronique de FTY720 dans un modèle murin R6/2 HD. Nos résultats indiquent que FTY720 améliore la fonction motrice, prolonge la survie et réduit l'atrophie cérébrale chez les souris R6/2. L'effet bénéfique de l'administration de FTY720 a été associé à un renforcement significatif de l'activité neuronale et de la connectivité et, à une réduction des agrégats de huntingtine mutante, et il a également été parallèle à une phosphorylation accrue de la huntingtine mutante aux résidus de sérine 13/16 qui devraient atténuer la toxicité des protéines.
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1,227,277 |
La cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) est une protéine kinase atypique qui contrôle la croissance et le métabolisme en réponse aux nutriments, aux facteurs de croissance et aux niveaux d'énergie cellulaire, et elle est fréquemment dérégulée dans le cancer et les troubles métaboliques. La rapamycine est un inhibiteur allostérique de mTOR et a été approuvée comme immunosuppresseur en 1999. Ces dernières années, l'intérêt s'est concentré sur son potentiel en tant que médicament anticancéreux. Cependant, la performance de la rapamycine et de ses analogues (rapalogues) n'a pas été distinguée malgré des succès isolés dans des sous-ensembles de cancer, ce qui suggère que le plein potentiel thérapeutique du ciblage de mTOR n'a pas encore été exploité. Une nouvelle génération d'inhibiteurs compétitifs de l'ATP qui ciblent directement le site catalytique de mTOR présente une inhibition puissante et complète de mTOR et en est aux premiers essais cliniques.
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1,234,098 |
Les agents pathogènes bactériens produisent des capsules de glucides complexes pour se protéger contre les molécules immunitaires bactéricides. Paradoxalement, la capsule pneumococcique sensibilise la bactérie aux peptides antimicrobiens présents sur les surfaces épithéliales. Ici, nous montrons qu'en cas d'interaction avec des peptides antimicrobiens, les pneumocoques encapsulés survivent en retirant la capsule de la surface cellulaire en quelques minutes dans un processus dépendant de l'autolysine amidase suicidaire LytA. Contrairement à l'autolyse bactérienne classique, lors de l'excrétion de la capsule, LytA favorise la survie bactérienne et se disperse circonférentiellement autour de la cellule. Cependant, l'autolyse et l'excrétion de la capsule dépendent de l'activité hydrolytique de la paroi cellulaire de LytA. L'excrétion de la capsule augmente considérablement l'invasion des cellules épithéliales et constitue la principale voie par laquelle les pneumocoques réduisent la capsule liée à la surface lors d'une infection pulmonaire aiguë précoce chez la souris. Le rôle jusqu'alors méconnu de LytA dans l'élimination de la capsule pour lutter contre les peptides antimicrobiens peut expliquer pourquoi presque tous les isolats cliniques de pneumocoques conservent cette enzyme malgré la pression sélective létale des antibiotiques.
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1,243,475 |
Une caractéristique du lymphome anaplasique à grandes cellules est la répression significative du programme d'expression des lymphocytes T malgré son origine des lymphocytes T. Les raisons de cette régulation négative du phénotype des lymphocytes T sont encore inconnues. Pour déterminer si des mécanismes épigénétiques sont responsables de la perte du phénotype des lymphocytes T, nous avons traité des lignées cellulaires anaplasiques de lymphome à grandes cellules et de lymphome à cellules T/leucémie (n = 4, chacune) avec des modificateurs épigénétiques pour évoquer la déméthylation de l'ADN et l'acétylation des histones. Des données globales sur l'expression génique de lignées cellulaires traitées et non traitées ont été générées et sélectionnées, et les gènes exprimés de manière différentielle ont été évalués par réaction en chaîne par polymérase par transcriptase inverse en temps réel et par transfert Western. De plus, la triméthylation de l'histone H3 lysine 27 a été analysée par immunoprécipitation de la chromatine. La déméthylation combinée de l'ADN et de l'acétylation des histones des cellules anaplasiques du lymphome à grandes cellules n'a pas été en mesure de reconstituer leur phénotype des lymphocytes T. Au lieu de cela, le même traitement a induit chez les lymphocytes T : (i) une régulation à la hausse des gènes caractéristiques du lymphome anaplasique à grandes cellules (par exemple ID2, LGALS1, c-JUN), et (ii) une extinction presque complète de leur phénotype de lymphocytes T, y compris CD3, LCK et ZAP70. De plus, la triméthylation suppressive de l'histone H3 lysine 27 des gènes importants du facteur de transcription des lymphocytes T (GATA3, LEF1, TCF1) était présente dans les cellules anaplasiques du lymphome à grandes cellules, ce qui correspond à leur absence dans les échantillons tumoraux primaires, comme le démontre l'immunohistochimie. Nos données suggèrent que les suppresseurs activés épigénétiquement (par exemple ID2) contribuent à la régulation négative du programme d'expression des lymphocytes T dans le lymphome anaplasique à grandes cellules, qui est maintenu par la triméthylation de l'histone H3 lysine 27.
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1,263,446 |
La mortalité néonatale est responsable de près de 40 % de la mortalité infantile des enfants de moins de cinq ans dans le monde. Il est important de comprendre les facteurs liés à la mortalité néonatale pour guider l'élaboration d'interventions de santé ciblées et fondées sur des données probantes afin de prévenir les décès néonatals. Cette étude visait à identifier les déterminants de la mortalité néonatale en Indonésie, pour un échantillon représentatif au niveau national des naissances de 1997 à 2002. MÉTHODES La source de données pour l'analyse est l'enquête démographique et de santé indonésienne de 2002-2003, à partir de laquelle les informations sur la survie de 15 952 nourrissons nés vivants uniques nés entre 1997 et 2002 ont été examinées. Une régression logistique multiniveau à l'aide d'une approche hiérarchique a été effectuée pour analyser les facteurs associés aux décès néonatals, en utilisant la communauté, le statut socio-économique et les déterminants immédiats. RÉSULTATS Au niveau communautaire, les risques de décès néonatal étaient significativement plus élevés pour les nourrissons de Java oriental (RC = 5,01, p = 0,00), et pour le Nord, le Centre et le Sud-Est de Sulawesi et Gorontalo combinés (RC = 3,17, p = 0,03) par rapport aux régions où la mortalité néonatale est la plus faible de Bali, les provinces de Sulawesi du Sud et de Jambi. Une réduction progressive des probabilités a été constatée à mesure que le pourcentage d'accouchements assistés par des livreurs formés dans le groupe augmentait. Les risques de décès néonatal étaient plus élevés chez les nourrissons nés à la fois de la mère et du père qui occupaient un emploi (RC = 1,84, p = 0,00) et chez les nourrissons nés du père qui étaient sans emploi (RC = 2,99, p = 0,02). Les probabilités étaient également plus élevées chez les nourrissons de rang supérieur avec un intervalle de naissance court (RC = 2,82, p = 0,00), les nourrissons de sexe masculin (RC = 1,49, p = 0,01), les nourrissons plus petits que les nourrissons de taille moyenne (RC = 2,80, p = 0,00) et les nourrissons dont la mère avait des antécédents de complications lors de l'accouchement (RC = 1,81, p = 0,00). Les nourrissons recevant des soins postnatals étaient significativement protégés contre la mort néonatale (RC = 0,63, p = 0,03). Les interventions de santé publique visant à réduire la mortalité néonatale devraient s'attaquer aux facteurs communautaires, familiaux et individuels qui influencent de manière significative la mortalité néonatale en Indonésie. Les nourrissons de faible poids à la naissance et de faible nombre d'intervalles entre les naissances, ainsi que les services de santé périnatale, tels que la disponibilité de personnel qualifié pour l'accouchement et l'utilisation des soins postnatals, devraient être pris en compte lors de la planification des interventions visant à réduire la mortalité néonatale en Indonésie.
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1,265,945 |
Des études d'association à l'échelle du génome des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) connues sous le nom de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse ont montré des preuves solides d'association avec le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Cette région code pour un grand nombre de candidats immunologiques, y compris les molécules classiques de l'antigène leucocytaire humain (HLA) présentant l'antigène. Des études sur les MICI ont indiqué qu'il existe de multiples associations indépendantes au niveau des gènes HLA et non HLA, mais elles n'avaient pas la puissance statistique nécessaire pour définir l'architecture de l'association et les allèles causaux. Pour résoudre ce problème, nous avons effectué un typage SNP à haute densité du CMH chez > 32 000 personnes atteintes de MICI, impliquant plusieurs allèles HLA, avec un rôle principal pour HLA-DRB1*01:03 dans la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Des différences notables ont été observées entre ces maladies, y compris un rôle prédominant pour les variants HLA de classe II et un avantage hétérozygote observé dans la colite ulcéreuse, suggérant un rôle important de la réponse immunitaire adaptative dans l'environnement colique dans la pathogenèse des MICI.
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1,281,769 |
Le syndrome de Bardet-Biedl est une maladie autosomique récessive rare dont les manifestations cliniques comprennent la polydactylie, la rétinopathie, l'hyperphagie, l'obésité, la petite taille, les troubles cognitifs et les retards de développement. Les perturbations des protéines BBS dans une variété d'organismes altèrent la formation et la fonction des cils, et les défauts multi-organes des BBS ont été attribués à des déficiences dans diverses voies de signalisation associées aux cils. Chez C. elegans, les gènes bbs sont exprimés exclusivement dans les soixante neurones sensoriels ciliés de ces animaux et les mutants bbs présentent des défauts sensoriels ainsi que des anomalies de la taille du corps, de l'alimentation et du métabolisme. Ici, nous montrons que, contrairement à de nombreux autres mutants défectueux en cils, les mutants bbs de C. elegans présentent une libération accrue de vésicules à noyau dense et des phénotypes à l'échelle de l'organisme associés à des activités accrues des voies de signalisation de l'insuline, du neuropeptide et des amines biogènes. Nous montrons que la taille corporelle modifiée, l'alimentation et les anomalies métaboliques des mutants bbs peuvent être corrigées à des niveaux de type sauvage en abrogeant la sécrétion accrue de vésicules à noyau dense sans correction concomitante des défauts ciliaires. Ces résultats élargissent le rôle des protéines BBS dans la régulation de l'exocytose des vésicules à noyau dense et suggèrent que certaines caractéristiques du syndrome de Bardet-Biedl peuvent être causées par une sécrétion neuroendocrine excessive.
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1,285,713 |
De nombreuses preuves impliquent l'activation de la voie de la phosphatidylinositide 3-kinase lipidique (PI3K) dans la genèse et la progression de divers cancers humains. Les inhibiteurs de PI3K ont donc un potentiel considérable en tant que thérapies moléculaires contre le cancer. Ici, nous détaillons les propriétés pharmacologiques d'un prototype d'une nouvelle série d'inhibiteurs de PI3K de classe I. PI103 est un inhibiteur puissant avec de faibles valeurs CI50 contre les isoformes recombinantes de PI3K p110alpha (2 nmol/L), p110beta (3 nmol/L), p110delta (3 nmol/L) et p110gamma (15 nmol/L). PI103 a également inhibé TORC1 de 83,9 % à 0,5 micromol/L et a montré une CI50 de 14 nmol/L contre l'ADN-PK. Un haut degré de sélectivité pour la famille PI3K a été démontré par l'absence d'activité de PI103 dans un panel de 70 protéines kinases. PI103 a inhibé puissamment la prolifération et l'invasion d'une grande variété de cellules cancéreuses humaines in vitro et a montré une modulation des biomarqueurs compatible avec l'inhibition de la signalisation PI3K. PI103 a été largement métabolisé, mais s'est rapidement distribué aux tissus et aux tumeurs. Cela a entraîné un retard de croissance tumorale dans huit modèles différents de xénogreffes de cancer humain avec diverses anomalies de la voie PI3K. Une diminution de la phosphorylation de l'AKT a été observée dans les gliomes U87MG, ce qui correspond aux niveaux de médicament atteints. Nous avons également montré l'inhibition de l'invasion dans des modèles de xénogreffes orthotopiques de cancer du sein et de l'ovaire et obtenu des preuves que PI103 a un potentiel antiangiogénique. Malgré son métabolisme in vivo rapide, le PI103 est un composé outil précieux pour l'exploration de la fonction biologique du PI3K de classe I et, surtout, représente une piste pour l'optimisation de cette nouvelle classe de traitements moléculaires ciblés contre le cancer.
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1,287,809 |
Les directives de traitement du cholestérol de l'American College of Cardiology et de l'American Heart Association (ACC/AHA) ont des implications à grande échelle pour le traitement des adultes sans antécédents de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD) avec des statines. OBJECTIF Estimer le rapport coût-efficacité de divers seuils de risque d'ASCVD à 10 ans qui pourraient être utilisés dans les lignes directrices sur le traitement du cholestérol ACC/AHA. CONCEPTION, RÉGLAGE ET PARTICIPANTS Modèle de microsimulation, y compris l'horizon temporel de la vie, la perspective sociétale américaine, le taux d'actualisation de 3 % pour les coûts et les résultats en matière de santé. Dans le modèle, des individus hypothétiques d'une population américaine représentative âgée de 40 à 75 ans ont reçu un traitement par statines, ont présenté des événements d'ASCVD et sont décédés de causes liées ou non à l'ASCVD sur la base de l'histoire naturelle de l'ASCVD et des paramètres de traitement par statines. Les sources de données pour les paramètres du modèle comprenaient les enquêtes nationales sur la santé et la nutrition, les grands essais cliniques et les méta-analyses sur les avantages et le traitement des statines, ainsi que d'autres sources publiées. PRINCIPAUX RÉSULTATS ET MESURES Estimation des événements d'ASCVD évités et coûts différentiels par année de vie ajustée en fonction de la qualité (QALY) gagnée. Dans le scénario de référence, le seuil actuel de 7,5 % ou plus, qui était associé à 48 % des adultes traités par statines, avait un rapport coût-efficacité différentiel (RCED) de 37 000 $/QALY par rapport à un seuil de 10 % ou plus. Des seuils plus cléments de 4,0 % ou plus (61 % des adultes traités) et de 3,0 % ou plus (67 % des adultes traités) avaient des RCED de 81 000 $/QALY et de 140 000 $/QALY, respectivement. On estime que le passage d'un seuil de risque d'ASCVD de 7,5 % ou plus à un seuil de risque d'ASCVD de 3,0 % ou plus est associé à 161 560 événements de maladies cardiovasculaires supplémentaires évités. Les résultats du rapport coût-efficacité étaient sensibles aux changements dans la désutilité associée à la prise quotidienne d'une pilule, le prix des statines et le risque de diabète induit par les statines. Dans l'analyse de sensibilité probabiliste, il y avait une probabilité supérieure à 93 % que le seuil optimal de l'ASCVD soit de 5,0 % ou moins en utilisant un seuil de rentabilité de 100 000 $/AVAQ. Dans ce modèle de microsimulation d'adultes américains âgés de 45 à 75 ans [corrigé], le seuil de risque actuel de l'ASCVD à 10 ans (seuil de risque de ≥7,5 %) utilisé dans les lignes directrices de traitement du cholestérol de l'ACC/AHA a un profil coût-efficacité acceptable (ICER, 37 000 $/QALY), mais des seuils d'ASCVD plus cléments seraient optimaux en utilisant des seuils de rentabilité de 100 000 $/QALY (seuil de risque de ≥4,0 %) ou de 150 000 $/QALY (seuil de risque de ≥3,0 %). Le seuil optimal d'ASCVD était sensible aux préférences du patient pour la prise quotidienne d'une pilule, aux changements de prix des statines et au risque de diabète induit par les statines.
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1,333,643 |
Les eucaryotes multicellulaires produisent de petites molécules d'ARN (environ 21 à 24 nucléotides) de deux types généraux, les microARN (miARN) et les ARN interférents courts (siRNA). Ils fonctionnent collectivement comme des guides spécifiques à la séquence pour faire taire ou réguler les gènes, les transposons et les virus et pour modifier la structure de la chromatine et du génome. La formation ou l'activité de petits ARN nécessite des facteurs appartenant à des familles de gènes qui codent pour les protéines DICER (ou DICER-LIKE [DCL]) et ARGONAUTE et, dans le cas de certains siRNA, les protéines ARN polymérase dépendantes de l'ARN (RDR). Contrairement à de nombreux animaux, les plantes codent pour plusieurs protéines DCL et RDR. À l'aide d'une série de mutants d'insertion d'Arabidopsis thaliana, des fonctions uniques de trois protéines DCL dans la biogenèse des miARN (DCL1), des siARN endogènes (DCL3) et des siARN viraux (DCL2) ont été identifiées. Une protéine RDR (RDR2) était nécessaire pour tous les siARN endogènes analysés. La perte de siRNA endogène chez les mutants dcl3 et rdr2 a été associée à la perte de marques hétérochromatiques et à une augmentation de l'accumulation de transcrits à certains loci. Les défauts de l'activité de génération de siRNA en réponse au virus du flissement du navet chez les plantes mutantes dcl2 étaient corrélés à une sensibilité accrue au virus. Nous concluons que la prolifération et la diversification des gènes DCL et RDR au cours de l'évolution des plantes ont contribué à la spécialisation des petites voies dirigées par l'ARN pour le développement, la structure de la chromatine et la défense.
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1,336,292 |
L'un des principaux rôles du thymus est de fournir au système immunitaire périphérique des lymphocytes T matures, mais les mécanismes impliquant l'exportation cellulaire ne sont pas entièrement compris. Dans cette étude, nous avons examiné la capacité d'un nouveau réactif immunosuppresseur, FTY720, à inhiber l'exportation des lymphocytes T du thymus. L'administration quotidienne de FTY720 à une dose de 1 mg/kg a entraîné une diminution marquée du nombre de lymphocytes T du sang périphérique. Dans le thymus, l'administration quotidienne à long terme de FTY720 a entraîné une augmentation de trois à quatre fois de la proportion de thymocytes médullaires matures (CD4(+)CD8(-) et CD4(-)CD8(+)) ainsi qu'une légère diminution du rapport de cellules doublement positives (CD4(+)CD8(+))). L'analyse phénotypique (TCRalpha beta, H-2K(d), CD44, CD69 et CD24) a révélé que ces sous-ensembles accrus représentent de possibles émigrants thymiques périphériques récents. L'expression élevée de la L-sélectine par ces sous-ensembles suggère en outre qu'ils ont été empêchés de quitter le thymus. Par marquage intrathymique avec de l'isothiocyanate de fluorescéine, seul un quart des cellules marquées a pu être détecté dans les ganglions lymphatiques et dans la rate des souris traitées au FTY720 par rapport aux souris témoins traitées au sérum physiologique. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que l'action immunosuppressive de FTY720, au moins en partie, pourrait être due à son effet inhibiteur sur l'émigration des lymphocytes T du thymus vers la périphérie.
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1,344,498 |
Les acides aminés contrôlent la croissance cellulaire via l'activation de la kinase TORC1, hautement conservée. La glutamine est un acide aminé particulièrement important dans le contrôle de la croissance cellulaire et le métabolisme. Cependant, le rôle de la glutamine dans l'activation de TORC1 reste mal défini. La glutamine est métabolisée par la glutaminolyse pour produire du α-cétoglutarate. Nous démontrons que la glutamine en combinaison avec la leucine active le TORC1 des mammifères (mTORC1) en augmentant la glutaminolyse et la production de α-cétoglutarate. L'inhibition de la glutaminolyse a empêché la charge GTP de RagB et la translocation lysosomale et l'activation ultérieure de mTORC1. L'hétérodimère Rag constitutivement actif a activé mTORC1 en l'absence de glutaminolyse. À l'inverse, une glutaminolyse accrue ou un analogue du α-cétoglutarate perméable aux cellules a stimulé la translocation lysosomale et l'activation de mTORC1. Enfin, la croissance cellulaire et l'autophagie, deux processus contrôlés par mTORC1, ont été régulées par la glutaminolyse. Ainsi, mTORC1 détecte et est activé par la glutamine et la leucine via la glutaminolyse et la production de α-cétoglutarate en amont de Rag. Cela peut fournir une explication de la dépendance à la glutamine dans les cellules cancéreuses.
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1,358,909 |
Afin d'évaluer la prévalence spécifique à l'âge et au sexe de l'artériopathie oblitérante périphérique (MAP) et de la claudication intermittente (CI) dans une population âgée, nous avons réalisé une étude basée sur la population chez 7715 sujets (40 % d'hommes, 60 % de femmes) âgés de 55 ans et plus. La présence d'AOMI et de CI a été déterminée en mesurant l'indice de pression artérielle systolique (IAA) cheville-bras et au moyen du questionnaire de l'Organisation mondiale de la santé/Rose, respectivement. L'AOMI était considérée comme présente lorsque l'AAI était de <0,90 dans chaque étape. La prévalence de l'AOMI était de 19,1 % (intervalle de confiance à 95 %, 18,1 % à 20,0 %) : 16,9 % chez les hommes et 20,5 % chez les femmes. Des symptômes de CI ont été signalés par 1,6 % (intervalle de confiance à 95 %, 1,3 % à 1,9 %) de la population étudiée (2,2 % chez les hommes, 1,2 % chez les femmes). Parmi les personnes atteintes d'AOMI, 6,3 % ont signalé des symptômes de CI (8,7 % chez les hommes, 4,9 % chez les femmes), tandis que chez 68,9 % des personnes atteintes de CI, un AAI inférieur à 0,90 a été trouvé. Les sujets ayant un AAM de <0,90 étaient plus susceptibles d'être fumeurs, de souffrir d'hypertension et d'avoir une maladie cardiovasculaire symptomatique ou asymptomatique que les sujets ayant un AAM de 0,90 ou plus. Les auteurs concluent que la prévalence de l'AOMI chez les personnes âgées est élevée alors que la prévalence de la CI est plutôt faible, bien que les deux prévalences augmentent clairement avec l'âge. La grande majorité des patients atteints d'AOMI ne signalent aucun symptôme de CI.
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1,360,607 |
L'exercice augmente les plasmas de TNF-alpha, IL-1bêta et IL-6, mais les stimuli et les sources de TNF-alpha et d'IL-1bêta restent largement inconnus. Nous avons testé le rôle du stress oxydatif et la contribution potentielle des monocytes dans cette réponse des cytokines (en particulier l'IL-1bêta) chez des individus non entraînés auparavant. Six non-athlètes en bonne santé ont effectué deux séances d'exercice à vélo de 45 minutes à 70 % de Vo(2 max) avant et après une combinaison d'antioxydants (vitamines E, A et C pendant 60 jours ; allopurinol pendant 15 jours ; et N-acétylcystéine pendant 3 jours). Du sang a été prélevé au départ, à la fin de l'exercice et 30 et 120 minutes après l'exercice. Les cytokines plasmatiques ont été déterminées par ELISA et le taux de cytokines intracellulaires des monocytes par cytométrie en flux. Avant les antioxydants, le TNF-alpha a augmenté de 60 %, l'IL-1bêta de trois fois et l'IL-6 de six fois en fonction de l'exercice (P < 0,05). Après l'utilisation d'antioxydants, l'IL-1bêta plasmatique est devenue indétectable, la réponse TNF-alpha à l'exercice a été abolie et la réponse IL-6 a été significativement émoussée (P < 0,05). L'exercice n'a pas augmenté le pourcentage de monocytes produisant les cytokines ou leur intensité moyenne de fluorescence. Nous concluons que chez les humains non entraînés, le stress oxydatif est un stimulus majeur pour la production de cytokines induite par l'exercice et que les monocytes ne jouent aucun rôle dans ce processus.
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1,386,103 |
La tuberculose, problème de santé majeur dans les pays en développement, est réapparue ces dernières années dans de nombreux pays industrialisés. La susceptibilité accrue des personnes immunodéprimées à la tuberculose et de nombreuses études expérimentales indiquent que l'immunité médiée par les lymphocytes T joue un rôle important dans la résistance. On pense que l'interféron gamma lymphokine (IFN-gamma) est l'un des principaux médiateurs de l'activation des macrophages et de la résistance aux agents pathogènes intracellulaires. Des souris ont été développées qui ne produisent pas d'IFN-gamma (gko), en raison d'une perturbation ciblée du gène de l'IFN-gamma. Lors de l'infection par Mycobacterium tuberculosis, bien qu'elles développent des granulomes, les souris gko ne produisent pas d'intermédiaires azotés réactifs et sont incapables de limiter la croissance des bacilles. Contrairement aux souris témoins, les souris gko présentent une nécrose tissulaire accrue et succombent à une évolution rapide et mortelle de la tuberculose qui pourrait être retardée, mais pas évitée, par un traitement à l'IFN-gamma recombinant exogène.
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1,387,104 |
CONTEXTE La thrombose veineuse est une complication fréquente chez les patients atteints de cancer, entraînant une morbidité supplémentaire et compromettant la qualité de vie. OBJECTIF Identifier les personnes atteintes d'un cancer présentant un risque thrombotique accru, en évaluant différents sites tumoraux, la présence de métastases à distance et le statut de porteur de mutations prothrombotiques. Une vaste étude cas-témoins (Multiple Environmental and Genetic Assessment [MEGA] des facteurs de risque de thrombose veineuse) basée sur la population portant sur 3220 patients consécutifs âgés de 18 à 70 ans, présentant une première thrombose veineuse profonde de la jambe ou une embolie pulmonaire, entre le 1er mars 1999 et le 31 mai 2002, dans 6 cliniques d'anticoagulation aux Pays-Bas, et 2131 participants témoins distincts (partenaires des patients) rapportés via un questionnaire sur les facteurs de risque acquis de thrombose veineuse. Trois mois après l'arrêt du traitement anticoagulant, tous les patients et les témoins ont été interrogés, un échantillon de sang a été prélevé et l'ADN a été isolé pour déterminer les mutations du facteur V Leiden et de la prothrombine 20210A. CRITÈRE DE JUGEMENT PRINCIPAL : Risque de thrombose veineuse. Le risque global de thrombose veineuse a été multiplié par 7 chez les patients atteints d'une tumeur maligne (odds ratio [OR], 6,7 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 5,2-8,6) par rapport aux personnes non malignes. Les patients atteints d'hémopathies malignes présentaient le risque le plus élevé de thrombose veineuse, ajusté en fonction de l'âge et du sexe (RC ajusté, 28,0 ; IC à 95 %, 4,0-199,7), suivis du cancer du poumon et du cancer gastro-intestinal. Le risque de thrombose veineuse était le plus élevé au cours des premiers mois suivant le diagnostic de malignité (RC ajusté, 53,5 ; IC à 95 %, 8,6-334,3). Les patients atteints d'un cancer avec métastases à distance présentaient un risque plus élevé que les patients sans métastases à distance (RC ajusté, 19,8 ; IC à 95 %, 2,6-149,1). Les porteurs de la mutation du facteur V de Leiden qui avaient également un cancer avaient un risque 12 fois plus élevé que les personnes sans cancer et le facteur V de Leiden (RC ajusté, 12,1 ; IC à 95 %, 1,6-88,1). Des résultats similaires ont été calculés indirectement pour la mutation de la prothrombine 20210A chez les patients atteints de cancer. CONCLUSIONS : Les patients atteints de cancer présentent un risque fortement accru de thrombose veineuse, en particulier dans les premiers mois suivant le diagnostic et en présence de métastases à distance. Les porteurs des mutations du facteur V Leiden et de la prothrombine 20210A semblent présenter un risque encore plus élevé.
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1,387,654 |
Bien que le rôle développemental de la signalisation Hippo dans le contrôle de la taille des organes soit bien apprécié, le fonctionnement de cette voie dans la régénération tissulaire est largement inconnu. Ici, nous abordons ce problème à l'aide d'un modèle de régénération colique induite par le sulfate de sodium dextran (DSS). Nous constatons que les cryptes en régénération expriment des niveaux élevés de protéines associées à Yes (YAP). L'inactivation de YAP ne provoque pas d'anomalies intestinales évidentes dans le cadre d'une homéostasie normale, mais altère gravement la régénération intestinale induite par le DSS. À l'inverse, l'hyperactivation du YAP entraîne la formation généralisée de polypes précoces après un traitement par DSS. Ainsi, l'oncoprotéine YAP doit être contrôlée de manière exquise dans la régénération tissulaire pour permettre une prolifération compensatoire et prévenir le potentiel oncogénique intrinsèque d'un programme de régénération tissulaire.
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1,388,704 |
Les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) sont une forme abondante de variation du génome, qui se distingue des variations rares par l'exigence que l'allèle le moins abondant ait une fréquence de 1 % ou plus. Un large éventail de disciplines génétiques bénéficiera grandement de l'étude et de l'utilisation des SNP. Le récent regain d'intérêt pour les SNP découle de la fusion et de la maturation simultanée de plusieurs domaines de recherche, à savoir (i) l'analyse du génome à grande échelle et les technologies connexes, (ii) la bio-informatique et l'informatique, (iii) l'analyse génétique des états pathologiques simples et complexes, et (iv) la génétique des populations humaines mondiales. Ces domaines seront maintenant propulsés vers l'avant, souvent dans des territoires inexplorés, par des efforts de découverte en cours qui promettent de produire des centaines de milliers de SNP humains au cours des prochaines années. Des questions majeures sont maintenant posées, expérimentalement, théoriquement et éthiquement, sur les moyens les plus efficaces de libérer le plein potentiel de la prochaine révolution SNP.
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Les métastases cérébrales représentent le plus grand défi clinique dans le traitement du cancer du sein HER2 positif. Nous rapportons le développement de xénogreffes orthotopiques dérivées de patientes (PDX) de métastases cérébrales du cancer du sein (BCBM) exprimant HER2, et leur utilisation pour l'identification de thérapies combinées ciblées. L'inhibition combinée de PI3K et de mTOR a entraîné des régressions tumorales durables dans trois des cinq PDX, et la réponse thérapeutique a été corrélée à une réduction de la phosphorylation de 4EBP1, un effecteur de mTORC1. Les deux PDX non répondeurs ont montré des génomes hypermutés avec enrichissement des mutations dans les gènes de réparation de l'ADN, ce qui suggère une association entre l'instabilité génomique et la résistance thérapeutique. Ces résultats suggèrent qu'un essai clinique basé sur des biomarqueurs de l'inhibiteur de PI3K en combinaison avec un inhibiteur de mTOR devrait être mené pour les patients atteints de BCBM HER2-positif.
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1,391,126 |
Les primates s'appuient souvent sur la communication vocale pour favoriser les interactions sociales. Bien que l'on sache beaucoup de choses sur la structure acoustique des vocalisations des primates et le contexte social dans lequel elles sont généralement prononcées, nos connaissances sur le contrôle néocortical des interactions audio-vocales chez les primates sont encore naissantes, étant principalement dérivées d'études de lésions chez les singes écureuils et les macaques. Pour cartographier les zones néocorticales liées au contrôle vocal chez une espèce de primate du Nouveau Monde, le ouistiti commun, nous avons utilisé une méthode précédemment utilisée avec succès chez d'autres espèces de vertébrés : l'analyse de l'expression du gène précoce immédiat Egr-1 chez des animaux se comportant librement. La distribution néocorticale des cellules immunoréactives Egr-1 chez trois ouistitis exposés à la lecture de vocalisations conspécifiques et vocalisés spontanément (groupe H/V) a été comparée aux données de trois autres ouistitis qui ont également entendu la lecture mais n'ont pas vocalisé (groupe H/n). Le cortex cingulaire antérieur, le cortex préfrontal dorsomédial et le cortex préfrontal ventrolatéral présentaient un nombre plus élevé de cellules immunoréactives Egr-1 dans le groupe H/V que chez les animaux H/n. Nos résultats fournissent des preuves directes que le cortex préfrontal ventrolatéral, la région qui comprend l'aire de Broca chez l'homme et qui a été associée au traitement auditif des vocalisations spécifiques à l'espèce et au contrôle orofacial chez les macaques, est engagé pendant la production vocale chez les ouistitis. Dans l'ensemble, nos résultats soutiennent l'idée que le réseau de zones néocorticales liées à la communication vocale chez les ouistitis est assez similaire à celui des primates de l'Ancien Monde. Le rôle de production vocale joué par ces zones et leur importance pour l'évolution de la parole chez les primates sont discutés.
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La hernie hiatale familiale n'a que rarement été documentée. OBJECTIFS Décrire le mode de transmission de la hernie hiatale familiale au sein d'une famille atteinte. SUJETS Trente-huit membres d'un pedigree familial sur cinq générations. Tous les membres de la famille ont été interrogés et examinés par repas de baryum pour trouver des preuves d'une hernie hiatale. Vingt-trois des 38 membres de la famille présentaient des signes radiologiques d'une hernie hiatale. Aucune personne atteinte d'une hernie hiatale n'est née de parents non affectés. Dans un cas, une transmission directe d'homme à homme a été mise en évidence. CONCLUSIONS L'hérédité familiale de la hernie hiatale se produit. Les preuves d'une transmission directe d'homme à homme indiquent un mode de transmission autosomique dominant.
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Les antipsychotiques atypiques tels que l'olanzapine induisent souvent une prise de poids excessive et un diabète de type 2. Cependant, les mécanismes sous-jacents à ces perturbations métaboliques induites par les médicaments restent mal compris. Ici, nous avons utilisé un modèle expérimental qui reproduit l'hyperphagie et l'obésité induites par l'olanzapine chez des souris femelles C57BL/6. Nous avons constaté que le traitement à l'olanzapine augmentait considérablement l'apport alimentaire, altérait la tolérance au glucose et modifiait l'activité physique et la dépense énergétique chez les souris. De plus, l'hyperphagie et la prise de poids induites par l'olanzapine ont été atténuées chez les souris dépourvues du récepteur de la sérotonine 2C (HTR2C). Enfin, nous avons montré que le traitement par l'agoniste spécifique de HTR2C, la lorcaserine, supprimait l'hyperphagie induite par l'olanzapine et la prise de poids. Le traitement à la lorcasérine a également amélioré la tolérance au glucose chez les souris nourries à l'olanzapine. Collectivement, nos études suggèrent que l'olanzapine exerce certains de ses effets métaboliques indésirables via l'antagonisme de HTR2C.
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Il a été suggéré que les facteurs de risque identifiés pour le cancer de l'endomètre agissent par une seule voie étiologique, c'est-à-dire l'exposition à des niveaux relativement élevés d'œstrogène non opposé (œstrogène en l'absence de progestatifs). Cependant, seules quelques études ont abordé directement cette question. Nous avons évalué le risque de développer un cancer de l'endomètre chez les femmes préménopausées et postménopausées en fonction des taux circulants d'hormones stéroïdes et de globuline liant les hormones sexuelles (SHBG). L'effet indépendant des hormones a été évalué après ajustement pour d'autres facteurs de risque connus. MÉTHODES Les données utilisées dans l'analyse proviennent d'une étude cas-témoins menée dans cinq régions géographiques des États-Unis. Des nouveaux cas ont été diagnostiqués entre le 1er juin 1987 et le 15 mai 1990. Les patients, âgés de 20 à 74 ans, ont été appariés à des sujets témoins par âge, race et région géographique. Les sujets témoins communautaires ont été obtenus par des procédures de numérotation aléatoire (pour les sujets âgés de 20 à 64 ans) et à partir de fichiers de l'Administration de financement des soins de santé (pour les sujets âgés de > ou = 65 ans). Des sujets témoins supplémentaires qui subissaient une hystérectomie pour des affections bénignes ont été obtenus auprès des centres participants. Les femmes ayant déclaré avoir utilisé des œstrogènes exogènes ou des contraceptifs oraux dans les 6 mois précédant l'interview ont été exclues, ce qui représente 68 patientes et 107 sujets témoins chez les femmes préménopausées, 208 patientes et 209 sujets témoins chez les femmes ménopausées. Les analyses hormonales ont été effectuées sur des échantillons de sang prélevés sur des patients ou sur des sujets témoins d'hystérectomie avant la chirurgie. Les rapports de cotes (RC) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été estimés à l'aide d'une analyse de régression logistique inconditionnelle après avoir contrôlé les variables d'appariement et les facteurs de confusion potentiels. Toutes les valeurs P étaient bilatérales. Des taux circulants élevés d'androstènedione ont été associés à des risques 3,6 fois et 2,8 fois plus élevés chez les femmes préménopausées et postménopausées, respectivement, après ajustement pour d'autres facteurs (P pour tendance = 0,01 et < 0,001, respectivement). Les risques liés à d'autres fractions hormonales variaient selon l'état de la ménopause. Chez les femmes ménopausées, un risque réduit était associé à des taux élevés de SHBG et persistait après ajustement pour l'obésité et d'autres facteurs (RC = 0,51 ; IC à 95 % = 0,27-0,95). Des taux élevés d'œstrone étaient associés à un risque accru (RC = 3,8 ; IC à 95 % = 2,2-6,6), bien que l'ajustement pour d'autres facteurs de risque (en particulier l'indice de masse corporelle) ait diminué l'effet (RC = 2,2 ; IC à 95 % = 1,2-4,4). L'œstradiol lié à l'albumine (E2), un marqueur de la fraction biodisponible, est également demeuré un facteur de risque important après ajustement pour d'autres facteurs (RC = 2,0 ; IC à 95 % = 1,0-3,9). En revanche, des concentrations élevées d'E2 total, libre et lié à l'albumine n'étaient pas liées à un risque accru chez les femmes préménopausées. Dans les groupes préménopausés et postménopausés, les risques associés à l'obésité et à la distribution des graisses n'ont pas été affectés par l'ajustement pour les hormones. CONCLUSION Des niveaux élevés d'œstrogènes non opposés sont liés à un risque accru de cancer de l'endomètre, mais leur indépendance vis-à-vis d'autres facteurs de risque n'est pas compatible avec le fait qu'il s'agit d'une voie biologique sous-jacente commune par laquelle tous les facteurs de risque du cancer de l'endomètre opèrent. D'autres recherches devraient se concentrer sur d'autres mécanismes endocriniens pour le risque associé à l'obésité et à la distribution de la graisse corporelle, ainsi que sur la pertinence biologique du risque accru associé à l'androstènedione dans les maladies préménopausiques et postménopausiques.
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1,454,773 |
Le récepteur de mort programmée-1 (-1) sert de point de contrôle immunologique, limitant les lésions tissulaires des passants et empêchant le développement de l'auto-immunité pendant les réponses inflammatoires. -1 est exprimé par les lymphocytes T activés et module à la baisse les fonctions effectrices des lymphocytes T lors de la liaison à ses ligands,-L1 et-L2, sur les cellules présentatrices d'antigènes. Chez les patients atteints de cancer, l'expression de-1 sur les lymphocytes infiltrant la tumeur et son interaction avec les ligands sur les cellules tumorales et immunitaires dans le microenvironnement tumoral sapent l'immunité antitumorale et soutiennent sa raison d'être du blocage de-1 dans l'immunothérapie du cancer. Ce rapport détaille le développement et la caractérisation du nivolumab, un anticorps monoclonal anti--1 bloquant le récepteur IgG4 (S228P) entièrement humain. Le nivolumab se lie à-1 avec une affinité et une spécificité élevées, et inhibe efficacement l'interaction entre-1 et ses ligands. Des essais in vitro ont démontré la capacité du nivolumab à améliorer puissamment les réponses des lymphocytes T et la production de cytokines dans les essais de réaction lymphocytaire mixte et de stimulation des superantigènes ou des cytomégalovirus. Aucune cytotoxicité in vitro à médiation cellulaire dépendante des anticorps ou dépendante du complément n'a été observée avec l'utilisation du nivolumab et des lymphocytes T activés comme cibles. Le traitement par nivolumab n'a pas induit d'effets indésirables liés au système immunitaire lorsqu'il a été administré à des macaques cynomolgus à des concentrations élevées, indépendamment des anticorps anti-nivolumab circulants lorsqu'ils ont été observés. Ces données fournissent une caractérisation préclinique complète du nivolumab, dont l'activité antitumorale et l'innocuité ont été démontrées dans des essais cliniques humains dans diverses tumeurs solides.
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1,456,068 |
Bien que le tabagisme, la consommation excessive d'alcool, l'obésité et plusieurs autres facteurs liés à un mode de vie malsain bien étudiés aient tous deux été liés au risque de multiples maladies chroniques et de décès prématurés, on sait peu de choses sur l'impact combiné sur les résultats de la mortalité, en particulier chez les Chinois et d'autres populations non occidentales. L'objectif de cette étude était de quantifier l'impact global des facteurs liés au mode de vie au-delà du tabagisme actif et de la consommation d'alcool sur la mortalité toutes causes confondues et par cause chez les femmes chinoises. Nous avons utilisé les données de l'étude sur la santé des femmes de Shanghai, une étude de cohorte prospective basée sur la population en cours en Chine. Parmi les participantes, 71 243 femmes âgées de 40 à 70 ans inscrites entre 1996 et 2000 qui n'avaient jamais fumé ou bu de l'alcool régulièrement. Un score de mode de vie sain a été créé sur la base de cinq facteurs liés au mode de vie qui se sont révélés être associés indépendamment aux résultats de mortalité (poids normal, rapport taille-hanches plus bas, exercice quotidien, jamais exposé au tabagisme du conjoint, consommation quotidienne plus élevée de fruits et de légumes). Le score variait de zéro (le moins sain) à cinq points (le plus sain). Au cours d'un suivi moyen de 9 ans, 2 860 décès sont survenus, dont 775 par maladie cardiovasculaire (MCV) et 1 351 par cancer. Les rapports de risque ajustés pour la mortalité ont diminué progressivement avec un nombre croissant de facteurs de mode de vie sain. Par rapport aux femmes ayant un score de zéro, les rapports de risque (intervalles de confiance à 95 %) pour les femmes ayant quatre à cinq facteurs étaient de 0,57 (0,44-0,74) pour la mortalité totale, 0,29 (0,16-0,54) pour la mortalité par MCV et 0,76 (0,54-1,06) pour la mortalité par cancer. L'association inverse entre le score de mode de vie sain et la mortalité a été observée de manière constante, quel que soit le statut de maladie chronique au départ. Les risques attribuables à la population de ne pas avoir 4 à 5 facteurs de mode de vie sain étaient de 33 % pour le nombre total de décès, de 59 % pour les décès par MCV et de 19 % pour les décès par cancer. CONCLUSIONS Dans cette première étude, à notre connaissance, pour quantifier l'impact combiné des facteurs liés au mode de vie sur les résultats de la mortalité chez les femmes chinoises, un mode de vie plus sain - y compris un poids normal, une adiposité centrale plus faible, la participation à l'activité physique, la non-exposition au tabagisme conjugal et une consommation plus élevée de fruits et légumes - a été associé à des réductions de la mortalité totale et par cause chez les femmes non fumeuses et non buveuses. soutenir l'importance de la modification globale du mode de vie dans la prévention des maladies. Veuillez voir plus loin dans l'article pour le résumé de l'éditeur.
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1,469,751 |
À l'heure actuelle, des préoccupations majeures concernant l'innocuité et l'efficacité des stratégies anabolisantes osseuses basées sur l'interférence ARN (ARNi) subsistent en raison de l'absence de systèmes d'administration directe spécifiques aux ostéoblastes pour les siARN ostéogéniques. Ici, nous avons passé au crible l'aptamère CH6 par cell-SELEX, ciblant spécifiquement les ostéoblastes de rat et d'homme, puis nous avons développé des nanoparticules lipidiques (LNP) fonctionnalisées à l'aptamère CH6 encapsulant le domaine d'homologie ostéogénique de la pleckstrine contenant le siRNA de la famille O member 1 (Plekho1) (CH6-LNPs-siRNA). Nos résultats ont montré que CH6 facilitait l'absorption sélective in vitro de l'ARNi Plekho1 par les ostéoblastes, principalement via la macropinocytose, et stimulait le silençage du gène Plekho1 spécifique aux ostéoblastes in vivo, ce qui favorisait la formation osseuse, améliorait la microarchitecture osseuse, augmentait la masse osseuse et améliorait les propriétés mécaniques chez les rongeurs ostéopéniques et sains. Ces résultats indiquent que les LNP fonctionnalisées par des aptamères spécifiques aux ostéoblastes pourraient agir comme une nouvelle stratégie anabolique osseuse basée sur l'ARNi, faisant progresser la sélectivité de l'administration ciblée des siARN ostéogéniques du niveau tissulaire au niveau cellulaire.
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1,499,964 |
NF-κB a été découvert il y a 30 ans en tant que facteur de transcription rapidement inductible. Depuis lors, on a découvert qu'il joue un large rôle dans l'induction de gènes dans diverses réponses cellulaires, en particulier dans l'ensemble du système immunitaire. Ici, nous résumons les voies régulatrices élaborées impliquant ce facteur de transcription et utilisons les découvertes récentes dans les maladies génétiques humaines pour placer des protéines spécifiques dans leurs contextes médicaux et biologiques pertinents.
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1,507,222 |
La perte de poids dans la cachexie cancéreuse est attribuable à une diminution de l'apport alimentaire et / ou à une augmentation de la dépense énergétique. Nous avons étudié les rôles des protéines de découplage (UCP) UCPI, -2 et -3 dans un modèle murin de cachexie, l'adénocarcinome MAC16. Le poids est tombé à 24 % inférieur à celui des témoins non porteurs de tumeurs (P < 0,01) 18 jours après l'inoculation de MAC16, avec des réductions significatives de la masse des coussinets adipeux (-67 % ; P < 0,01) et la masse musculaire (-20 % ; P < 0,01). L'apport alimentaire était de 26 à 60 % inférieur (P < 0,01) à celui des témoins les jours 17 et 18. Les souris non porteuses de tumeurs, nourries par paires pour correspondre à l'hypophagie induite par MAC16, ont montré une perte de poids moindre (10 % au-dessous des témoins, P < 0,01 ; 16 % au-dessus de MAC-16, P < 0,01) et des diminutions plus faibles de la masse des coussinets adipeux (21 % au-dessous des témoins, P < 0,01). La température centrale chez les souris MAC16 était significativement plus basse (-2,4 degrés C, P < 0,01) que chez les témoins, et l'alimentation par paires n'a eu aucun effet. Les souris MAC16 ont montré des niveaux d'ARNm UCP1 significativement plus élevés dans le tissu adipeux brun (BAT) que chez les témoins (+63 %, P < 0,01), et l'alimentation par paires n'a eu aucun effet. L'expression des UCP2 et -3 dans les MTD ne différait pas significativement entre les groupes. En revanche, les niveaux d'ARNm UCP2 dans le muscle squelettique ont augmenté de manière comparable dans les deux groupes nourris par MAC16 et par paires (respectivement, 183 et 163 % au-dessus des témoins ; les deux, P < 0,05), sans différence significative entre ces deux groupes. De même, l'ARNm UCP3 était significativement plus élevé que celui des témoins dans les groupes MAC16 (+163 %, P < 0,05) et nourris par paires (+253 %, P < 0,01), sans différence significative entre les deux groupes expérimentaux. La surexpression d'UCP1 dans BAT chez les souris porteuses de MAC16 peut être une réponse adaptative à l'hypothermie, qui est apparemment induite par les produits tumoraux ; l'augmentation de la thermogenèse dans les MTD pourrait augmenter la dépense énergétique totale et, par conséquent, contribuer à la fonte des tissus. L'augmentation de l'expression d'UCP2 et -3 dans les muscles est attribuable à une réduction de l'apport alimentaire et peut être impliquée dans l'utilisation des lipides pendant la lipolyse dans la cachexie induite par MAC16.
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1,522,336 |
Les statines sont couramment utilisées contre les maladies artériosclérotiques, mais des analyses rétrospectives récentes ont suggéré que les statines préviennent également le cancer. L'objectif de cette revue systématique est de vérifier les effets antitumoraux in vitro des statines sur le carcinome épidermoïde de la tête et du cou. MÉTHODES Les études ont été recueillies en effectuant des recherches dans Cochrane, MEDLINE, EMBASE, LILACS et PubMed, jusqu'au 9 mai 2015, sans restriction de temps ni de langue. Seules les études in vitro portant sur l'effet des statines sur le carcinome de la tête et du cou ont été sélectionnées. RÉSULTATS Sur 153 articles identifiés, 14 études répondaient aux critères d'inclusion. Ces études ont démontré que les statines avaient un effet significatif sur les lignées cellulaires de carcinome épidermoïde de la tête et du cou et influençaient la viabilité cellulaire, le cycle cellulaire, la mort cellulaire et les niveaux d'expression des protéines impliquées dans les voies de cancérogenèse, ce qui corrobore les effets antitumoraux potentiels in vitro. Il fournit des faits saillants sur les mécanismes biologiques des statines utilisées seules ou associées à la thérapie traditionnelle du cancer. Bien qu'il existe peu d'études sur le sujet, les preuves actuellement disponibles suggèrent que les statines montrent que les expériences précliniques soutiennent le potentiel des statines en tant qu'agent adjuvant dans les approches de chimiothérapie et/ou de radiothérapie couramment utilisées dans la prise en charge du HNSCC et devraient faire l'objet d'une évaluation clinique plus approfondie.
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1,522,647 |
L'ADN mitochondrial (ADNmt) est un activateur essentiel de l'inflammation et du système immunitaire inné. Cependant, le niveau d'ADNmt n'a pas été testé pour son rôle de biomarqueur dans l'unité de soins intensifs (USI). Nous avons émis l'hypothèse que les niveaux d'ADNmt libre circulant seraient associés à la mortalité et amélioreraient la prédiction du risque chez les patients en soins intensifs. Des analyses des niveaux d'ADNmt ont été effectuées sur des échantillons de sang obtenus dans le cadre de deux études de cohorte observationnelles prospectives de patients en soins intensifs (le Brigham and Women's Hospital Registry of Critical Disease [BWH RoCI, n = 200] et l'épidémiologie moléculaire du syndrome de détresse respiratoire aiguë [ME ARDS, n = 243]). Les taux d'ADNmt dans le plasma ont été évalués en mesurant le nombre de copies du gène de la NADH déshydrogénase 1 à l'aide d'une PCR quantitative en temps réel. Les patients en soins intensifs médicaux présentant un taux élevé d'ADNmt (≥3 200 copies/μl de plasma) présentaient une probabilité accrue de mourir dans les 28 jours suivant l'admission en soins intensifs dans les cohortes BWH RoCI (rapport des cotes [RC] 7,5, IC à 95 % 3,6-15,8, p = 1×10(-7)) et MEDS (RC 8,4, IC à 95 % 2,9-24,2, p = 9×10(-5)) cohortes, tandis qu'aucune preuve d'association n'a été notée chez les patients non médicaux en soins intensifs. L'ajout d'un niveau élevé d'ADNmt a amélioré l'indice de reclassification net (IRN) de la mortalité à 28 jours chez les patients en soins intensifs médicaux lorsqu'il a été ajouté à des modèles cliniques dans les cohortes BWH RoCI (NRI 79 %, erreur type 14 %, p<1×10(-4)) et ME ARDS (IRN 55 %, erreur type 20 %, p = 0,007). Dans la cohorte BWH RoCI, les personnes ayant un taux élevé d'ADNmt présentaient un risque accru de décès, même dans les analyses limitées aux patients atteints de septicémie ou de syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les limites de l'étude comprennent le manque de données élucidant les rôles pathologiques concis de l'ADNmt chez les patients, et le nombre limité de mesures pour certains biomarqueurs. L'augmentation des niveaux d'ADNmt est associée à la mortalité en soins intensifs, et l'inclusion du niveau d'ADNmt améliore la prédiction du risque chez les patients en soins intensifs médicaux. Nos données suggèrent que l'ADNmt pourrait servir de biomarqueur plasmatique viable chez les patients en soins intensifs médicaux.
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1,550,937 |
Les lymphocytes fournissent des réponses optimales contre les agents pathogènes avec une pathologie inflammatoire minimale. Cependant, les mécanismes intrinsèques régulant ces réponses sont inconnus. Ici, nous rapportons que la délétion des deux facteurs de transcription Egr2 et Egr3 dans les lymphocytes a entraîné un syndrome auto-immun létal avec un excès de cytokines pro-inflammatoires sériques, mais aussi une prolifération altérée des lymphocytes B et T induite par les récepteurs antigéniques. Les lymphocytes B et T défectueux par Egr2 et Egr3 présentaient un transducteur de signal hyperactif et un activateur de la transcription-1 (STAT1) et STAT3, tandis que l'activation du facteur de transcription AP-1 induite par le récepteur antigénique était gravement altérée. Nous avons découvert qu'Egr2 et/ou Egr3 induisaient directement l'expression du suppresseur de la signalisation des cytokines-1 (SOCS1) et SOCS3, inhibiteurs de STAT1 et STAT3, et bloquaient également la fonction de Batf, un inhibiteur d'AP-1, dans les lymphocytes B et T. Ainsi, Egr2 et Egr3 régulent la fonction des lymphocytes B et T dans les réponses immunitaires adaptatives et l'homéostasie en favorisant la signalisation des récepteurs antigéniques et en contrôlant l'inflammation.
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1,568,684 |
L'intérêt pour le tissu adipeux brun (MTD) comme cible de lutte contre les maladies métaboliques a récemment été renouvelé avec la découverte de MTD fonctionnelles chez l'homme. Chez les rongeurs, la MTD peut être activée par les acides biliaires, qui activent l'iodothyronine déiodinase (D2) de type 2 dans la MTD via le récepteur de la protéine couplée G TGR5, ce qui entraîne une augmentation de la consommation d'oxygène et de la dépense énergétique. Ici, nous avons examiné les effets d'une supplémentation orale en acide chiénodésoxycholique (CDCA) sur l'activité des BAT humaines. Le traitement de 12 sujets féminins en bonne santé avec du CDCA pendant 2 jours a entraîné une augmentation de l'activité BAT. La dépense énergétique du corps entier a également été augmentée lors du traitement CDCA. Le traitement in vitro d'adipocytes bruns primaires humains dérivés de CDCA ou d'agonistes spécifiques de TGR5 a augmenté le découplage mitochondrial et l'expression de D2, un effet qui était absent chez les adipocytes blancs primaires humains. Ces résultats identifient les acides biliaires comme une cible pour activer les MTD chez l'homme.
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1,574,014 |
Le cadre de lecture ouvert 74 (ORF74) codé par l'herpèsvirus humain 8 est un récepteur transmembranaire à sept membranes (7TM) hautement actif et stimulé par des chimiokines angiogéniques, par exemple l'oncogène alpha lié à la croissance, et inhibé par les chimiokines angiostatiques, par exemple la protéine inductible par l'interféron gamma. Les souris transgéniques exprimant ORF74 sous le contrôle du promoteur CD2 développent des tumeurs hautement vascularisées de type sarcome de Kaposi. Grâce à la mutagenèse ciblée, nous créons ici trois phénotypes distincts d'ORF74 : un récepteur avec une signalisation constitutive normale et élevée par la voie de la phospholipase C mais privé de liaison et d'action des chimiokines obtenues par délétion de 22 acides aminés de l'extension N-terminale ; un ORF74 à forte activité constitutive mais avec élimination sélective de la régulation stimulatoire par les chimiokines angiogéniques obtenue par substitution de résidus basiques aux extrémités extracellulaires de TM-V ou TM-VI ; et un ORF74 dépourvu d'activité constitutive mais avec une capacité préservée à être stimulé par des chimiokines agonistes obtenues par l'introduction d'un résidu Asp sur la face hydrophobe, présumée exposée à la membrane de TM-II. Il est conclu qu'une dissection moléculaire minutieuse peut éliminer sélectivement la modulation agoniste ou agoniste inverse ainsi que l'activité constitutive élevée de l'oncogène ORF74 codé viralement, et que ces formes mutantes peuvent vraisemblablement être utilisées chez les animaux transgéniques pour identifier le mécanisme moléculaire de son activité transformante.
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1,576,955 |
Les mutations de daf-2 et age-1 provoquent une augmentation spectaculaire de la longévité ainsi qu'un arrêt du développement au stade de diapause de Dauer chez Caenorhabditis elegans. DAF-2 et AGE-1 codent pour des composants d'une voie de signalisation analogue à celle de l'insuline. Daf-2 et age-1 agissent tous deux à un point similaire dans la voie de l'épistasie génétique pour l'arrêt de Dauer et la longévité et régulent l'activité du gène daf-16. Les mutations de daf-16 provoquent un phénotype défectueux de dauer et sont épistatiques aux phénotypes d'arrêt de diapause et d'extension de la durée de vie des mutants daf-2 et age-1. Nous montrons ici que les mutations dans cette voie affectent également la fertilité et le développement embryonnaire. Les allèles daf-2 faibles et les allèles d'âge-1 sauvés par la mère qui provoquent une prolongation de la durée de vie mais ne s'arrêtent pas au stade dauer, réduisent également la fertilité et la viabilité. Nous constatons que l'âge 1 (hx546) a réduit l'activité maternelle et zygotique de l'âge 1. Les mutations DAF-16 suppriment tous les phénotypes DAF-2 et AGE-1, y compris l'arrêt Dauer, l'allongement de la durée de vie, la fertilité réduite et les défauts de viabilité. Ces données montrent que la signalisation de l'insuline, médiée par DAF-2 par l'intermédiaire de la phosphatidylinositol-3-OH kinase AGE-1, régule la reproduction et le développement embryonnaire, ainsi que la diapause et la durée de vie, et que DAF-16 transduit ces signaux. La régulation de la fertilité, de la durée de vie et du métabolisme par une voie de signalisation analogue à l'insuline est similaire à la régulation endocrinienne du métabolisme et de la fertilité par la signalisation de l'insuline chez les mammifères.
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1,590,744 |
La protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) est un régulateur clé de l'homéostasie énergétique cellulaire et corporelle entière, qui agit pour restaurer l'homéostasie énergétique chaque fois que la charge d'énergie cellulaire est épuisée. Au cours des 2 dernières décennies, il est devenu évident que l'AMPK régule plusieurs autres fonctions cellulaires et joue un rôle spécifique dans les tissus cardiovasculaires, agissant pour réguler le métabolisme cardiaque et la fonction contractile, ainsi que pour promouvoir des actions anticontractiles, anti-inflammatoires et antiathérogènes dans les vaisseaux sanguins. Dans cette revue, nous discutons du rôle de l'AMPK dans le système cardiovasculaire, y compris la base moléculaire des mutations de l'AMPK qui modifient la physiologie cardiaque et les mécanismes proposés par lesquels l'AMPK régule la fonction vasculaire dans des conditions physiologiques et physiopathologiques.
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1,595,617 |
L'endoréduplication du génome au cours du développement chez les mammifères est un événement rare dont le mécanisme est inconnu. Il apparaît pour la première fois lorsque la privation du facteur de croissance des fibroblastes 4 (FGF4) induit la différenciation des cellules souches trophoblastiques (TS) en cellules géantes trophoblastiques (TG) non proliférantes nécessaires à l'implantation de l'embryon. Ici, nous montrons que l'inhibition par RO3306 de la protéine kinase 1 dépendante de la cycline (CDK1), l'enzyme nécessaire pour entrer en mitose, a induit la différenciation des cellules TS en cellules TG. En revanche, RO3306 a induit l'endoréduplication abortive et l'apoptose dans les cellules souches embryonnaires, révélant que l'inactivation de CDK1 déclenche l'endoréduplication uniquement dans les cellules programmées pour se différencier en cellules polyploïdes. De même, la privation de FGF4 a entraîné une inhibition de CDK1 en surexprimant deux inhibiteurs spécifiques de CDK, p57/KIP2 et p21/CIP1. Les mutants des cellules TS ont révélé que p57 était nécessaire pour déclencher l'endoréduplication en inhibant CDK1, tandis que p21 supprimait l'expression de la protéine kinase de point de contrôle CHK1, empêchant ainsi l'induction de l'apoptose. De plus, les cellules TS Cdk2(-/-) ont révélé que CDK2 est nécessaire à l'endoréduplication lorsque CDK1 est inhibé. L'expression de p57 dans les cellules TG a été limitée aux noyaux de la phase G pour permettre l'activation de la phase S par CDK. Ainsi, l'endoréduplication dans les cellules TS est déclenchée par l'inhibition de CDK1 par p57 avec suppression concomitante de la réponse aux dommages de l'ADN par p21.
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La génération réussie de cellules souches pluripotentes induites implique un changement métabolique majeur de la phosphorylation oxydative mitochondriale à la glycolyse au cours du processus de reprogrammation. Le mécanisme de cette reprogrammation métabolique reste cependant insaisissable. Ici, nos résultats suggèrent qu'un processus autophagique indépendant d'Atg5 médie la clairance mitochondriale, un événement caractéristique impliqué dans le commutateur métabolique. Nous avons constaté que le blocage d'une telle autophagie, mais pas l'autophagie canonique, inhibe la clairance mitochondriale, empêchant à son tour l'induction d'iPSC. De plus, l'AMPK semble être en amont de cette voie autophagique et peut être ciblée par de petites molécules pour moduler la clairance mitochondriale lors de la reprogrammation métabolique. Nos travaux révèlent non seulement que l'autophagie indépendante d'Atg5 est cruciale pour établir la pluripotence, mais ils suggèrent également que la génération d'iPSC et la tumorigenèse partagent un interrupteur métabolique similaire.
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La stimulation antigénique des cellules immunitaires déclenche l'entrée de Ca2+ par les canaux Ca2+ activés par la libération de Ca2+ (CRAC), favorisant la réponse immunitaire aux agents pathogènes en activant le facteur de transcription NFAT. Nous avons précédemment montré que les cellules de patients atteints d'une forme de syndrome d'immunodéficience combinée sévère héréditaire (DICS) sont défectueuses dans l'entrée du Ca2+ opérée en magasin et dans la fonction du canal CRAC. Ici, nous identifions le défaut génétique chez ces patients, en utilisant une combinaison de deux approches non biaisées à l'échelle du génome : une analyse de liaison modifiée avec des réseaux de polymorphismes mononucléotidiques et un dépistage d'interférence de l'ARN de la drosophile conçu pour identifier les régulateurs de l'entrée de Ca2+ opérée en magasin et de l'importation nucléaire NFAT. Les deux approches ont convergé vers une nouvelle protéine que nous appelons Orai1, qui contient quatre segments transmembranaires présumés. Les patients atteints de DICS sont homozygotes pour une seule mutation faux-sens dans ORAI1, et l'expression de Orai1 de type sauvage dans les cellules T du DICS restaure l'influx de Ca2+ opéré en magasin et le courant CRAC (ICRAC). Nous proposons qu'Orai1 soit un composant essentiel ou un régulateur du complexe de canaux CRAC.
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CONTEXTE L'un des principaux objectifs du Millénaire pour le développement des Nations Unies est de réduire de moitié la prévalence de l'insuffisance pondérale chez les enfants de moins de 5 ans entre 1990 et 2015. OBJECTIF Estimer les tendances de l'insuffisance pondérale chez l'enfant par région géographique du monde. CONCEPTION, CADRE ET PARTICIPANTS Étude chronologique de la prévalence de l'insuffisance pondérale, définie comme un poids inférieur de 2 écarts-types au poids moyen pour l'âge de la population de référence du National Center for Health Statistics et de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Les taux de prévalence nationaux sont tirés de la base de données mondiale de l'OMS sur la croissance et la malnutrition de l'enfant, qui comprend des données sur environ 31 millions d'enfants de moins de 5 ans qui ont participé à 419 enquêtes nutritionnelles nationales dans 139 pays de 1965 à 2002. La modélisation linéaire à effets mixtes a été utilisée pour estimer les taux de prévalence et le nombre d'enfants présentant une insuffisance pondérale par région en 1990 et en 2015 et pour calculer les changements (c'est-à-dire l'augmentation ou la diminution) de ces valeurs entre 1990 et 2015. À l'échelle mondiale, la prévalence de l'insuffisance pondérale devrait passer de 26,5 % en 1990 à 17,6 % en 2015, soit une variation de -34 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, -43 % à -23 %). Dans les pays développés, on a estimé que la prévalence était passée de 1,6 % à 0,9 %, soit une variation de -41 % (IC à 95 %, -92 % à 343 %). Dans les régions en développement, la prévalence devrait passer de 30,2 % à 19,3 %, soit une variation de -36 % (IC à 95 %, -45 % à -26 %). En Afrique, la prévalence de l'insuffisance pondérale devrait passer de 24,0 % à 26,8 %, soit une variation de 12 % (IC à 95 %, 8 %-16 %). En Asie, on a estimé que la prévalence était passée de 35,1 % à 18,5 %, soit une variation de -47 % (IC à 95 %, -58 % à -34 %). À l'échelle mondiale, le nombre d'enfants souffrant d'insuffisance pondérale devrait passer de 163,8 millions en 1990 à 113,4 millions en 2015, soit une variation de -31 % (IC à 95 %, -40 % à -20 %). On prévoit que les chiffres diminueront dans toutes les sous-régions, à l'exception des sous-régions de l'Afrique subsaharienne, de l'Afrique de l'Est, de l'Afrique centrale et de l'Afrique de l'Ouest, qui devraient connaître une augmentation substantielle du nombre d'enfants souffrant d'insuffisance pondérale. CONCLUSIONS Une amélioration globale de la situation mondiale est attendue ; toutefois, ni le monde dans son ensemble, ni les régions en développement, ne sont censés atteindre les objectifs du Millénaire pour le développement. Cela s'explique en grande partie par la détérioration de la situation en Afrique, où toutes les sous-régions, à l'exception de l'Afrique du Nord, ne devraient pas atteindre l'objectif.
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1,616,661 |
Chaque organe dépend des vaisseaux sanguins pour l'oxygène et les nutriments, mais le système vasculaire associé à chaque organe peut être structurellement et moléculairement diversifié. Le système vasculaire du système nerveux central (SNC) est constitué d'un endothélium hermétiquement fermé qui forme la barrière hémato-encéphalique, tandis que les vaisseaux sanguins des autres organes sont plus poreux. Wnt7a et Wnt7b codent pour deux ligands Wnt produits par le neuroépithélium du SNC en développement coïncidant avec l'invasion vasculaire. En utilisant des modèles génétiques murins, nous avons constaté que ces ligands ciblent directement l'endothélium vasculaire et que le SNC utilise la voie de signalisation canonique Wnt pour favoriser la formation et la différenciation spécifique du système vasculaire de l'organe.
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1,631,583 |
La levure Saccharomyces cerevisiae est aujourd'hui reconnue comme un système modèle représentant un eucaryote simple dont le génome peut être facilement manipulé. La levure a une complexité génétique à peine supérieure à celle des bactéries et partage de nombreux avantages techniques qui ont permis des progrès rapides dans la génétique moléculaire des procaryotes et de leurs virus. Parmi les propriétés qui rendent la levure particulièrement adaptée aux études biologiques, citons la croissance rapide, les cellules dispersées, la facilité de placage de réplique et l'isolement des mutants, un système génétique bien défini et, surtout, un système de transformation de l'ADN très polyvalent. Étant non pathogène, la levure peut être manipulée avec peu de précautions. De grandes quantités de levure de boulanger normale sont disponibles dans le commerce et peuvent constituer une source bon marché pour les études biochimiques. Le développement de la transformation de l'ADN a rendu la levure particulièrement accessible aux techniques de clonage génétique et de génie génétique. Les gènes structurels correspondant à pratiquement n'importe quel trait génétique peuvent être identifiés par complémentation à partir de banques de plasmides. Les plasmides peuvent être introduits dans les cellules de levure soit sous forme de molécules répliquantes, soit par intégration dans le génome. Contrairement à la plupart des autres organismes, la recombinaison intégrative de l'ADN transformant chez la levure se fait exclusivement par recombinaison homologue. Les séquences de levure clonées, accompagnées de séquences étrangères sur des plasmides, peuvent donc être dirigées à volonté vers des endroits spécifiques du génome.
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1,676,568 |
Le renouvellement des adhérences focales (AF) basées sur l'intégrine avec la matrice extracellulaire (ECM) est essentiel pour le mouvement cellulaire coordonné. Dans les kératinocytes humains en migration collective, les AF s'assemblent près du bord d'attaque, se développent et mûrissent sous le résultat de forces contractiles et se désassemblent sous le corps cellulaire en progression. Nous rapportons que le regroupement des protéines CLASP1 et CLASP2 associées aux microtubules autour des AF est temporellement corrélé avec le renouvellement des FA. Les CLASP et LL5β (également connu sous le nom de PHLDB2), qui recrutent les CLASP dans les FA, facilitent le démontage des FA. Les CLASP sont également nécessaires pour la dégradation de l'ECM associée à l'AF, et l'inhibition de la métalloprotéase matricielle ralentit le désassemblage de l'AF de la même manière que la déplétion de CLASP ou PHLDB2 (LL5β). Enfin, l'attache des microtubules médiée par COALITION au niveau des FA établit une voie de transport dirigée vers les FA pour la livraison, l'amarrage et la fusion localisée des vésicules exocytaires à proximité des FA. Nous proposons que les CLASP couplent l'organisation des microtubules, le transport des vésicules et les interactions cellulaires avec l'ECM, établissant une voie de sécrétion locale qui facilite le renouvellement de l'AF en rompant les connexions cellule-matrice.
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1,686,997 |
La voie oxydative du pentose phosphate (PPP) contribue à la croissance tumorale, mais la contribution précise de la 6-phosphogluconate déshydrogénase (6PGD), la troisième enzyme de cette voie, à la tumorigenèse reste incertaine. Nous avons constaté que la suppression de la 6PGD diminuait la lipogenèse et la biosynthèse de l'ARN et augmentait les niveaux de ROS dans les cellules cancéreuses, atténuant la prolifération cellulaire et la croissance tumorale. La production de ribulose-5-phosphate médiée par la 6PGD (Ru-5-P) inhibe l'activation de l'AMPK en perturbant le complexe actif LKB1, activant ainsi l'acétyl-CoA carboxylase 1 et la lipogenèse. On pense que le Ru-5-P et le NADPH sont des précurseurs de la biosynthèse et de la lipogenèse de l'ARN, respectivement ; ainsi, nos résultats fournissent un lien supplémentaire entre le PPP oxydatif et la lipogenèse par l'inhibition dépendante de Ru-5-P de la signalisation LKB1-AMPK. De plus, nous avons identifié et développé des inhibiteurs de la 6PGD, le physcion et son dérivé S3, qui inhibent efficacement la 6PGD, la prolifération des cellules cancéreuses et la croissance tumorale dans les xénogreffes de souris nues sans toxicité évidente, suggérant que la 6DPI pourrait être une cible anticancéreuse.
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1,695,604 |
Tous les eucaryotes ont trois ARN polymérases dépendantes de l'ADN nucléaire, à savoir Pol I, II et III. Il est intéressant de noter que les plantes ont des sous-unités catalytiques pour une quatrième polymérase nucléaire, Pol IV. Les preuves génétiques et biochimiques indiquent que Pol IV ne chevauche pas fonctionnellement Pol I, II ou III et qu'il n'est pas essentiel à la viabilité. Cependant, la perturbation des gènes de la sous-unité catalytique Pol IV NRPD1 ou NRPD2 inhibe l'association de l'hétérochromatine dans les chromocentres, coïncidant avec des pertes de méthylation de la cytosine au niveau des groupes de gènes 5S péricentromériques et des rétroéléments AtSN1. La perte de méthylation CG, CNG et CNN chez les mutants Pol IV implique un partenariat entre Pol IV et la méthyltransférase responsable de la méthylation de novo dirigée par l'ARN. En accord avec cette hypothèse, le gène 5S et les siARN AtSN1 sont essentiellement éliminés chez les mutants Pol IV. Les données suggèrent que Pol IV aide à produire des siRNA qui ciblent les événements de méthylation de novo de la cytosine nécessaires à la formation d'hétérochromatine facultative et aux associations d'hétérochromatine d'ordre supérieur.
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1,701,063 |
La sémaphorine 3A (Sema3A) est un chémorépulsif axonal diffusible qui joue un rôle important dans le guidage axonal. Des études antérieures ont démontré que les souris Sema3a−/− présentent de multiples défauts de développement dus à des innervations neuronales anormales. Ici, nous montrons chez la souris que Sema3A est abondamment exprimé dans l'os, et des tests cellulaires ont montré que Sema3A affectait la différenciation des ostéoblastes de manière autonome cellulaire. En conséquence, les souris Sema3a−/− avaient une faible masse osseuse en raison d'une diminution de la formation osseuse. Cependant, les souris déficientes en Sema3A spécifiques aux ostéoblastes (souris Sema3acol1−/− et Sema3aosx−/−) avaient une masse osseuse normale, même si l'expression de Sema3A dans l'os était considérablement diminuée. En revanche, les souris dépourvues de Sema3A dans les neurones (souris Sema3asynapsin−/− et Sema3anestin−/−) avaient une faible masse osseuse, similaire à celle des souris Sema3a−/−, ce qui indique que Sema3A dérivé des neurones est responsable des anomalies osseuses observées indépendamment de l'effet local de Sema3A dans l'os. En effet, le nombre d'innervations sensorielles de l'os trabéculaire était significativement diminué chez les souris Sema3asynapsin−/−, tandis que les innervations sympathiques de l'os trabéculaire étaient inchangées. De plus, l'ablation des nerfs sensoriels a diminué la masse osseuse chez les souris de type sauvage, alors qu'elle n'a pas réduit davantage la faible masse osseuse chez les souris Sema3anestin−/−, soutenant le rôle essentiel du système nerveux sensoriel dans l'homéostasie osseuse normale. Enfin, des anomalies neuronales chez les souris Sema3a−/−, telles que le développement olfactif, ont été identifiées chez les souris Sema3asynasin−/−, démontrant que Sema3A dérivé des neurones contribue au développement neuronal anormal observé chez les souris Sema3a−/−, et indiquant que Sema3A produit dans les neurones régule le développement neuronal de manière autocrine. Cette étude démontre que Sema3A régule le remodelage osseux indirectement en modulant le développement des nerfs sensoriels, mais pas directement en agissant sur les ostéoblastes.
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1,733,337 |
Deux essais in vitro distincts ont été utilisés pour examiner la biosynthèse de l'antagoniste des récepteurs excitateurs des acides aminés à large spectre, l'acide kynurénique (KYNA), au cours de la vie du rat adulte. L'évaluation de l'enzyme anabolisante kynurénine aminotransférase de KYNA a révélé une augmentation constante entre l'âge de 3 et 24 mois dans les cinq régions du cerveau examinées. Aucun changement n'a été observé dans le foie. Les changements étaient particulièrement prononcés dans le cortex et dans le striatum où l'activité enzymatique a triplé au cours de la période étudiée. La production de KYNA à partir de son bioprécurseur L-kynurénine a également été étudiée dans des coupes de tissus et s'est avérée être significativement améliorée dans le cortex et l'hippocampe de vieux animaux. L'effet des agents dépolarisants ou des substituts du sodium était pratiquement identique dans les tissus de rats jeunes et âgés. Ces données, qui sont en excellent accord avec les rapports sur une augmentation de la concentration de KYNA dans le tissu cérébral en fonction de l'âge, suggèrent une amélioration du tonus de KYNA dans le cerveau âgé. Parallèlement à la baisse signalée des densités de récepteurs d'acides aminés excitateurs cérébraux avec l'âge, l'augmentation de la production de KYNA peut jouer un rôle dans le dysfonctionnement cognitif et de la mémoire chez les animaux âgés.
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1,748,921 |
La fidélité traductionnelle, essentielle pour la fonction des protéines et des cellules, nécessite une aminoacylation précise de l'ARN de transfert (ARNt). Les aminoacyl-ARNt synthétases purifiées présentent une fidélité d'une erreur pour 10 000 à 100 000 couplages. La précision de l'aminoacylation de l'ARNt in vivo est toutefois incertaine et pourrait être considérablement plus faible. Ici, nous montrons que dans les cellules de mammifères, environ 1 % des résidus de méthionine (Met) utilisés dans la synthèse des protéines sont aminoacylés en ARNt non méthionyliques. Remarquablement, la métamisacylation augmente jusqu'à dix fois lors de l'exposition des cellules à des virus vivants ou non infectieux, à des ligands de récepteurs de type Toll ou à un stress oxydatif induit chimiquement. Met est misacylé dans des familles spécifiques d'ARNt non-méthionyl-méthionyl, et ces ARNt misacylés sont utilisés dans la traduction. La met-misacylation est bloquée par un inhibiteur des oxydases cellulaires, impliquant les espèces réactives de l'oxygène (ROS) comme déclencheur de la misacylation. Parmi les six acides aminés testés, la misacylation de l'ARNt se produit exclusivement avec Met. Comme les résidus de Met sont connus pour protéger les protéines contre les dommages médiés par les ROS, nous proposons que la misacylation de Met fonctionne de manière adaptative pour augmenter l'incorporation de Met dans les protéines afin de protéger les cellules contre le stress oxydatif. En démontrant un aspect conditionnel inattendu du décodage de l'ARNm, nos résultats illustrent l'importance d'envisager des itérations alternatives du code génétique.
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1,754,001 |
Les sirtuines sont une famille phylogénétiquement conservée de protéines désacétylases dépendantes du NAD(+) qui consomment une molécule de NAD(+) pour chaque chaîne latérale de lysine désacétylée. Leur besoin en NAD(+) les rend potentiellement sujets à la régulation par les fluctuations du NAD(+) ou des intermédiaires de biosynthèse, les liant ainsi au métabolisme cellulaire. La protéine Sir2 de Saccharomyces cerevisiae est le membre fondateur de la famille des sirtuines et a été bien caractérisée comme une histone désacétylase qui fonctionne dans le silençage transcriptionnel des domaines hétérochromatiniens et comme un facteur de pro-longévité pour la durée de vie réplicative (SJSR), défini comme le nombre de fois qu'une cellule mère se divise (bourgeons) avant de sénescer. La suppression de SIR2 raccourcit le SJSR, tandis que l'augmentation de la dose de gène provoque l'extension. De plus, Sir2 a été impliqué dans la médiation des effets bénéfiques de la restriction calorique (RC) sur la durée de vie, non seulement chez les levures, mais aussi chez les eucaryotes supérieurs. Bien que ce paradigme ait eu son lot de désaccords et de débats, il a également contribué à faire progresser rapidement le domaine de la recherche sur le vieillissement. S. cerevisiae a quatre sirtuines supplémentaires, Hst1, Hst2, Hst3 et Hst4. Cette revue traite de la fonction de Sir2 et des homologues Hst dans le vieillissement réplicatif et le vieillissement chronologique, et aborde également comment les sirtuines sont régulées en réponse à des stress environnementaux tels que la RC.
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1,780,819 |
L'incidence du cancer de l'endomètre continue d'augmenter dans le sillage des épidémies actuelles de vieillissement et d'obésité. Une grande partie du risque de développement du cancer de l'endomètre est influencée par l'environnement et le mode de vie. De plus en plus de preuves suggèrent que l'épigénome sert d'interface entre le génome et l'environnement et que l'hyperméthylation des gènes cibles du groupe polycombe des cellules souches est une caractéristique épigénétique du cancer. L'objectif de cette étude était de déterminer le rôle fonctionnel des facteurs épigénétiques dans le développement du cancer de l'endomètre. L'analyse de la méthylation à l'échelle de l'épigénome de >27 000 sites CpG dans des échantillons de tissu cancéreux de l'endomètre (n = 64) et des échantillons de contrôle (n = 23) a révélé que HAND2 (un gène codant pour un facteur de transcription exprimé dans le stroma endométrial) est l'un des gènes les plus fréquemment hyperméthylés et silencieux dans le cancer de l'endomètre. Une nouvelle analyse intégrative épigénome-transcriptome-interactome a révélé que HAND2 est le centre du point chaud de méthylation différentielle le mieux classé dans le cancer de l'endomètre. Ces résultats ont été validés à l'aide de l'analyse de méthylation des gènes candidats dans plusieurs ensembles d'échantillons cliniques d'échantillons de tissus provenant d'un total de 272 femmes supplémentaires. L'augmentation de la méthylation de HAND2 était une caractéristique des lésions précancéreuses de l'endomètre et s'est avérée parallèle à une diminution des niveaux d'ARN et de protéines. De plus, les femmes présentant une méthylation élevée de HAND2 de l'endomètre dans leurs lésions précancéreuses étaient moins susceptibles de répondre au traitement à la progestérone. L'analyse de méthylation HAND2 des sécrétions de l'endomètre prélevées à l'aide d'écouvillons vaginaux élevés prélevés sur des femmes présentant des saignements post-ménopausiques a spécifiquement identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre à un stade précoce présentant à la fois une sensibilité et une spécificité élevées (caractéristiques de fonctionnement du récepteur, aire sous la courbe = 0,91 pour le stade 1A et 0,97 pour le stade supérieur au stade 1A). Enfin, il a été démontré que des souris hébergeant un knock-out Hand2 spécifiquement dans leur endomètre développaient des lésions endométriales précancéreuses avec l'âge, et ces lésions présentaient également un manque d'expression de PTEN. La méthylation de HAND2 est une altération moléculaire courante et cruciale dans le cancer de l'endomètre qui pourrait potentiellement être utilisée comme biomarqueur pour la détection précoce du cancer de l'endomètre et comme prédicteur de la réponse au traitement. La véritable utilité clinique de la méthylation de l'ADN de HAND2 nécessite toutefois une validation supplémentaire dans des études prospectives. Veuillez voir plus loin dans l'article pour le résumé de l'éditeur.
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1,791,637 |
Dans les cellules souches embryonnaires (SE), les domaines chromatiniens bivalents avec des modifications d'histones répressives (H3 lysine 27 tri-méthylation) et activatrices (H3 lysine 4 tri-méthylation) qui se chevauchent marquent les promoteurs de plus de 2 000 gènes. Pour mieux comprendre la structure et la fonction des domaines bivalents, nous avons cartographié les principales modifications d'histones et les sous-unités des complexes répressifs Polycomb 1 et 2 (PRC1 et PRC2) à l'échelle du génome dans les cellules ES humaines et murines par immunoprécipitation de la chromatine, suivie d'un séquençage à très haut débit. Nous constatons que les domaines bivalents peuvent être séparés en deux classes : la première est occupée à la fois par PRC2 et PRC1 (PRC1-positif) et la seconde spécifiquement liée par PRC2 (PRC2-uniquement). Les domaines bivalents positifs à PRC1 semblent fonctionnellement distincts car ils retiennent plus efficacement la triméthylation de la lysine 27 lors de la différenciation, présentent une conservation stricte de l'état de la chromatine et s'associent à un nombre écrasant de promoteurs de gènes régulateurs du développement. Nous avons également utilisé la génomique computationnelle pour rechercher les déterminants de séquence de la liaison Polycomb. Cette analyse a révélé que les emplacements à l'échelle du génome de PRC2 et PRC1 peuvent être largement prédits à partir des emplacements, des tailles et du contenu des motifs sous-jacents des îlots CpG. Nous proposons que de grands îlots CpG dépourvus de motifs activateurs confèrent une mémoire épigénétique en recrutant le répertoire complet des complexes Polycomb dans les cellules pluripotentes.
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1,797,622 |
La division cellulaire asymétrique et l'apoptose (mort cellulaire programmée) sont deux processus fondamentaux qui sont importants pour le développement et le fonctionnement des organismes multicellulaires. Nous avons constaté que les processus de division cellulaire asymétrique et d'apoptose peuvent être fonctionnellement liés. Plus précisément, nous montrons que la division cellulaire asymétrique chez le nématode Caenorhabditis elegans est médiée par une voie impliquant trois gènes, dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF et ces-1 Snail, qui contrôlent directement la machinerie enzymatique responsable de l'apoptose. Il est intéressant de noter que la protéine GlsA de l'algue Volvox carteri, de type MIDA1, ainsi que les protéines apparentées à l'escargot Snail, Escargot et Worniu de Drosophila melanogaster, ont déjà été impliquées dans la division cellulaire asymétrique. Par conséquent, C. elegans dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF et ces-1 Snail peuvent être des composants d'une voie impliquée dans la division cellulaire asymétrique qui est conservée dans les règnes végétal et animal. De plus, sur la base de nos résultats, nous proposons que cette voie contrôle directement le destin apoptotique chez C. elegans, et peut-être aussi chez d'autres animaux.
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1,800,734 |
Lors de l'activation, les neutrophiles libèrent des fibres d'ADN décorées de protéines antimicrobiennes, formant des pièges extracellulaires (TNE) pour neutrophiles. Bien que les TNE soient bactéricides et contribuent à la défense innée de l'hôte, la formation excessive de TNE a été liée à la pathogenèse des maladies auto-inflammatoires. Cependant, les mécanismes régulant la formation des NET, en particulier lors de l'inflammation chronique, sont mal compris. Ici, nous montrons que le récepteur couplé aux protéines G (RCPG) CXCR2 médie la formation des TNE. Les analyses en aval ont montré que la formation de TNE médiée par CXCR2 était indépendante de la NADPH oxydase et impliquait des kinases de la famille Src. Nous montrons la pertinence physiopathologique de ce mécanisme dans la maladie pulmonaire de la mucoviscidose, caractérisée par une inflammation chronique des neutrophiles. Nous avons constaté une abondance de TNE dans les liquides des voies respiratoires des personnes atteintes de mucoviscidose et de mucoviscidose chez la souris, et des quantités de TNE étaient corrélées à une altération de la fonction pulmonaire obstructive. Le blocage pulmonaire de CXCR2 par l'administration intra-aérienne d'antagonistes à petites molécules a inhibé la formation de TNE et amélioré la fonction pulmonaire in vivo sans affecter le recrutement des neutrophiles, l'activité protéolytique ou la défense antibactérienne de l'hôte. Ces études établissent que CXCR2 est un récepteur médiateur de la formation de TNE indépendantes de la NADPH oxydase et fournissent des preuves que cette voie GPCR est opérante et médicamentable dans la maladie pulmonaire de la mucoviscidose.
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1,805,641 |
Les dérivés de l'artémisinine utilisés dans les thérapies combinées récemment introduites (ACT) pour le paludisme à Plasmodium falciparum réduisent considérablement l'infectiosité des patients et ont le potentiel de réduire la transmission du parasite au niveau de la population. Avec l'intérêt croissant pour l'élimination du paludisme, la compréhension de l'impact sur la transmission de l'ACT et d'autres médicaments antipaludiques ayant une pharmacodynamique différente devient une question clé. Cette étude estime la réduction de la transmission qui pourrait être obtenue en introduisant différents types de traitement du paludisme symptomatique à P. falciparum dans les zones endémiques. Nous avons développé un modèle mathématique pour prédire l'impact potentiel sur les résultats de transmission de l'introduction de l'ACT comme traitement de première intention du paludisme non compliqué dans six zones de transmission plus ou moins intense en Tanzanie. Nous avons également estimé l'impact qui pourrait être obtenu par des antipaludiques ayant une efficacité, un temps prophylactique et des effets gamétocytocides différents. Les taux de traitement, d'infection asymptomatique et d'infection symptomatique dans les six zones d'étude ont été estimés à l'aide du modèle ainsi que des données d'une enquête transversale menée auprès de 5 667 personnes avant le changement de politique de la sulfadoxine-pyriméthamine à l'ACT. Les effets de l'ACT et d'autres types de médicaments sur la gamétocytémie et l'infectiosité des moustiques ont été estimés indépendamment à partir des données des essais cliniques. Les pourcentages de réduction prévus de la prévalence de l'infection et de l'incidence des épisodes cliniques obtenus par l'ACT étaient les plus élevés dans les zones à faible transmission initiale. Une réduction de 53 % de la prévalence de l'infection a été observée si 100 % du traitement actuel était passé à l'ACT dans la zone où la prévalence de base de la parasitémie était la plus faible (3,7 %), contre une réduction de 11 % dans le cadre de transmission la plus élevée (prévalence de base = 57,1 %). Les pourcentages estimés de réduction de l'incidence des épisodes cliniques étaient similaires. L'ampleur absolue de l'impact sur la santé publique était toutefois plus importante dans la zone de transmission la plus élevée, avec 54 épisodes cliniques pour 100 personnes par an évités, contre cinq pour 100 personnes par an dans la zone de transmission la plus faible. Une couverture élevée était importante. La réduction du traitement présomptif grâce à un meilleur diagnostic a considérablement réduit le nombre de cycles de traitement requis par épisode clinique évité dans les contextes à faible transmission, bien qu'il y ait eu une certaine perte d'impact global sur la transmission. On a estimé qu'un traitement antipaludique efficace, sans propriétés gamétocytocides spécifiques, mais avec une longue durée prophylactique, était plus efficace pour réduire la transmission qu'un ACT à courte durée d'action dans le contexte de transmission la plus élevée. CONCLUSIONS Nos résultats suggèrent que les ACT ont le potentiel de réduire la transmission de manière à ce qu'elles se rapprochent de celles obtenues par les moustiquaires imprégnées d'insecticide dans les milieux à faible transmission. Les médicaments partenaires de l'ACT et les régimes à base de non-artémisinine avec des temps de prophylaxie plus longs pourraient avoir un impact plus important dans les contextes de transmission plus élevée, bien que leur bénéfice à long terme doive être évalué par rapport au risque de développement d'une résistance parasitaire.
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1,834,762 |
La recherche sur le microbiome humain a établi que les bactéries commensales et pathogènes peuvent influencer l'obésité, le cancer et l'auto-immunité par des mécanismes pour la plupart inconnus. Nous avons constaté qu'un composant des biofilms bactériens, la protéine amyloïde curli, formait de manière irréversible des fibres avec de l'ADN bactérien lors de la formation du biofilm. Cette interaction a accéléré la polymérisation de l'amyloïde et créé de puissants complexes immunogènes qui ont activé les cellules immunitaires, y compris les cellules dendritiques, pour produire des cytokines telles que les interférons de type I, qui sont pathogènes dans le lupus érythémateux disséminé (LED). Lorsqu'ils sont administrés par voie systémique, les composites d'ADN curli ont déclenché l'activation immunitaire et la production d'auto-anticorps chez les souris sujettes au lupus et de type sauvage. Nous avons également constaté que l'infection des souris sujettes au lupus par des bactéries productrices de curli déclenchait des titres d'auto-anticorps plus élevés par rapport aux bactéries déficientes en curli. Ces données fournissent un mécanisme par lequel le microbiome et les infections entériques productrices de biofilm peuvent contribuer à la progression du LED et indiquent une cible moléculaire potentielle pour le traitement de l'auto-immunité.
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1,848,452 |
Le déclin des cellules souches est un facteur cellulaire important de la physiopathologie associée au vieillissement dans plusieurs tissus. La régulation épigénétique est essentielle à l'établissement et au maintien de la fonction des cellules souches, et de nouvelles preuves indiquent que la dérégulation épigénétique contribue à l'altération du potentiel des cellules souches au cours du vieillissement. Contrairement aux cellules différenciées en phase terminale, l'impact de la dérégulation épigénétique dans les cellules souches se propage au-delà du soi ; Les altérations peuvent être transmises héréditairement à la descendance différenciée, en plus d'être perpétuées et amplifiées dans le pool de cellules souches par des divisions d'auto-renouvellement. Cette revue se concentre sur des études récentes examinant la régulation épigénétique des cellules souches spécifiques aux tissus dans l'homéostasie, le vieillissement et les maladies liées au vieillissement.
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1,871,230 |
Le recrutement des neutrophiles, la recirculation des lymphocytes et le trafic des monocytes nécessitent tous une adhésion et une transmigration à travers les parois des vaisseaux sanguins. Les trois étapes traditionnelles que sont le roulement, l'activation et l'adhérence ferme ont récemment été augmentées et affinées. Le roulement lent, le renforcement de l'adhérence, le rampement intraluminal et la migration paracellulaire et transcellulaire sont désormais reconnus comme des étapes distinctes et supplémentaires. Chez les neutrophiles, une deuxième voie d'activation a été découverte qui ne nécessite pas de signalisation par des récepteurs couplés aux protéines G et les étapes de signalisation menant à l'activation de l'intégrine commencent à émerger. Cette revue se concentre sur de nouveaux aspects de l'un des paradigmes centraux de l'inflammation et de l'immunité - la cascade d'adhésion des leucocytes.
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1,871,499 |
La 5-hydroxyméthylcytosine (5-hmC) pourrait représenter une nouvelle modification épigénétique de la cytosine. Bien que la dynamique de la 5-hmC au cours du neurodéveloppement ait récemment été rapportée, on sait peu de choses sur sa distribution génomique et ses fonctions dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington (MH). Nous avons observé ici une réduction marquée du signal 5-hmC dans les tissus cérébraux de souris MH YAC128 (transgène de chromosome artificiel de levure avec 128 répétitions CAG) par rapport aux souris de type sauvage (WT) appariées selon l'âge, suggérant une déficience de la reconstruction 5-hmC dans les cerveaux MH au cours du développement postnatal. L'analyse de la distribution à l'échelle du génome du 5-hmC a confirmé la diminution du signal 5-hmC dans le striatum et le cortex chez les souris YAC128 HD. Les caractéristiques génomiques générales de la 5-hmC sont hautement conservées, n'étant affectées ni par la maladie ni par les régions du cerveau. Curieusement, nous avons identifié des régions différentiellement hydroxyméthylées spécifiques à la maladie (YAC128 par rapport à WT) et constaté que l'acquisition de DhmRs dans le corps du gène est un régulateur épigénétique positif pour l'expression des gènes. L'analyse de la voie d'ingéniosité (IPA) de gènes annotés DhMR spécifiques au génotype a révélé que l'alternance d'un certain nombre de voies canoniques impliquant le développement/différenciation neuronale (voie Wnt/β-caténine/Sox, voie de signalisation de guidage axonal) et la fonction/survie neuronale (récepteur du glutamate/calcium/CREB, signalisation du récepteur GABA, voie de rétroaction DARPP32 la dopamine, etc.) pourrait être importante pour l'apparition de la MH. Nos résultats indiquent que la perte du marqueur 5-hmC est une nouvelle caractéristique épigénétique dans la MH, et que cette régulation épigénétique aberrante peut altérer la neurogenèse, la fonction neuronale et la survie dans le cerveau MH. Notre étude ouvre également une nouvelle voie pour le traitement de la MH ; le rétablissement du paysage natif de la 5-hmC pourrait avoir le potentiel de ralentir/arrêter la progression de la MH.
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1,889,358 |
Nous avons cloné un nouveau membre de la superfamille des kinésines cérébrales murines, KIF3B, et avons constaté que sa séquence d'acides aminés est hautement homologue mais pas identique à KIF3A, que nous avons précédemment cloné et nommé KIF3 (identique à 47 %). KIF3B est localisé dans divers tissus organiques et neurones en développement de souris et s'accumule avec des organites membraneux se déplaçant antérogradement après ligature des axones nerveux. Le test d'immunoprécipitation du cerveau a révélé que KIF3B forme un complexe avec KIF3A et trois autres polypeptides associés à un poids moléculaire élevé (environ 100 kD), appelés protéine associée à la superfamille des kinésines 3 (KAP3). La reconstruction in vitro à l'aide de systèmes d'expression de baculovirus a montré que KIF3A et KIF3B se lient directement l'un à l'autre en l'absence de KAP3. Le complexe recombinant KIF3A/B (bâtonnet d'environ 50 nm avec deux têtes globulaires et une seule queue globulaire) a démontré une activité de glissement des microtubules dirigée vers l'extrémité in vitro. De plus, nous avons montré que KIF3B lui-même a une activité motrice in vitro, en fabriquant un complexe de KIF3B de type sauvage et d'une protéine motrice chimérique (tête KIF3B et queue de bâtonnet KIF3A). Le fractionnement subcellulaire des homogénats cérébraux de souris a montré qu'une quantité considérable du complexe natif KIF3 était associée à des fractions membranaires autres que les vésicules synaptiques. L'immunoprécipitation par des billes conjuguées d'anticorps anti-KIF3B et son étude au microscope électronique ont également révélé que KIF3 est associé à des organites membraneux. De plus, nous avons constaté que la composition de KAP3 est différente dans le cerveau et les testicules. Nos résultats suggèrent que KIF3B forme un hétérodimère avec KIF3A et fonctionne comme un nouveau translocateur antérograde à base de microtubules pour les organites membraneux, et que KAP3 peut déterminer la diversité fonctionnelle du complexe KIF3 dans divers types de cellules in vivo.
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1,900,152 |
Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ont été identifiés comme un traitement révolutionnaire dans le mélanome en raison de leur réponse spectaculaire au blocage de-1/-L1. Cela s'étendra probablement à de nombreux autres cancers, car des centaines d'essais cliniques sont menés ou proposés utilisant cette modalité de thérapie passionnante dans une variété de tumeurs malignes. Alors que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ont été largement étudiés dans le mélanome et plus récemment dans le cancer du poumon, on sait peu de choses sur le blocage du point de contrôle immunitaire dans d'autres cancers. Cette revue se concentrera sur le microenvironnement immunitaire tumoral, l'expression de-1/-L1 et l'effet de la modulation immunitaire à l'aide de-1 ou d'inhibiteurs de-L1 chez les patients atteints de cancers de la tête et du cou, de la prostate, urothélial, rénal, du sein, gastro-intestinal et du poumon.
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1,904,291 |
L'attribution des symptômes hypoglycémiques aux groupes d'autonomie ou de neuroglycémie a tendance à se faire a priori. Compte tenu de la nécessité pratique de disposer de marqueurs symptomatiques clairs de l'hypoglycémie, des approches plus scientifiques doivent être adoptées. Des preuves substantielles sont présentées à partir de deux études à grande échelle que nous avons réalisées qui soutiennent un modèle à trois facteurs de la symptomatologie hypoglycémique, basé sur les associations statistiques découvertes parmi les symptômes signalés par les patients diabétiques. L'étude 1 a porté sur 295 patients externes traités à l'insuline et a révélé que 11 symptômes hypoglycémiques clés étaient séparés en trois facteurs clairs : l'autonomie (transpiration, palpitations, tremblements et faim), le neuroglycémie (confusion, somnolence, comportement étrange, difficulté de l'élocution et incoordination) et le malaise (nausées et maux de tête). Les trois facteurs ont été validés sur un groupe distinct de 303 patients diabétiques traités à l'insuline. Des analyses factorielles confirmatoires ont montré que le modèle à trois facteurs était le modèle optimal pour expliquer la covariance des symptômes dans chaque groupe. Une analyse factorielle confirmatoire multi-échantillons a testé les hypothèses rigoureuses selon lesquelles les charges relatives des symptômes sur les facteurs entre les groupes étaient égales et que la variance résiduelle pour chaque symptôme était identique dans tous les groupes. Ces hypothèses se sont avérées fructueuses, ce qui indique que le modèle à trois facteurs a été reproduit en détail sur ces deux grands échantillons. Il est suggéré que les résultats indiquent des regroupements valides de symptômes qui pourraient être utilisés dans des recherches futures et dans la pratique clinique.
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1,907,601 |
L'hypoxie et l'inflammation du tissu adipeux ont été impliquées de manière causale dans la résistance à l'insuline induite par l'obésité. Ici, nous rapportons que, au début de l'alimentation riche en graisses (HFD) et de l'obésité, la respiration adipocytaire se découple, entraînant une augmentation de la consommation d'oxygène et un état d'hypoxie adipocytaire relative. Ces événements sont suffisants pour déclencher l'induction de HIF-1α, déclenchant la réponse inflammatoire chronique du tissu adipeux caractéristique de l'obésité. Au niveau moléculaire, ces événements impliquent la stimulation par les acides gras saturés du nucléotide adénine translocase 2 (ANT2), une protéine de la membrane mitochondriale interne, qui conduit à l'état respiratoire découplé. L'inhibition génétique ou pharmacologique d'ANT2 ou de HIF-1α peut prévenir ou inverser ces événements physiopathologiques, rétablissant ainsi un état de sensibilité à l'insuline et de tolérance au glucose. Ces résultats révèlent la série séquentielle d'événements dans l'inflammation induite par l'obésité et la résistance à l'insuline.
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1,921,218 |
La récidive tumorale représente un défi clinique majeur. Nos données montrent que les tumeurs récurrentes émergentes acquièrent un phénotype radicalement différent de celui de leurs tumeurs primaires d'origine. Ce phénotype leur permet d'échapper à une réponse immunitaire innée dérivée de l'hôte provoquée par la progression de la maladie résiduelle minimale (MRM) à une récidive activement croissante. Le dépistage de cette réponse innée a permis de prédire avec précision chez quelles souris la récidive se produirait. L'induction prématurée de la récidive a resensibilisé la MRM au traitement primaire, suggérant un changement de paradigme possible pour le traitement clinique de la maladie dormante dans lequel l'approche expectative actuelle est remplacée par des tentatives actives de découverte de la MRM avant que l'évolution du phénotype d'échappement ne soit terminée. En combinant le dépistage avec des traitements de deuxième ligne ciblant l'insensibilité innée, jusqu'à 100 % des souris qui auraient autrement rechuté ont été guéries. Ces données peuvent ouvrir de nouvelles voies pour la détection précoce et le traitement hautement ciblé et au bon moment de la récidive tumorale, quel que soit le type de tumeur ou le traitement de première ligne.
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1,922,901 |
Au cours du développement, les forces mécaniques provoquent des changements dans la taille, la forme, le nombre, la position et l'expression génétique des cellules. Ils font donc partie intégrante de tout processus morphogénétique. La génération de force par les réseaux d'actine-myosine et la transmission de force par des complexes adhésifs sont deux phénomènes auto-organisés à l'origine de la morphogenèse des tissus. La coordination et l'intégration des forces par transmission de force à longue portée et la mécanodétection des cellules dans les tissus produisent des changements de forme tissulaire à grande échelle. Les forces mécaniques extrinsèques contrôlent également la structuration des tissus en modulant la spécification et la différenciation du destin cellulaire. Ainsi, l'interaction entre la mécanique tissulaire et la signalisation biochimique orchestre la morphogenèse et la structuration des tissus en développement.
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1,933,281 |
Les lymphocytes T tueurs naturels invariants (cellules iNKT) sont impliqués dans la défense de l'hôte contre les infections microbiennes. Bien que l'on sache que les cellules iNKT reconnaissent les glycolipides présentés par CD1d, on ne sait pas comment et où elles rencontrent l'antigène in vivo. Ici, nous avons utilisé la microscopie multiphotonique pour visualiser la dynamique et l'activation des cellules iNKT dans les ganglions lymphatiques. Après l'administration de l'antigène, les cellules iNKT sont devenues confinées de manière dépendante de CD1d à proximité des macrophages CD169(+) du sinus sous-capsulaire. Ces macrophages retenaient, internalisaient et présentaient l'antigène lipidique et étaient nécessaires à l'activation des cellules iNKT, à la production de cytokines et à l'expansion de la population. Ainsi, les macrophages CD169(+) peuvent agir comme de véritables cellules présentatrices d'antigènes, contrôlant l'activation précoce des cellules iNKT et favorisant l'initiation rapide des réponses immunitaires.
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1,941,721 |
Les cellules déficientes dans une voie majeure de réparation des cassures double brin de l'ADN (jonction d'extrémité d'ADN non homologue [NHEJ]) ont augmenté les cassures chromosomiques spontanées ; Cependant, la source de ces cassures chromosomiques n'a pas encore été définie. Ici, nous montrons que les cassures chromosomiques spontanées observées sont partiellement supprimées en réduisant la tension cellulaire en oxygène. À l'inverse, l'élévation du niveau d'espèces réactives de l'oxygène par la surexpression de l'enzyme antioxydante superoxyde dismutase 1 (SOD1), chez une souris transgénique, augmente la rupture chromosomique. L'effet de la SOD1 peut également être modulé par la tension cellulaire de l'oxygène. L'élévation de la rupture chromosomique est corrélée histologiquement à une augmentation significative de la quantité de mort cellulaire neuronale dans les embryons transgéniques SOD1 Ku86(-/-) par rapport à celle observée dans les embryons Ku86(-/-). Par conséquent, le métabolisme de l'oxygène est une source majeure de l'instabilité génomique observée dans les cellules déficientes en NHEJ et, vraisemblablement, dans toutes les cellules.
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1,944,452 |
Des études précliniques et cliniques récentes ont révélé que l'insertion semi-aléatoire de transgènes dans l'ADN chromosomique des cellules hématopoïétiques peut induire une compétition clonale, qui peut même potentiellement déclencher une leucémie ou un sarcome. La mutagenèse insertionnelle causée par des vecteurs de gènes a donc entraîné une grande incertitude chez ceux qui développent des thérapies cellulaires hématopoïétiques avancées. Cette revue résume de nouvelles études sur les mécanismes sous-jacents ; Ces études ont démontré la possibilité d'améliorer la biosécurité des vecteurs géniques et ont généré de nouvelles connaissances sur la biologie des cellules souches. Le modèle d'insertion caractéristique de divers systèmes de vecteurs de gènes rétroviraux peut s'expliquer par les propriétés de l'intégrase virale et des cofacteurs cellulaires associés. Des tests de culture cellulaire et des modèles animaux, y compris des modèles de souris spécifiques à des maladies et sujettes au cancer, émergent et révèlent les contributions des caractéristiques vectorielles et des facteurs systémiques à l'induction du déséquilibre clonal. Les bases de données résumant les sites d'insertion des vecteurs dans les clones hématopoïétiques dominants évoluent comme de nouveaux outils pour identifier les gènes qui régulent l'homéostasie clonale. RÉSUMÉ Des études mécanistes de la mutagenèse insertionnelle par insertion aléatoire d'un vecteur génique permettront d'améliorer les outils de thérapie cellulaire hématopoïétique avancée. En même temps, des informations fascinantes sur les réseaux de gènes qui régulent la valeur adaptative des cellules seront générées, avec des conséquences importantes pour les domaines de l'hématologie, de l'oncologie et de la médecine régénérative.
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1,946,610 |
La Tanzanie dispose d'un réseau bien développé de détaillants commerciaux de MII. En 2004, le gouvernement a mis en place des bons d'achat pour les femmes enceintes et, au milieu de l'année 2005, il a aidé à distribuer gratuitement des moustiquaires aux enfants de moins de cinq ans dans un petit nombre de districts, dont Rufiji sur la côte sud, dans le cadre d'une campagne de santé infantile. Les contributions de ces multiples stratégies de distribution de moustiquaires imprégnées d'insecticide existant au même moment et au même endroit à la couverture dans une communauté rurale pauvre ont été évaluées. Une enquête transversale auprès de 6 331 membres de 1 752 ménages sélectionnés au hasard dans 31 villages ruraux du système de surveillance démographique du district de Rufiji, dans le sud de la Tanzanie, a été menée en 2006. Un questionnaire a été administré à chaque répondant consentant sur l'utilisation du net, l'état du traitement et le mécanisme d'administration. L'utilisation nette était de 62,7 % dans l'ensemble, 87,2 % chez les nourrissons (0 à 1 an), 81,8 % chez les jeunes enfants (>1 à 5 ans), 54,5 % chez les enfants plus âgés (6 à 15 ans) et 59,6 % chez les adultes (>15 ans). 30,2 % de toutes les moustiquaires avaient été traitées six mois avant l'entretien. La principale source de moustiquaires utilisées par les nourrissons était l'achat auprès du secteur privé avec une subvention par des bons d'achat (41,8 %). La moitié des moustiquaires utilisées par les jeunes enfants (50,0 %) et plus d'un tiers de celles utilisées par les enfants plus âgés (37,2 %) ont été obtenues gratuitement grâce à la campagne de vaccination. La plus grande source de moustiquaires dans l'ensemble de la population était l'achat commercial (45,1 % d'utilisation) et était le principal moyen de protéger les adultes (60,2 % d'utilisation). Tous les mécanismes de distribution, en particulier la vente de moustiquaires au prix fort du marché, ont mal servi les plus pauvres, mais aucune différence d'équité n'a été observée entre les moustiquaires subventionnées par des bons d'achat et les moustiquaires distribuées gratuitement. CONCLUSION Les trois stratégies de mise en œuvre ont permis à une communauté rurale pauvre d'atteindre une couverture nette suffisamment élevée pour offrir une protection personnelle et communautaire à l'ensemble de la population. Chacun d'entre eux a atteint son groupe cible pertinent et les réseaux gratuits n'ont supprimé que temporairement le marché des moustiquaires, ce qui montre que, dans ce contexte, il s'agit d'approches complémentaires plutôt que mutuellement exclusives.
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1,967,017 |
Correction pour : Kurreeman FAS, Padyukov L, Marques RB, Schrodi SJ, Seddighzadeh M, et al. (2007) Une approche génique candidate identifie la région TRAF1/C5 comme un facteur de risque de polyarthrite rhumatoïde. PLoS Med 4(9) : e278. doi :10.1371/journal.pmed.0040278 Dans le tableau 1, le rapport d'allèles de la colonne huit (rapports d'allèlesb : cas, témoins) fait référence à l'allèle A : allèle B et non à l'allèle 1 :allèle 2 comme décrit dans la note de bas de page b, l'allèle A étant l'allèle de susceptibilité indiqué dans la colonne sept. La note de bas de page devrait se lire comme suit : bLe nombre d'allèles a été comparé dans les cas par rapport aux témoins : allèle A : allèle B dans les cas, allèle A : allèle B contrôles. L'allèle A fait référence aux allèles de susceptibilité tels qu'ils sont indiqués dans la colonne sept.
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1,967,410 |
Bien que des progrès significatifs aient été réalisés au cours des 20 dernières années en ce qui concerne notre compréhension de la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer, nous n'avons pas encore identifié de traitements modificateurs de la maladie capables de modifier considérablement l'évolution clinique de cette maladie neurodégénérative prévalente. Dans cette courte revue, nous abordons 2 approches actuellement testées cliniquement (inhibition de la γ-sécrétase et modulation de la γ-sécrétase) et soulignons les différences significatives entre ces 2 approches thérapeutiques. Nous discutons également de certains paradigmes d'essais translationnels et cliniques basés sur la génétique et les biomarqueurs qui pourraient aider à développer un agent thérapeutique utile.
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1,970,884 |
Les virus qui se répliquent dans le cytoplasme ne peuvent pas accéder à la machinerie de coiffage nucléaire de l'hôte. Ces virus ont évolué vers la méthyltransférase virale pour méthyler les coiffes N-7 et 2'-O de leur ARN ; alternativement, ils « attrapent » la coiffe de l'ARNm de l'hôte pour former l'extrémité 5' de l'ARN viral. La fonction de la méthylation 2'-O de la coiffe de l'ARN viral est d'imiter l'ARNm cellulaire et d'échapper à la restriction immunitaire innée de l'hôte. Un virus cytoplasmique défectueux dans la méthylation 2'-O est réplicatif, mais son ARN viral manque de méthylation 2'-O et est reconnu et éliminé par la réponse immunitaire de l'hôte. Un tel virus mutant pourrait être rationnellement conçu comme un vaccin vivant atténué. Ici, nous utilisons le virus de l'encéphalite japonaise (JEV), un important flavivirus transmis par les moustiques, pour prouver ce nouveau concept de vaccin. Nous montrons que la méthyltransférase JEV est responsable à la fois des méthylations des coiffes N-7 et 2'-O ainsi que de l'évasion de la réponse immunitaire innée de l'hôte. Le virus recombinant complètement défectueux dans la méthylation 2'-O était stable en culture cellulaire après avoir été passé pendant >30 jours. Le virus mutant a été atténué chez la souris, a provoqué des réponses immunitaires humorales et cellulaires robustes et a conservé la mutation modifiée in vivo. Une seule dose d'immunisation a induit une protection complète contre la provocation létale avec les souches de VEJ chez la souris. D'un point de vue mécanistique, le phénotype d'atténuation a été attribué à la sensibilité accrue du virus mutant aux effets antiviraux des protéines interféron et IFIT. Collectivement, les résultats démontrent la faisabilité de l'utilisation du virus défectueux en méthylation 2'-O comme approche vaccinale ; cette approche vaccinale devrait être applicable à d'autres flavivirus et non-flavivirus qui codent pour leurs propres méthyltransférases virales 2'-O.
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1,974,176 |
OBJECTIF Déterminer si les fruits individuels sont associés de manière différentielle au risque de diabète de type 2. DESIGN Étude de cohorte longitudinale prospective. CADRE Professionnels de la santé aux États-Unis. PARTICIPANTS 66 105 femmes de l'étude sur la santé des infirmières (1984-2008), 85 104 femmes de l'étude sur la santé des infirmières II (1991-2009) et 36 173 hommes de l'étude de suivi des professionnels de la santé (1986-2008) qui étaient exempts de maladies chroniques majeures au départ dans ces études. Cas incidents de diabète de type 2, identifiés par auto-évaluation et confirmés par des questionnaires supplémentaires. RÉSULTATS Au cours de 3 464 641 années-personnes de suivi, 12 198 participants ont développé un diabète de type 2. Après ajustement pour tenir compte des facteurs de risque personnels, du mode de vie et de l'alimentation du diabète, le rapport de risque combiné du diabète de type 2 pour chaque portion de trois portions/semaine de consommation totale de fruits entiers était de 0,98 (intervalle de confiance à 95 % 0,97 [corrigé] à 0,99). Avec ajustement mutuel des fruits individuels, les rapports de risque regroupés du diabète de type 2 pour trois portions/semaine étaient de 0,74 (0,66 à 0,83) pour les myrtilles, 0,88 (0,83 à 0,93) pour les raisins et les raisins secs, 0,89 (0,79 à 1,01) pour les pruneaux, 0,93 (0,90 à 0,96) pour les pommes et les poires, 0,95 (0,91 à 0,98) pour les bananes, 0,95 (0,91 à 0,99) pour les pamplemousses, 0,97 (0,92 à 1,02) pour les pêches, les prunes et les abricots, 0,99 (0,95 à 1,03) pour les oranges, 1,03 (0,96 à 1,10) pour les fraises et 1,10 (1,02 à 1,18) pour le cantaloup. Le rapport de risque combiné pour la même augmentation de la consommation de jus de fruits était de 1,08 (1,05 à 1,11). Les associations avec le risque de diabète de type 2 différaient significativement entre les fruits individuels (P<0,001 dans toutes les cohortes). CONCLUSION Nos résultats suggèrent la présence d'une hétérogénéité dans les associations entre la consommation individuelle de fruits et le risque de diabète de type 2. Une plus grande consommation de fruits entiers spécifiques, en particulier de myrtilles, de raisins et de pommes, est significativement associée à un risque plus faible de diabète de type 2, tandis qu'une plus grande consommation de jus de fruits est associée à un risque plus élevé.
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1,982,286 |
Les oncogènes des facteurs de transcription TLX1 et TLX3 jouent un rôle clé dans la pathogenèse de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (LLA-T). Ici, nous avons utilisé la rétro-ingénierie de réseaux transcriptionnels globaux pour déchiffrer le circuit régulateur oncogénique contrôlé par TLX1 et TLX3. Cette analyse de biologie des systèmes a défini la leucémie à cellules T homéobox 1 (TLX1) et TLX3 comme les régulateurs principaux d'un circuit transcriptionnel oncogène régissant la LAL-T. Notamment, une analyse de la structure du réseau de ce réseau hiérarchique a identifié RUNX1 comme un médiateur clé de la T-ALL induite par TLX1 et TLX3 et a prédit un rôle suppresseur de tumeur pour RUNX1 dans la transformation des lymphocytes T. En accord avec ces résultats, nous avons identifié des mutations récurrentes de perte de fonction somatique dans RUNX1 dans la LAL-T humaine. Dans l'ensemble, ces résultats placent TLX1 et TLX3 au sommet d'un réseau transcriptionnel oncogénique contrôlant le développement de la leucémie, montrent la puissance des analyses de réseau pour identifier les éléments clés des circuits régulateurs régissant le cancer humain et identifient RUNX1 comme un gène suppresseur de tumeur dans la LAL-T.
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1,986,482 |
Depuis novembre 2009, l'OMS recommande que les adultes infectés par le VIH commencent un traitement antirétroviral (TAR) à une numération de cellules CD4+ de ≤350 cellules/μl au lieu de ≤200 cellules/μl. L'Afrique du Sud a décidé d'adopter cette stratégie uniquement pour les patientes enceintes et les patientes co-infectées par la tuberculose. Nous avons estimé l'impact de l'adoption complète des nouvelles directives de l'OMS sur la dynamique de l'épidémie de VIH et les coûts associés. Nous avons utilisé un modèle établi de transmission et de contrôle du VIH dans des réseaux sexuels et des milieux de soins de santé spécifiques. Nous avons quantifié le modèle pour représenter le sous-district de Hlabisa, KwaZulu-Natal, Afrique du Sud. Nous avons prédit la dynamique de l'épidémie de VIH, le nombre de traitements antirétroviraux et les coûts des programmes selon les nouvelles lignes directrices concernant le traitement des patients à ≤200 cellules/μl pour les 30 prochaines années. Au cours des cinq premières années, les nouvelles directives de traitement de l'OMS nécessitent environ 7 % d'investissements annuels supplémentaires, tandis que 28 % de patients en plus reçoivent un traitement. De plus, l'incidence du VIH sera plus profonde, ce qui se traduira par des coûts annuels relativement moindres après sept ans. Les coûts nets cumulés qui en résultent atteignent un point d'équilibre après 16 ans en moyenne. CONCLUSIONS Notre étude renforce la recommandation de l'OMS de commencer le traitement antirétroviral à ≤350 cellules/μl pour tous les patients infectés par le VIH. Outre les avantages associés à de nombreuses années de vie épargnées, une préalimentation modeste semble conduire à des économies nettes dans un horizon temporel limité. Cette constatation est corroborée par rapport à d'autres hypothèses et aux changements prévisibles des prix et de l'efficacité du TAR. Par conséquent, l'Afrique du Sud devrait viser à étendre rapidement son infrastructure de soins de santé pour adopter pleinement les nouvelles directives de l'OMS.
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1,996,292 |
L'IMC-1 est surexprimé dans une variété de cancers, ce qui peut provoquer une réponse immunitaire conduisant à l'induction d'auto-anticorps. Cependant, l'auto-anticorps BMI-1 en tant que biomarqueur a rarement été étudié, à l'exception du carcinome nasopharyngé. Il n'est pas clair si les auto-anticorps BMI-1 peuvent être utilisés comme biomarqueur du carcinome cervical. Dans cette étude, les protéines BMI-1 ont été isolées par criblage d'une banque d'ADNc de phage T7 à partir de tissus mixtes de carcinome cervical. Nous avons analysé les taux d'auto-anticorps BMI-1 dans des échantillons de sérum de 67 patients atteints d'un carcinome cervical et de 65 témoins à l'aide d'ELISA et d'immunoblot. Les niveaux d'ARNm ou de protéines BMI-1 étaient surexprimés dans les lignées cellulaires de carcinome cervical. Les résultats de l'immunotransfert ont montré une augmentation des taux d'auto-anticorps IMC-1 dans le sérum du patient par rapport au sérum normal. De plus, les résultats du test d'affinité des anticorps ont montré qu'il n'y avait pas de différence entre les polypes cervicaux et les sérums normaux des niveaux d'auto-anticorps IMC-1, mais qu'elle était significativement plus importante dans les sérums des patients que dans les témoins normaux (patient 0,827±0,043 et normal 0,445±0,023 ; P<0.001). De plus, les niveaux d'auto-anticorps IMC-1 ont augmenté de manière significative au stade I (0,672±0,019) par rapport aux sérums normaux (P<0,001), et les niveaux d'auto-anticorps IMC-1 ont augmenté progressivement au cours de la progression tumorale (stade I 0,672±0,019 ; stade II 0,775 ±0,019 ; stade III 0,890 ±0,027 ; stade IV 1,043±0,041), qui étaient significativement corrélés avec la progression de la maladie du cancer du col de l'utérus (P<0,001). Des analyses statistiques utilisant la régression logistique et les courbes ROC (Receiver Operating Characteristics) ont indiqué que le taux d'auto-anticorps BMI-1 peut être utilisé comme biomarqueur du carcinome cervical (sensibilité 0,78 et spécificité 0,76 ; AUC = 0,922). En conclusion, la mesure des niveaux d'auto-anticorps BMI-1 chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus pourrait avoir une valeur pronostique clinique ainsi qu'un biomarqueur non spécifique aux tissus pour les néoplasmes exprimant l'IMC-1.
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2,014,909 |
Les cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC) jouent un rôle essentiel dans la progression du cancer primaire et métastatique. La régulation des MDSC est très variable, même chez les patients atteints du même type de malignité, et les mécanismes régissant cette hétérogénéité sont largement inconnus. Ici, en intégrant la génomique des tumeurs humaines et des modèles de tumeurs mammaires syngéniques, nous démontrons que la signalisation mTOR dans les cellules cancéreuses dicte la capacité d'une tumeur mammaire à stimuler l'accumulation de MDSC en régulant le G-CSF. L'inhibition de cette voie ou de ses activateurs (par exemple, FGFR) altère la progression tumorale, qui est partiellement sauvée par la restauration des MDSC ou du G-CSF. Les cellules initiatrices de tumeurs (TIC) présentent un G-CSF élevé. Les MDSC augmentent réciproquement la fréquence des TIC en activant Notch dans les cellules tumorales, formant ainsi une boucle de prédiction. L'analyse des cancers primitifs du sein et des xénogreffes dérivées de patientes corrobore ces mécanismes chez les patientes. Ces résultats établissent un rôle oncogénique non canonique de la signalisation mTOR dans le recrutement de MDSC pro-tumorigènes et montrent comment des sous-ensembles de cancer définis peuvent évoluer pour promouvoir et dépendre d'un microenvironnement immunitaire distinct.
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2,015,126 |
La prise en charge des femmes qui ont une prédisposition génétique au cancer du sein nécessite une planification minutieuse. Les femmes porteuses de mutations BRCA 1 et BRCA 2 courent un risque accru de cancer du sein et d'autres cancers, en particulier le cancer de l'ovaire. Le dépistage, la chirurgie prophlyacique et la chimioprévention sont des stratégies couramment utilisées dans la prise en charge de ces patients, et les femmes peuvent choisir plus d'une de ces stratégies. Aucun essai prospectif randomisé n'a évalué l'impact de ces stratégies spécifiquement chez les porteurs de mutations. Tous les patients doivent être informés que le dépistage, la chirurgie prophylactique et la chimioprévention peuvent causer des dommages et des avantages.
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2,015,929 |
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie mortelle des motoneurones, les astrocytes étant impliqués comme contribuant de manière substantielle à la mort des motoneurones dans la SLA familiale (F)ALS. Cependant, le rôle proposé des astrocytes dans la pathologie de la SLA découle en partie de modèles de RONGEURS de la SLA basés sur des mutations dominantes dans le gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1), qui représentent <2 % de tous les cas de SLA. Leur rôle dans la (S)ALS sporadique, qui touche >90 % des patients atteints de SLA, reste à établir. En utilisant des astrocytes générés à partir de tissus post-mortem de patients FALS et SALS, nous montrons que les astrocytes dérivés des deux groupes de patients sont également toxiques pour les motoneurones. Nous démontrons également que SOD1 est une cible viable pour le SALS, car son inactivation atténue considérablement la toxicité médiée par les astrocytes envers les motoneurones. Nos données mettent en évidence les astrocytes en tant que composant autonome non cellulaire dans le SALS et fournissent un système modèle in vitro pour étudier les mécanismes pathologiques courants et évaluer les thérapies potentielles pour le SALS et le FALS.
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Les objectifs de cet essai contrôlé randomisé étaient de déterminer si un programme d'exercices fonctionnels de haute intensité améliore l'équilibre, la capacité de marche et la force des membres inférieurs chez les personnes âgées dépendantes des activités de la vie quotidienne et si un apport de supplément énergétique enrichi en protéines immédiatement après les exercices augmente les effets de l'entraînement. Cent quatre-vingt-onze personnes âgées dépendantes dans les activités de la vie quotidienne, vivant dans des établissements de soins résidentiels et ayant un score de ? 10 personnes y ont participé. Ils ont été randomisés pour un programme d'exercices fonctionnels de haute intensité ou une activité de contrôle, qui comprenait 29 séances sur 3 mois, ainsi que pour un supplément énergétique enrichi en protéines ou un placebo. L'échelle d'équilibre de Berg, l'auto-rythme et la vitesse de marche maximale, ainsi que le maximum d'une répétition de la force des membres inférieurs ont été suivis à trois et six mois et analysés par ANCOVA factorielle 2 x 2, en utilisant le principe de l'intention de traiter. À trois mois, la vitesse de marche du groupe d'exercice s'était considérablement améliorée par rapport au groupe témoin (différence moyenne de 0,04 m/s, p = 0,02). À six mois, il y avait des améliorations significatives en faveur du groupe d'exercices pour l'échelle d'équilibre de Berg (1,9 point, p = 0,05), la vitesse de marche à son rythme (0,05 m/s, p = 0,009) et la force des membres inférieurs (10,8 kg, p = 0,03). Aucun effet d'interaction n'a été observé entre l'exercice et les interventions nutritionnelles. En conclusion, un programme d'exercices fonctionnels de haute intensité a des effets positifs à long terme sur l'équilibre, la capacité de marche et la force des membres inférieurs chez les personnes âgées dépendantes des activités de la vie quotidienne. La prise d'un supplément énergétique enrichi en protéines immédiatement après les exercices ne semble pas augmenter les effets de l'entraînement.
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Les cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC) favorisent la croissance tumorale en inhibant l'immunité des lymphocytes T et en favorisant la prolifération et la migration des cellules malignes. Le potentiel thérapeutique du blocage des MDSC dans les tumeurs a été limité par leur hétérogénéité, leur plasticité et leur résistance à divers agents de chimiothérapie. Des études récentes ont mis en évidence le rôle des voies métaboliques énergétiques dans la différenciation et la fonction des cellules immunitaires ; cependant, les caractéristiques métaboliques régulant les MDSC restent incertaines. Notre objectif était de déterminer la ou les voies métaboliques énergétiques utilisées par les MDSC, d'établir leur impact sur leur fonction immunosuppressive et de tester si leur inhibition bloque les MDSC et améliore les thérapies antitumorales. En utilisant plusieurs modèles de tumeurs murines, nous avons constaté que le MDSC INFILTRANT LA TUMEUR (T-MDSC) augmentait l'absorption des acides gras et activait l'oxydation des acides gras (FAO). Cela s'est accompagné d'une augmentation de la masse mitochondriale, d'une régulation positive des enzymes clés de la FAO et d'une augmentation du taux de consommation d'oxygène. L'inhibition pharmacologique de la FAO a bloqué les voies et les fonctions immunitaires dans les T-MDSC et a diminué leur production de cytokines inhibitrices. L'inhibition de la FAO à elle seule a retardé de manière significative la croissance tumorale d'une manière dépendante des lymphocytes T et a renforcé l'effet antitumoral de la thérapie adoptive par lymphocytes T. De plus, l'inhibition de la FAO combinée à une chimiothérapie à faible dose a complètement inhibé les effets immunosuppresseurs de T-MDSC et induit un effet antitumoral significatif. Il est intéressant de noter qu'une augmentation similaire de l'absorption des acides gras et de l'expression des enzymes liées à la FAO a été constatée dans le MDSC humain dans le sang périphérique et les tumeurs. Ces résultats soutiennent la possibilité de tester l'inhibition de la FAO en tant que nouvelle approche pour bloquer les MDSC et améliorer diverses thérapies anticancéreuses.
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L'interleukine-33 (IL-33), un membre nouvellement décrit de la famille des IL-1, est exprimée par de nombreux types de cellules à la suite d'une stimulation pro-inflammatoire et on pense qu'elle est libérée lors de la lyse cellulaire. Le récepteur IL-33, composé de protéines accessoires des récepteurs ST2 et IL-1, est également largement exprimé, en particulier par les lymphocytes T auxiliaires 2 (TH2) et les mastocytes. L'IL-33 protège l'hôte contre l'infection par les helminthes et réduit l'athérosclérose en favorisant les réponses immunitaires de type TH2. Cependant, l'IL-33 peut également favoriser la pathogenèse de l'asthme en élargissant les cellules TH2 et médier l'inflammation articulaire, la dermatite atopique et l'anaphylaxie par l'activation des mastocytes. Ainsi, l'IL-33 pourrait être une nouvelle cible pour une intervention thérapeutique dans toute une série de maladies.
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Les personnes atteintes de troubles liés à l'utilisation de substances (TCS) courent un risque accru d'infection virale par le virus de l'hépatite C (VHC), et peu d'études ont exploré leurs réponses au traitement de manière empirique. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'achèvement du traitement par l'interféron alpha (IFN) et les taux de réponse chez les patients atteints du VHC qui avaient des antécédents de troubles concomitants liés à l'utilisation d'un médicament. Davantage de données sont nécessaires pour éclairer les stratégies de traitement et les lignes directrices pour ces patients. À l'aide d'une base de données de dossiers médicaux, des renseignements ont été recueillis rétrospectivement sur 307 437 anciens combattants vus dans le Réseau de services intégrés pour les anciens combattants 20 (VISN 20) de l'Administration des soins de santé aux anciens combattants (VHA) entre 1998 et 2003. Chez les patients traités par n'importe quel type d'IFN (y compris l'IFN régulier ou pégylé) ou par un traitement combiné (IFN et ribavirine) qui avaient un génotype connu du VHC, les taux d'achèvement et de réponse de l'IFN ont été comparés entre les patients ayant des antécédents de TCS (groupe SUD+) et les patients sans antécédents de TCS (groupe SUD-). RésultatsL'analyse des rapports de cotes a révélé que, par rapport au groupe SUD-, le groupe SUD+ était tout aussi susceptible de terminer le traitement par IFN s'il avait les génotypes 2 et 3 (73,1 % contre 68,0 %), et s'il avait les génotypes 1 et 4 (39,5 % contre 39,9 %). Dans l'échantillon de tous les patients qui ont commencé un traitement par IFN, les groupes SUD- et SUD+ étaient tout aussi susceptibles d'obtenir une réponse de fin de traitement (génotypes 2 et 3, 52,8 % contre 54,3 %; génotypes 1 et 4, 24,5 % contre 24,8 %) et une réponse virale soutenue (génotypes 2 et 3, 42,6 % contre 41,1 %; génotypes 1 et 4 : 16,0 % contre 22,3 %). ConclusionLes personnes avec et sans antécédents de TCS ont répondu au traitement antiviral contre le VHC à des taux similaires. Collectivement, ces résultats suggèrent que les patients qui ont reçu un diagnostic de TCS et de VHC peuvent terminer avec succès un traitement antiviral.
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OBJECTIF Étudier l'association entre le cancer gastrique et une infection antérieure à Helicobacter pylori. Comparaison cas-témoins de la prévalence des anticorps IgG dirigés contre H. pylori dans des échantillons de sang prélevés prospectivement, avant le diagnostic de cancer gastrique dans les cas. Présence d'anticorps anti-H. pylori (supérieur à 10 microgrammes IgG/ml) déterminée par dosage immuno-enzymatique (ELISA). SUJETS 29 hommes ayant reçu un diagnostic ultérieur de cancer gastrique et 116 témoins âgés appariés sélectionnés parmi plus de 22 000 hommes d'âge moyen participant à deux études de cohorte en cours (l'étude de la British United Provident Association et l'étude collaborative sur les maladies cardiaques de Caerphilly), qui avaient fourni des échantillons de sang entre 1975 et 1982. RÉSULTATS : 20 des 29 cas (69 %) et 54 des 116 témoins (47 %) étaient positifs pour l'anticorps spécifique de H pylori. La concentration médiane d'IgG spécifiques était significativement plus élevée chez les cas que chez les témoins (90 microgrammes/ml contre 3,6 microgrammes/ml, p inférieur à 0,01). L'estimation de l'odds ratio du risque de cancer gastrique chez les personnes ayant des antécédents d'infection à H pylori était de 2,77 (intervalle de confiance à 95 % 1,04 à 7,97, 2p = 0,039). CONCLUSIONS L'infection à H pylori peut être une cause importante de cancer gastrique ; Entre 35 % et 55 % de tous les cas peuvent être associés à une telle infection.
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2,053,540 |
L'oncostatine M (OSM) et le facteur inhibiteur de la leucémie (LIF) sont des membres de la sous-famille des cytokines de l'interleukine-6 (IL-6) qui utilisent un transducteur de signal commun gp130. L'OSM humain (hOSM) et le LIF partagent un récepteur fonctionnel de haute affinité composé de gp130 et de la sous-unité bêta du récepteur LIF (LIFRbeta). Il a récemment été découvert qu'un deuxième récepteur de haute affinité pour hOSM était formé par gp130 et la sous-unité bêta du récepteur hOSM. Cependant, la nature de l'OSM murin (mOSM) et de ses récepteurs est restée inconnue. En utilisant l'ADNc mOSM récemment cloné, nous avons produit mOSM recombinant et étudié son activité biologique et sa structure réceptrice. Les lignées cellulaires hématopoïétiques murines M1 et DA1.a, une lignée de cellules souches embryonnaires CCE et les transfectants Ba/F3 exprimant gp130 et LIFRbeta ont répondu aussi bien au LIF murin (mLIF) et au hOSM, tandis que ces cellules n'ont répondu au mOSM qu'à une concentration 30 à 100 fois plus élevée que celles du mLIF et du hOSM. En revanche, les cellules NIH3T3 ont répondu au mOSM, mais pas au mLIF et au hOSM. Les analyses du graphique de Scatchard ont montré que mOSM se liait à gp130 avec une faible affinité (kd = 2,8 à 4,2 nmol/L) et que l'affinité de liaison n'augmentait pas en présence de LIFRbeta. Cependant, mOSM s'est lié aux cellules NIH3T3 avec une affinité élevée (kd = 660 pmol/L), alors que mLIF ne s'est pas du tout lié aux cellules NIH3T3. Ces résultats indiquent que, contrairement à hOSM, mOSM et mLIF ne partagent pas le même récepteur fonctionnel, et que mOSM délivre des signaux uniquement par le biais de son complexe de récepteurs spécifique. D'autres études chez la souris permettront de définir les rôles physiologiques de l'OSM.
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2,058,909 |
L'objectif de cette étude était d'examiner les différences de survie au cancer entre les groupes socio-économiques en Angleterre, en accordant une attention particulière à la survie à court terme du suivi. Les personnes diagnostiquées avec un cancer colorectal entre 1996 et 2004 en Angleterre ont été identifiées à partir des registres du cancer. Les taux cumulatifs de survie relative à cinq ans et de surmortalité ont été calculés. Pour le cancer du côlon, il y avait un taux de surmortalité très élevé au cours du premier mois de suivi, et le taux de surmortalité était le plus élevé dans les groupes socio-économiquement défavorisés. Au cours des périodes subséquentes, les taux de surmortalité étaient beaucoup plus faibles et les variations socioéconomiques étaient moindres. La variation des taux de surmortalité était généralement similaire dans le cancer du rectum, mais la différence socio-économique dans les taux de mortalité a persisté plusieurs années plus longtemps. Si les taux de surmortalité dans l'ensemble de la population de patients atteints de cancer colorectal étaient les mêmes que ceux observés dans le quintile socio-économique le plus riche, la réduction annuelle serait de 360 décès chez les patients atteints de cancer du côlon et de 336 décès chez les patients atteints de cancer du rectum. Ces décès sont survenus presque tous au cours du premier mois et de la première année suivant le diagnostic. CONCLUSION Les développements récents dans le programme national de lutte contre le cancer ont inclus un accent croissant sur les mesures de résultats, la survie au cancer à court terme étant une mesure opérationnelle de la variation et des progrès dans la lutte contre le cancer. En fournissant des indices sur la nature des différences de survie entre les groupes socio-économiques, les résultats présentés ici appuient fortement cette stratégie.
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2,060,137 |
Les adhésions de cellule à cellule sont cruciales pour maintenir l'intégrité structurelle et fonctionnelle des cellules cardiaques. On sait peu de choses sur la mécanosensibilité et la mécanotransduction des interactions entre cellules. La plupart des études sur la mécanotransduction cardiaque et la myofibrillogenèse se sont concentrées sur les interactions spécifiques cellule-matrice extracellulaire (ECM). Cette étude évalue le rôle direct de l'adhésion intercellulaire, en particulier celle de la mécanotransduction médiée par la N-cadhérine, sur la morphologie et l'organisation interne des myocytes cardiaques ventriculaires néonatals. Les résultats montrent que les attaches cellulaires médiées par la cadhérine sont capables de provoquer une réponse du réseau cytosquelettique similaire à celle de la réponse et de la transmission de la force médiées par l'intégrine, affectant l'organisation myofibrillaire, la forme des myocytes et la rigidité corticale. Les forces de traction médiées par la N-cadhérine se sont révélées comparables à celles subies par l'ECM. Les changements directionnels des forces de traction prévues en fonction des charges imposées (rigidité du gel) fournissent la preuve supplémentaire que la N-cadhérine est un récepteur d'adhésion mécanoréactif. Il est frappant de constater que la réponse de sensibilité mécanique (gain) en termes de surface d'étalement cellulaire mesurée en fonction de la charge imposée (rigidité du substrat adhésif) était systématiquement plus élevée pour les surfaces recouvertes de N-cadhérine que pour les surfaces revêtues de protéines ECM. De plus, l'architecture cytosquelettique des myocytes dans un microenvironnement adhésif de N-cadhérine était typiquement différente de celle d'un environnement ECM, ce qui suggère que les deux systèmes d'adhésion cellulaire mécanotransductive peuvent jouer des rôles indépendants et complémentaires dans l'organisation spatiale du cytosquelette des myocytes. Ces résultats indiquent que la perception et la transmission de la force médiées par les cellules sont impliquées dans l'organisation et le développement de la structure et de la fonction cardiaques.
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