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Une surexpression aberrante de l'ARN long non codant NEAT1 (transcription 1 de l'assemblage du paraspeckle nucléaire) a été documentée dans différents types de tumeurs solides, telles que le cancer du poumon, le cancer de l'œsophage, le cancer colorectal et le carcinome hépatocellulaire, dans lesquels ses niveaux élevés sont associés à un mauvais pronostic. En revanche, NEAT1 est régulé à la baisse dans la leucémie promyéloïde aiguë où il favorise la différenciation des leucocytes. Dans cette revue, nous donnons un aperçu des données probantes actuelles concernant le rôle oncogénique et les utilités cliniques potentielles de NEAT1. Des investigations plus approfondies sont nécessaires pour élucider les mécanismes en amont et en aval de la surexpression de NEAT1.
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2,078,658 |
Oct4 est un facteur de transcription bien connu qui joue un rôle fondamental dans l'auto-renouvellement des cellules souches, la pluripotence et la reprogrammation des cellules somatiques. Cependant, peu d'informations sont disponibles sur les complexes protéiques associés à Oct4 et leurs interactions protéine-protéine intrinsèques qui dictent les activités de régulation critiques d'Oct4. Ici, nous avons utilisé une approche améliorée de purification d'affinité combinée à la spectrométrie de masse pour purifier les complexes protéiques Oct4 dans les cellules souches embryonnaires de souris (CSEm), et avons découvert de nombreux nouveaux partenaires Oct4 importants pour l'auto-renouvellement et la pluripotence des CSEm. Notamment, nous avons constaté que Oct4 est associé à plusieurs complexes modifiant la chromatine avec une signification fonctionnelle documentée et récemment prouvée dans l'entretien des cellules souches et la reprogrammation des cellules somatiques. Notre étude établit une base biochimique solide pour la régulation génétique et épigénétique de la pluripotence des cellules souches et fournit un cadre pour explorer d'autres stratégies de reprogrammation basées sur des facteurs.
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La famille d'enzymes Tet (Tet1/2/3) convertit la 5-méthylcytosine (5mC) en 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC). Les cellules souches embryonnaires de souris (CSEm) expriment fortement Tet1 et ont un niveau élevé de 5hmC. Tet1 a été impliqué dans la maintenance de l'ESC et la spécification de la lignée in vitro, mais sa fonction précise dans le développement n'est pas bien définie. Pour établir le rôle de Tet1 dans la pluripotence et le développement, nous avons généré des CSEm mutantes de Tet1 et des souris. Les ESC Tet1(-/-) ont des niveaux réduits de 5hmC et des changements subtils dans l'expression globale des gènes, et sont pluripotents et soutiennent le développement de souris nées vivantes dans l'essai de complémentation tétraploïde, mais présentent une différenciation asymétrique vers le trophectoderme in vitro. Les souris mutantes Tet1 sont viables, fertiles et grossièrement normales, bien que certaines souris mutantes aient une taille corporelle légèrement plus petite à la naissance. Nos données suggèrent que la perte de Tet1 entraînant une réduction partielle des niveaux de 5hmC n'affecte pas la pluripotence dans les CSE et est compatible avec le développement embryonnaire et postnatal.
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Aedes aegypti, le principal vecteur des virus de la dengue, se reproduit souvent dans les récipients de stockage d'eau utilisés par les ménages sans approvisionnement en eau du robinet, et est présent en grand nombre, même dans les zones urbaines denses. Nous avons analysé l'interaction entre la densité de la population humaine et le manque d'eau du robinet comme cause des épidémies de dengue dans le but d'identifier les zones géographiques les plus à risque. Nous avons mené une étude de cohorte au niveau individuel dans une population de 75 000 ménages géoréférencés au Vietnam au cours de deux épidémies, sur la base des admissions à l'hôpital pour la dengue (n = 3 013). Nous avons appliqué des statistiques de balayage spatio-temporel et des modèles mathématiques pour confirmer les résultats. Nous avons identifié une gamme étonnamment étroite de densités critiques de population humaine entre environ 3 000 et 7 000 personnes/km² sujettes aux épidémies de dengue. Dans la zone d'étude, cette densité de population était typique des villages et de certaines zones périurbaines. Les statistiques de l'analyse ont montré que les zones à forte densité de population ou disposant d'un approvisionnement en eau adéquat n'ont pas connu d'épidémies graves. Le risque de dengue était plus élevé dans les zones rurales que dans les zones urbaines, ce qui s'explique en grande partie par le manque d'approvisionnement en eau courante et par des densités de population humaine se situant plus souvent dans la fourchette critique. La modélisation mathématique suggère que de simples hypothèses concernant les rapports vecteur/hôte au niveau de la zone peuvent expliquer l'apparition des épidémies. CONCLUSIONS Les zones rurales peuvent contribuer au moins autant à la propagation de la dengue que les villes. L'amélioration de l'approvisionnement en eau et de la lutte antivectorielle dans les zones à forte densité de population humaine critique pour la transmission de la dengue pourrait accroître l'efficacité des efforts de lutte. Veuillez voir plus loin dans l'article pour le résumé de l'éditeur.
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Helicobacter pylori induit des réponses motogéniques et cytosquelettiques dans les cellules épithéliales gastriques. Nous démontrons que ces réponses peuvent être induites via des voies de signalisation indépendantes qui se produisent souvent en parallèle. L'îlot de pathogénicité cag semble ne pas être essentiel pour l'induction de la motilité, tandis que le phénotype d'élongation dépend de la translocation et de la phosphorylation de CagA.
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2,119,889 |
La polymérisation des filaments d'actine dirigée par le complexe de protéines liées à l'actine (Arp)2/3 soutient de nombreux types de mouvements cellulaires. Cependant, des questions subsistent concernant les contributions relatives du complexe Arp2/3 par rapport à d'autres mécanismes de nucléation des filaments d'actine à des processus tels que la recherche de chemin par les cônes de croissance neuronale ; cela est dû à l'absence de méthodes simples pour inhiber le complexe Arp2/3 de manière réversible dans les cellules vivantes. Nous décrivons ici deux classes de petites molécules qui se lient à différents sites du complexe Arp2/3 et inhibent sa capacité à nucléer les filaments d'actine. CK-0944636 se lie entre Arp2 et Arp3, où il semble bloquer le mouvement d'Arp2 et d'Arp3 dans leur conformation active. CK-0993548 s'insère dans le noyau hydrophobe d'Arp3 et modifie sa conformation. Les deux classes de composés inhibent la formation de queues de comète de filaments d'actine par Listeria et de podosomes par les monocytes. Deux inhibiteurs aux mécanismes d'action différents offrent une approche puissante pour étudier le complexe Arp2/3 dans les cellules vivantes.
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2,130,391 |
L'invasion tumorale locale précoce dans le cancer du sein entraîne une rencontre probable entre les cellules cancéreuses et les adipocytes matures, mais le rôle de ces cellules graisseuses dans la progression tumorale reste incertain. Nous montrons que des cellules tumorales murines et humaines co-cultivées avec des adipocytes matures présentent des capacités invasives accrues in vitro et in vivo, en utilisant un système de coculture bidimensionnel original. De même, les adipocytes cultivés avec des cellules cancéreuses présentent également un phénotype altéré en termes de délipidation et de diminution des marqueurs adipocytaires associés à l'apparition d'un état activé caractérisé par une surexpression des protéases, y compris la métalloprotéinase matricielle-11, et des cytokines pro-inflammatoires [interleukine (IL)-6, IL-1β]. Dans le cas de l'IL-6, nous montrons qu'elle joue un rôle clé dans l'effet provasif acquis par les cellules tumorales. Tout aussi important, nous confirmons la présence de ces adipocytes modifiés dans les tumeurs mammaires humaines par immunohistochimie et PCR quantitative. Il est intéressant de noter que les tumeurs de plus grande taille et/ou avec atteinte des ganglions lymphatiques présentent des niveaux plus élevés d'IL-6 dans la tumeur entourant les adipocytes. Collectivement, toutes nos données fournissent des preuves in vitro et in vivo que (i) les cellules cancéreuses invasives ont un impact considérable sur les adipocytes environnants ; (ii) les adipocytes péritumoraux présentent un phénotype modifié et des caractéristiques biologiques spécifiques suffisantes pour être nommés adipocytes associés au cancer (AAC) ; et (iii) les AAC modifient les caractéristiques/phénotypes des cellules cancéreuses, ce qui entraîne un comportement plus agressif. Nos résultats soutiennent fortement le concept innovant selon lequel les adipocytes participent à un cercle vicieux très complexe orchestré par les cellules cancéreuses pour favoriser la progression tumorale qui pourrait être amplifiée chez les patients obèses.
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2,138,843 |
Le diabète est un groupe de maladies chroniques caractérisées par l'hyperglycémie. Les soins médicaux modernes utilisent une vaste gamme d'interventions sur le mode de vie et les interventions pharmaceutiques visant à prévenir et à contrôler l'hyperglycémie. En plus d'assurer l'apport adéquat de glucose aux tissus du corps, le traitement du diabète tente de réduire la probabilité que les tissus du corps soient endommagés par l'hyperglycémie. L'importance de protéger le corps contre l'hyperglycémie ne peut être surestimée ; Les effets directs et indirects sur l'arbre vasculaire humain sont la principale source de morbidité et de mortalité dans le diabète de type 1 et de type 2. En général, les effets néfastes de l'hyperglycémie sont séparés en complications macrovasculaires (maladie coronarienne, maladie artérielle périphérique et accident vasculaire cérébral) et en complications microvasculaires (néphropathie diabétique, neuropathie et rétinopathie). Il est important pour les médecins de comprendre la relation entre le diabète et les maladies vasculaires, car la prévalence du diabète continue d'augmenter aux États-Unis et l'arsenal clinique pour la prévention primaire et secondaire de ces complications s'étend également. ### Rétinopathie diabétique La rétinopathie diabétique peut être la complication microvasculaire la plus courante du diabète. Il est responsable de ∼ 10 000 nouveaux cas de cécité chaque année rien qu'aux États-Unis.1 Le risque de développer une rétinopathie diabétique ou d'autres complications microvasculaires du diabète dépend à la fois de la durée et de la gravité de l'hyperglycémie. Le développement de la rétinopathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 2 s'est avéré être lié à la fois à la gravité de l'hyperglycémie et à la présence d'hypertension dans l'étude prospective sur le diabète du Royaume-Uni (UKPDS), et la plupart des patients atteints de diabète de type 1 développent des signes de rétinopathie dans les 20 ans suivant le diagnostic.2,3 La rétinopathie peut commencer à se développer dès 7 ans avant le diagnostic de diabète chez les patients atteints de diabète de type 2.1 Plusieurs mécanismes pathologiques sont proposés par lequel le diabète peut conduire ...
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2,139,357 |
Le rôle du messager diffusible de l'oxyde nitrique (NO) dans la régulation de la transmission de la douleur fait encore l'objet d'un débat de matière, pro-nociceptif et/ou anti-nociceptif. La S-nitrosylation, la modification post-traductionnelle réversible des résidus sélectifs de cystéine dans les protéines, est apparue comme un mécanisme important par lequel le NO agit comme une molécule de signalisation. L'apparition de la S-nitrosylation dans la moelle épinière et ses cibles qui peuvent moduler la transmission de la douleur restent non élucidées. La méthode « biotin-switch » et la spectrométrie de masse à temps de vol par désorption/ionisation laser assistée par matrice ont été utilisées pour identifier les protéines S-nitrosylées. RÉSULTATS Ici, nous montrons que l'actine était une protéine S-nitrosylée majeure dans la moelle épinière par le donneur de NO, la S-nitroso-N-acétyl-DL-pénicillamine (SNAP). Il est intéressant de noter que l'actine était S-nitrosylée, plus dans la fraction S2 que dans la fraction P2 de l'homogénat rachidien. Le traitement des cellules PC12 avec SNAP a provoqué une S-nitrosylation rapide de l'actine et inhibé la libération de dopamine des cellules. Tout comme la cytochalasine B, qui dépolymérise l'actine, SNAP a diminué la quantité de cytosquelette d'actine filamenteux juste sous la membrane. L'inhibition de la libération de dopamine n'a pas été atténuée par les inhibiteurs de la guanylyl cyclase soluble et de la protéine kinase dépendante de la GMPc. CONCLUSION La présente étude démontre que l'actine est une protéine S-nitrosylée majeure dans la moelle épinière et suggère que le NO régule directement la libération de neurotransmetteurs par la S-nitrosylation en plus de la phosphorylation bien connue par la protéine kinase dépendante du GMPc.
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L'involution lobulaire, ou atrophie des lobules mammaires liée à l'âge, est inversement associée au risque de cancer du sein, et la densité mammaire mammographique (MBD) est positivement associée au risque de cancer du sein. Pour évaluer si l'involution lobulaire et la MBD sont indépendamment associées au risque de cancer du sein chez les femmes atteintes d'une maladie bénigne du sein, nous avons réalisé une étude de cohorte emboîtée chez des femmes (n = 2666) atteintes d'une maladie bénigne du sein diagnostiquée à la Mayo Clinic entre le 1er janvier 1985 et le 31 décembre 1991 et une mammographie disponible dans les 6 mois suivant le diagnostic. Les femmes ont été suivies pendant une moyenne de 13,3 ans pour documenter toute incidence de cancer du sein. L'involution lobulaire a été classée comme étant nulle, partielle ou complète ; Le motif parenchymateux a été classé à l'aide de la classification de Wolfe comme N1 (non dense), P1, P2 (proéminence canalaire occupant <25 % ou >25 % du sein, respectivement) ou DY (extrêmement dense). Les rapports de risque (RR) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % permettant d'évaluer les associations entre l'involution lobulaire et la MBD et le risque de cancer du sein ont été estimés à l'aide du modèle ajusté des risques proportionnels de Cox. Tous les tests de signification statistique étaient bilatéraux. RÉSULTATS Après ajustement pour la MBD, l'absence d'involution lobulaire ou l'involution partielle était associée à un risque plus élevé de cancer du sein que l'involution complète (aucun : HR de l'incidence du cancer du sein = 2,62, IC à 95 % = 1,39 à 4,94 ; partiel : HR de l'incidence du cancer du sein = 1,61, IC à 95 % = 1,03 à 2,53 ; P(tendance) = 0,002). De même, après ajustement pour l'involution, le fait d'avoir des seins denses était associé à un risque plus élevé de cancer du sein que d'avoir des seins non denses (pour DY : HR de l'incidence du cancer du sein = 1,67, IC à 95 % = 1,03 à 2,73 ; pour P2 : HR de l'incidence du cancer du sein = 1,96, IC à 95 % = 1,20 à 3,21 ; pour P1 : HR de l'incidence du cancer du sein = 1,23, IC à 95 % = 0,67 à 2,26 ; P(tendance) = 0,02). Le fait d'avoir une combinaison de seins sans involution et denses était associé à un risque plus élevé de cancer du sein que d'avoir une involution complète et des seins non denses (HR d'incidence du cancer du sein = 4,08, IC à 95 % = 1,72 à 9,68 ; P = 0,006). CONCLUSION L'involution lobulaire et la MBD sont indépendamment associées à l'incidence du cancer du sein ; Combinés, ils sont associés à un risque encore plus élevé de cancer du sein.
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2,158,516 |
Bien que les médicaments soient destinés à être sélectifs, au moins certains se lient à plusieurs cibles physiologiques, expliquant les effets secondaires et l'efficacité. Étant donné qu'il existe de nombreuses combinaisons médicament-cible, il serait utile d'explorer les interactions possibles par ordinateur. Ici, nous avons comparé 3 665 médicaments expérimentaux et approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis à des centaines de cibles, en définissant chaque cible par ses ligands. Les similitudes chimiques entre les médicaments et les ligands ont prédit des milliers d'associations inattendues. Trente ont été testés expérimentalement, notamment l'antagonisme du récepteur bêta(1) par l'inhibiteur du transporteur Prozac, l'inhibition du transporteur de la 5-hydroxytryptamine (5-HT) par le médicament à canaux ioniques Vadilex, et l'antagonisme du récepteur de l'histamine H(4) par l'inhibiteur de l'enzyme Rescriptor. Au total, 23 nouvelles associations médicament-cible ont été confirmées, dont cinq étaient puissantes (<100 nM). La pertinence physiologique de l'un d'entre eux, la N,N-diméthyltryptamine (DMT) sur les récepteurs sérotoninergiques, a été confirmée chez une souris knock-out. L'approche de la similarité chimique est systématique et complète, et peut suggérer des effets secondaires et de nouvelles indications pour de nombreux médicaments.
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2,159,648 |
La calcification vasculaire (VC) représente un prédicteur indésirable reconnu de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires. Auparavant considérée comme passive et dégénérative, la VC est maintenant reconnue comme un processus actif qui ressemble à la formation osseuse et partage un certain nombre de caractéristiques histopathologiques, de composition minérale et de mécanismes d'initiation avec le développement et le métabolisme osseux. Le stress oxydatif et l'inflammation sont des facteurs clés de la VC et de l'ostéoporose (OP). Des facteurs biochimiques connus pour être principalement impliqués dans le métabolisme osseux sain régulent également la CV. Ces biomarqueurs comprennent la vitamine D, l'ostéoprotégépine, l'ostéopontine, la protéine matricielle Gla, la cathepsine K, le facteur de croissance des fibroblastes-23 et la fétuine-A. Une meilleure compréhension de ce réseau de régulation hautement contrôlé, avec de multiples boucles de rétroaction imbriquées et une diaphonie entre les organes, pourrait aider à réduire la prévalence croissante de la vasculopathie calcifiante ainsi que de la PO dans la population vieillissante, et à faire progresser les interventions préventives et thérapeutiques communes ciblant les deux conditions.
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2,177,022 |
Les chimiokines orchestrent le trafic des cellules immunitaires en provoquant une migration dirigée ou aléatoire et en activant les intégrines afin d'induire l'adhésion cellulaire. En analysant la migration des cellules dendritiques (DC), nous avons montré que ces réponses cellulaires distinctes dépendaient du mode de présentation des chimiokines dans les tissus. La forme immobilisée en surface de la chimiokine CCL21, le ligand d'ancrage au sulfate d'héparane du récepteur 7 des chimiokines CC (CCR7), a provoqué un mouvement aléatoire des DC qui était confiné à la surface présentant les chimiokines parce qu'il déclenchait l'adhésion médiée par l'intégrine. Lors du contact direct avec le CCL21, les DC ont tronqué les résidus d'ancrage du CCL21, le libérant ainsi de la phase solide. Le CCL21 soluble ressemble fonctionnellement au deuxième ligand CCR7, CCL19, qui manque de résidus d'ancrage et forme des gradients solubles. Les deux ligands solubles de CCR7 ont déclenché un mouvement chimiotactique, mais pas d'adhésion de surface. La migration aléatoire adhésive et la direction directionnelle coopèrent pour produire des modèles de locomotion dynamiques mais limités dans l'espace ressemblant étroitement à la dynamique cellulaire observée dans les organes lymphoïdes secondaires.
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2,192,419 |
Au cours de la réponse inflammatoire qui entraîne l'athérogenèse, les macrophages s'accumulent progressivement dans la paroi artérielle en expansion. L'observation que les monocytes circulants donnent naissance à des macrophages lésionnels a renforcé le concept selon lequel l'infiltration des monocytes dicte l'accumulation de macrophages. Des travaux récents ont cependant indiqué que l'accumulation de macrophages ne dépend pas du recrutement des monocytes dans certains contextes inflammatoires. Nous avons donc revisité le mécanisme sous-jacent à l'accumulation des macrophages dans l'athérosclérose. Dans les lésions athéroscléreuses murines, nous avons constaté que les macrophages se renouvellent rapidement, après 4 semaines. La reconstitution des macrophages dans ces athéromes expérimentaux dépend principalement de la prolifération locale des macrophages plutôt que de l'afflux de monocytes. Le microenvironnement orchestre la prolifération des macrophages grâce à l'implication du récepteur piégeur A (SR-A). Notre étude révèle que la prolifération des macrophages est un événement clé de l'athérosclérose et identifie l'auto-renouvellement des macrophages comme une cible thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires.
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2,194,320 |
La formation de bêta-amyloïde dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer nécessite le clivage protéolytique d'une protéine précurseur associée à la membrane. Les protéases qui pourraient être impliquées dans ce processus n'ont pas encore été identifiées. Les cathepsines sont normalement des enzymes protéolytiques intracellulaires associées aux lysosomes ; cependant, lorsque des sections de cerveaux d'Alzheimer ont été colorées par des antisérums à la cathepsine D et à la cathepsine B, des niveaux élevés d'immunoréactivité ont également été détectés dans les plaques séniles. Les sites extracellulaires de l'immunoréactivité de la cathepsine n'ont pas été observés dans les cerveaux témoins d'individus du même âge sans maladie neurologique ou de patients atteints de la maladie de Huntington ou de la maladie de Parkinson. L'histochimie enzymatique in situ de la cathepsine D et de la cathepsine B sur des sections du néocortex à l'aide de peptides synthétiques et de substrats protéiques a montré que les plaques séniles contenaient les niveaux les plus élevés de cathepsine enzymatiquement active. Au niveau ultrastructurel, l'immunoréactivité de la cathepsine dans les plaques séniles était localisée principalement aux corps denses lysosomales et aux granules de lipofuscine, qui étaient extracellulaires. Des structures similaires étaient abondantes dans les neurones dégénératifs du néocortex d'Alzheimer, et des péricarya neuronaux chargés de cathepsine à divers stades de désintégration pouvaient être observés dans certaines plaques séniles. Les niveaux élevés de protéases lysosomales enzymatiquement compétentes, anormalement localisées dans les plaques séniles, représentent la preuve de l'existence d'enzymes candidates qui peuvent médier la formation protéolytique de l'amyloïde. Nous proposons que la protéine précurseur de l'amyloïde dans les plaques séniles est traitée par des protéases lysosomales principalement dérivées de neurones en dégénérescence. L'échappement des cathepsines du milieu intracellulaire rigoureusement régulé fournit la base d'une séquence anormale de clivages protéolytiques de l'accumulation de protéines précurseurs de l'amyloïde.
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2,236,768 |
Les pièges extracellulaires (TNE) des neutrophiles sont libérés lorsque les neutrophiles meurent in vitro dans un processus qui prend des heures, laissant un vide temporel que les microbes invasifs peuvent exploiter. Les neutrophiles capables de migration et de phagocytose lors de la NETosis n'ont pas été documentés. Lors d'infections cutanées à Gram positif, nous avons directement visualisé des cellules polymorphonucléaires (PMN) vivantes in vivo libérant rapidement des TNE, ce qui a empêché la dissémination bactérienne systémique. La NETosis s'est produite pendant l'exploration, projetant ainsi de grandes zones de TNE. Les PMN libérant des TNE ont développé des noyaux décondensés diffus, devenant finalement dépourvus d'ADN. Les cellules avec des noyaux anormaux ont montré un comportement de rampement inhabituel mis en évidence par des pseudopodes erratiques et une hyperpolarisation compatible avec le noyau comme point d'appui pour ramper. Une exigence à la fois pour le récepteur 2 de type Toll et l'opsonisation médiée par le complément régulait étroitement la libération de TNE. De plus, des PMN humains vivants injectés dans la peau de souris ont développé des noyaux décondensés et formé des TNE in vivo, et des neutrophiles anucléaires intacts étaient abondants dans les abcès humains à Gram positif. Par conséquent, au début de l'infection, la NETosis implique des neutrophiles qui ne subissent pas de lyse et conservent la capacité d'effectuer plusieurs tâches à la fois.
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2,242,416 |
La présente étude a été conçue pour déterminer les effets de l'entraînement physique sur le développement du cancer induit par l'injection de cellules tumorales d'Ehrlich chez la souris. Les souris suisses mâles ont été soumises à un protocole d'entraînement à la nage (5 jours/semaine pendant 6 semaines, 1 h à 50 % des groupes entraînés à la capacité maximale) ou sont restées sédentaires dans leurs cages (groupes sédentaires). L'inoculation des cellules tumorales d'Ehrlich a été effectuée à la fin de la quatrième semaine, et les animaux ont été tués après 6 semaines d'entraînement. Les poids du cœur et des tumeurs solides ont été enregistrés, et les volumes tumoraux ont été calculés. Des parties des tumeurs ont été utilisées pour l'évaluation des macrophages et de l'accumulation de neutrophiles ou fixées dans du formol neutre tamponné à 10 % pour l'analyse histologique. Le volume et le poids de la tumeur étaient, respectivement, environ 270 % et 280 % plus élevés chez les souris sédentaires que chez les souris entraînées. L'infiltration de macrophages dans le tissu tumoral était significativement plus faible chez les souris entraînées (0,65 +/- 0,16 contre 1,78 +/- 0,43 macrophages x 10(3) dans le groupe sédentaire). De plus, l'accumulation de neutrophiles dans les tumeurs a été légèrement réduite après l'entraînement physique, et la quantité de cellules tumorales a été réduite chez les souris entraînées. La capacité d'exercice a été considérablement augmentée chez les souris entraînées, comme déterminé par une augmentation de 440 % du temps d'exercice à 50 % de la capacité maximale. En résumé, l'entraînement à la natation a retardé le développement des tumeurs d'Ehrlich chez la souris, accompagné d'une réduction de l'infiltration des macrophages et de l'accumulation de neutrophiles. Ces résultats fournissent un soutien conceptuel aux observations cliniques selon lesquelles les activités physiques contrôlées peuvent être une approche thérapeutique importante pour prévenir la progression du cancer et améliorer les résultats du traitement du cancer.
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2,248,870 |
Le trafic des lymphocytes T dans les poumons est essentiel pour l'immunité pulmonaire, mais les mécanismes qui interviennent dans le retour des lymphocytes T dans les poumons ne sont pas bien compris. Ici, nous montrons que les cellules dendritiques pulmonaires (DC) impriment le retour pulmonaire des lymphocytes T, car les lymphocytes T activés par les DC pulmonaires circulent plus efficacement dans le poumon en réponse à l'antigène inhalé et à l'homéostasie par rapport aux lymphocytes T activés par les DC d'autres tissus. Par conséquent, les lymphocytes T pulmonaires imprégnés de DC protègent contre la grippe plus efficacement que les lymphocytes T imprimés de DC dans l'intestin et la peau. Les DC pulmonaires impriment l'expression de CCR4 sur les lymphocytes T, et CCR4 contribue à l'empreinte pulmonaire des lymphocytes T. Les lymphocytes T pulmonaires activés par DC et déficients en CCR4 ne parviennent pas à se déplacer dans les poumons aussi efficacement et à protéger contre la grippe aussi efficacement que les lymphocytes T activés par DC pulmonaires et suffisants en CCR4. Ainsi, les DC pulmonaires impriment l'empreinte des lymphocytes T et favorisent l'immunité pulmonaire en partie grâce au CCR4.
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2,251,426 |
De nouvelles données suggèrent que les microARN (miARN) jouent un rôle déterminant dans diverses réponses au stress en plus de leur rôle plus reconnu dans le développement. Étonnamment, les miARN, qui suppriment normalement l'expression des transcrits cibles, peuvent devenir des activateurs d'expression pendant le stress. Cela pourrait s'expliquer en partie par de nouvelles interactions de complexes miARN/Argonaute avec des protéines de liaison à l'ARN qui se déplacent à partir de différents compartiments subcellulaires pendant le stress.
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2,264,455 |
Il n'existe aucun vaccin homologué contre les maladies parasitaires humaines et le paludisme à Plasmodium falciparum, une cause majeure de mortalité infectieuse, représente un grand défi pour les développeurs de vaccins. Cela a conduit à l'évaluation d'une grande variété d'approches de conception et de développement de vaccins antipaludiques, facilitée par la disponibilité d'un modèle de provocation sûr pour les essais d'efficacité à petite échelle des candidats vaccins. La mise au point d'un vaccin antipaludique a été à l'avant-garde de l'évaluation de nombreuses nouvelles technologies vaccinales, notamment de nouveaux adjuvants, des schémas de primovaccination vectorielle et le concept de vaccination communautaire pour bloquer la transmission du paludisme. La plupart des candidats vaccins actuels ciblent une seule étape du cycle de vie du parasite, et les vaccins contre les premiers stades pré-érythrocytaires ont montré le plus de succès. Une protéine dans un vaccin adjuvant, agissant à travers des anticorps contre les sporozoïtes, et des vaccins à vecteur viral ciblant le parasite intracellulaire du foie avec une immunité cellulaire montrent une efficacité partielle chez l'homme, et le vaccin anti-sporozoïte est actuellement en essais de phase III. Cependant, un vaccin antipaludique plus efficace, adapté à un déploiement généralisé et rentable, nécessitera probablement un vaccin à plusieurs composants ciblant plus d'un stade du cycle de vie. L'approche à court terme la plus attrayante pour développer un tel produit consiste à combiner des candidats vaccins pré-érythrocytaires partiellement efficaces existants.
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2,266,471 |
La lymphangioléiomyomatose (LAM), une maladie multisystémique chez les femmes, se manifeste par la prolifération de cellules musculaires lisses dans le poumon, entraînant la destruction des poumons kystiques. Les femmes atteintes de LAM peuvent également développer des angiomyolipomes rénaux. La LAM est causée par des mutations dans les gènes du complexe de la sclérose tubéreuse (TSC1 ou TSC2), entraînant une signalisation hyperactive de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR). L'inhibiteur de mTOR, la rapamycine, stabilise la fonction pulmonaire dans la LAM et diminue le volume des angiomyolipomes rénaux, mais la fonction pulmonaire décline et les angiomyolipomes repoussent lorsque le traitement est interrompu, ce qui suggère que les facteurs induits par l'inhibition de mTORC1 peuvent favoriser la survie des cellules déficientes en TSC2. On ne sait pas si la signalisation des microARN (miARN, miR) est impliquée dans la réponse de LAM à l'inhibition de mTORC1. Nous avons identifié des miARN dépendants de la rapamycine dans les cellules dérivées de l'angiomyolipome des patients LAM à l'aide de deux cribles distincts. Tout d'abord, nous avons analysé 132 miARN d'importance connue pour la biologie tumorale. En utilisant un seuil de changement de >1,5 fois, 48 microARN ont été induits par la rapamycine, tandis que 4 miR ont été régulés à la baisse. Dans un deuxième crible englobant 946 miARN, 18 miR ont été régulés à la hausse par la rapamycine, tandis que huit ont été régulés à la baisse. La dérégulation des miRs 29b, 21, 24, 221, 106a et 199a était commune aux deux plateformes et a été classée comme candidate « RapamiRs ». La validation par qRT-PCR a confirmé que ces microARN étaient augmentés. miR-21, un miR pro-survie, a été le plus significativement augmenté par l'inhibition de mTOR (p<0,01). La régulation de miR-21 par la rapamycine est indépendante du type de cellule. L'inhibition de mTOR favorise le traitement du transcrit miR-21 (pri-miR-21) en une forme prématurée (pré-miR-21). En conclusion, nos résultats démontrent que la rapamycine régule à la hausse plusieurs miR, y compris les miR pro-survie, dans les cellules dérivées de patients déficientes en TSC2. L'induction de miRs peut contribuer à la réponse des patients atteints de LAM et de TSC au traitement par rapamycine.
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2,272,614 |
Les mutations activatrices du récepteur EGF (EGFR) sont associées à une réponse clinique aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) EGFR, tels que l'erlotinib et le gefitinib. Cependant, une résistance finit par apparaître, souvent en raison d'une deuxième mutation de l'EGFR, le plus souvent T790M. Grâce à un criblage de siRNA à l'échelle du génome dans une lignée cellulaire de cancer du poumon humain et à des analyses d'adénocarcinomes pulmonaires induits par l'EGFR mutant murin, nous avons constaté que la résistance à l'erlotinib était associée à une expression réduite de la neurofibromine, la protéine activatrice de la GTPase RAS codée par le gène NF1. L'erlotinib n'a pas réussi à inhiber complètement la signalisation RAS-ERK lorsque les taux de neurofibromine ont été réduits. Le traitement des cancers du poumon déficients en neurofibromines avec un inhibiteur de la kinase MAP-ERK (MEK) a restauré la sensibilité à l'erlotinib. De faibles niveaux d'expression de NF1 ont été associés à une résistance primaire et acquise des adénocarcinomes pulmonaires aux ITK de l'EGFR chez les patients. Ces résultats identifient un sous-groupe de patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire avec mutation de l'EGFR qui pourraient bénéficier d'une thérapie combinée avec des inhibiteurs de l'EGFR et de la MEK.
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2,274,272 |
Les p47 guanosine triphosphatases (IRG) liées à l'immunité jouent un rôle dans la défense contre les agents pathogènes intracellulaires. Nous avons constaté que la guanosine triphosphatase murine Irgm1 (LRG-47) induisait l'autophagie et générait de grands organites autolysosomaux comme mécanisme d'élimination de Mycobacterium tuberculosis intracellulaire. Nous avons également identifié une fonction d'une protéine IRG humaine dans le contrôle des pathogènes intracellulaires et rapportons que l'orthologue humain Irgm1, IRGM, joue un rôle dans l'autophagie et dans la réduction de la charge bacillaire intracellulaire.
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2,291,922 |
Sur la base de notre expérience collective, nous avons examiné la disposition des tissus de conduction cardiaque telle qu'elle pourrait être observée par le chirurgien dans les cœurs normaux et anormaux. Le nœud sinusal se trouve subépipardialement dans le sillon terminal ; En raison de son apport sanguin variable, l'ensemble de la jonction cavo-auriculaire supérieure est une zone potentiellement dangereuse. Il n'y a pas de faisceaux morphologiquement discrets s'étendant à travers les tissus auriculaires entre les sinus et les ganglions auriculo-ventriculaires. Le nœud auriculo-ventriculaire, l'extension auriculaire de l'axe de conduction auriculo-ventriculaire, est contenu exclusivement dans le triangle de Koch. L'axe pénètre à travers le corps fibreux central et se ramifie sur le septum ventriculaire musculaire immédiatement sous la composante interventriculaire du septum membraneux. Les points de repère de ces structures sont décrits tels qu'ils peuvent être vus à travers l'oreillette droite, l'oreillette gauche et l'aorte. On tient ensuite compte de l'anatomie chirurgicale des connexions musculo-auriculo-ventriculaires anormales qui soulignent les syndromes de préexcitation ventriculaire. Enfin, des règles sont développées permettant de prédire avec précision la disposition des tissus de conduction dans les cœurs congénitalement malformés, dans les contextes de connexions de chambre normales et anormales. Les variables les plus importantes à cet égard sont l'alignement entre les structures septales auriculaires et ventriculaires et le modèle d'architecture ventriculaire présent.
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2,295,434 |
myfood24 est un outil d'évaluation diététique en ligne de 24 heures, développé pour être utilisé par les adolescents et les adultes britanniques. On dispose de peu d'information sur la validité de l'utilisation de nouvelles technologies pour évaluer l'apport nutritionnel chez les adolescents. Ainsi, une validation relative de myfood24 par rapport à un rappel multiple de 24 heures administré par un enquêteur en face à face a été menée auprès de soixante-quinze adolescents britanniques âgés de 11 à 18 ans. Les participants ont été invités à remplir myfood24 et un RPM administré par un intervieweur le même jour pendant 2 jours non consécutifs à l'école. L'apport énergétique total (EI) et les nutriments enregistrés par les deux méthodes ont été comparés à l'aide de coefficients de corrélation intraclasse (ICC), de diagrammes de Bland-Altman (à l'aide d'informations entre et à l'intérieur d'un individu) et d'un κ pondéré pour évaluer la concordance. L'énergie, les macronutriments et les autres nutriments rapportés par myfood24 ont montré une forte concordance avec les données du MPR des entretiens, et l'ICC variait de 0,46 pour Na à 0,88 pour l'EI. Il n'y avait pas de biais significatif entre les deux méthodes pour l'IE, les macronutriments et la plupart des nutriments rapportés. La différence moyenne entre myfood24 et le MPR administré par l'intervieweur pour l'IE était de -230 kJ (-55 kcal) (IC à 95 % -490, 30 kJ (-117, 7 kcal) ; P=0,4) avec des limites de concordance allant de 39 % (3336 kJ (-797 kcal)) inférieures à 34 % (2874 kJ (687 kcal)) supérieures au MPR administré par l'enquêteur. Il y avait un bon accord en termes de classification des adolescents en tertiles de l'EI (κ w = 0,64). L'accord entre le jour 1 et le jour 2 a été aussi bon pour myfood24 que pour le RPM administré par l'intervieweur, ce qui reflète la fiabilité de myfood24. myfood24 a le potentiel de collecter des données alimentaires de qualité comparable à celle d'un MPR administré par un enquêteur.
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2,296,264 |
La modulation biochimique a joué un rôle important dans le développement de la chimiothérapie anticancéreuse. Nous avons porté notre attention sur la consommation de boissons courantes et étudié les effets du thé vert et des composants du thé sur l'activité antitumorale de la doxorubicine. Nous avons réalisé le traitement combiné de la toxorubicine et du thé vert sur des souris porteuses d'une carcinome d'ascite d'Ehrlich. L'administration orale de thé vert a multiplié par 2,5 les effets inhibiteurs de la doxorubicine sur la croissance tumorale. La concentration de doxorubicine dans la tumeur a été augmentée par l'association du thé vert et de la doxorubicine. En revanche, l'augmentation de la concentration de doxorubicine n'a pas été observée dans les tissus normaux après une combinaison de thé vert. De plus, l'augmentation de l'activité antitumorale de la doxorubicine induite par le thé vert a été observée dans le sarcome ovarien M5076, qui a une faible sensibilité à la doxorubicine. Ces résultats suggèrent que la consommation de thé vert peut encourager la chimiothérapie anticancéreuse et peut améliorer la qualité de vie des patients cliniques.
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2,316,374 |
La dysfonction et l'inflammation de l'endothélium vasculaire sont des caractéristiques de l'athérosclérose. Le facteur 2 de type Krüppel (KLF2) est un médiateur clé des propriétés anti-inflammatoires et anti-athéroscléreuses de l'endothélium. Cependant, on sait peu de choses sur les mécanismes moléculaires de régulation de l'activation transcriptionnelle de KLF2. MÉTHODES ET RÉSULTATS Ici, nous avons constaté que l'histone désacétylase 5 (HDAC5) s'associe à KLF2 et réprime l'activation transcriptionnelle de KLF2. HDAC5 résidait avec KLF2 dans les noyaux des cellules endothéliales des veines du cordon ombilical humain (HUVEC). Un flux laminaire constant a atténué l'association de HDAC5 avec KLF2 en stimulant l'exportation nucléaire dépendante de la phosphorylation de HDAC5 dans HUVEC. Nous avons également cartographié les domaines d'interaction KLF2-HDAC5 et constaté que la région N-terminale de HDAC5 interagit avec le domaine C-terminal de KLF2. Des tests d'immunoprécipitation de la chromatine et de rapporteur de luciférase ont montré que HDAC5, par une association directe avec KLF2, supprimait l'activation transcriptionnelle de KLF2. La surexpression de HDAC5 a inhibé l'activité du promoteur de la synthèse endothéliale de l'oxyde nitrique (eNOS) dépendante de KLF2 dans les cellules COS7 et l'expression génique dans les HUVECs et les cellules endothéliales aortiques bovines (BAEC). À l'inverse, le silençage de HDAC5 a amélioré la transcription de KLF2 et donc l'expression d'eNOS dans HUVEC. De plus, nous avons observé que le niveau de protéine eNOS dans l'aorte thoracique isolée chez les souris knock-out HDAC5 était plus élevé, tandis que l'expression de la molécule d'adhésion cellulaire vasculaire pro-inflammatoire 1 était plus faible, par rapport à celles des souris de type sauvage HDAC5. CONCLUSIONS Nous révélons un nouveau rôle de HDAC5 dans la modulation de l'activation transcriptionnelle de KLF2 et de l'expression d'eNOS. Ces résultats suggèrent que HDAC5, un partenaire de liaison et modulateur de KLF2, pourrait être une nouvelle cible thérapeutique pour prévenir le dysfonctionnement endothélial vasculaire associé aux maladies cardiovasculaires.
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2,335,873 |
La chondroïtinase bactérienne ABC (ChaseABC) a été utilisée pour éliminer les chaînes inhibitrices de sulfate de chondroïtine des protéoglycanes de sulfate de chondroïtine afin d'améliorer la régénération après une lésion de la moelle épinière chez les rongeurs. Nous avons émis l'hypothèse que l'enzyme arylsulfatase B (ARSB) de mammifère améliorerait également la récupération après une lésion de la moelle épinière de souris. L'application de l'enzyme de mammifère serait une alternative attrayante à ChaseABC en raison de sa stabilité chimique plus robuste et de son immunogénicité réduite. Une injection unique d'ARSB humain dans la moelle épinière d'une souris blessée a éliminé l'immunoréactivité des sulfates de chondroïtine dans les cinq jours et jusqu'à 9 semaines après la blessure. Après une lésion modérée de la moelle épinière, nous avons observé des améliorations de la récupération locomotrice évaluées par l'échelle de souris Basso (BMS) chez les souris traitées par ARSB, par rapport au groupe témoin traité par tampon, 6 semaines après l'injection. Après une lésion grave de la moelle épinière, les souris injectées avec des unités équivalentes d'ARSB ou de ChaseABC se sont améliorées de la même manière et les deux groupes ont obtenu une récupération locomotrice significativement plus importante que les souris témoins traitées par tampon. Les axones immunoréactifs de la sérotonine et de la tyrosine hydroxylase étaient plus largement présents dans les moelles épinières de souris traitées par ARSB et ChaseABC, et les axones immunoréactifs ont pénétré plus loin au-delà du site de la lésion chez les souris traitées par ARSB ou ChaseABC que chez les souris témoins. Ces résultats indiquent que l'ARSB chez les mammifères améliore la récupération fonctionnelle après une lésion du SNC. Les mécanismes structurels/moléculaires sous-jacents à l'amélioration fonctionnelle observée restent à élucider.
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2,338,488 |
Une échelle d'auto-évaluation du trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH) chez l'adulte, l'échelle d'auto-évaluation du TDAH chez l'adulte (ASRS) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), a été élaborée conjointement avec la révision de l'interview diagnostique internationale composite (CIDI) de l'OMS. Le présent rapport présente des données sur la concordance de l'ASRS et d'un outil de dépistage ASRS abrégé avec des diagnostics cliniques à l'aveugle dans un échantillon communautaire. MÉTHODE L'ASRS comprend 18 questions sur la fréquence des symptômes récents du critère A du DSM-IV du TDAH chez l'adulte. L'outil de dépistage ASRS se compose de six de ces 18 questions qui ont été sélectionnées sur la base d'une régression logistique par étapes afin d'optimiser la concordance avec la classification clinique. Les réponses ASRS ont été comparées aux évaluations cliniques à l'aveugle du TDAH chez l'adulte dans un échantillon de 154 répondants qui avaient déjà participé à la réplication de l'enquête nationale sur la comorbidité des États-Unis (NCS-R), suréchantillonnant ceux qui ont signalé un TDAH chez l'enfant et la persistance à l'âge adulte. RÉSULTATS Chaque mesure des symptômes de l'ASRS était significativement liée à l'évaluation clinique comparable des symptômes, mais variait considérablement en concordance (kappa de Cohen dans la plage de 0,16 à 0,81). La notation optimale pour prédire les classifications cliniques des syndromes consistait à additionner les réponses dichotomiques non pondérées pour l'ensemble des 18 questions ASRS. Cependant, en raison de la grande variation de la concordance au niveau des symptômes, l'outil de dépistage ASRS non pondéré à six questions a surpassé l'ASRS non pondéré à 18 questions en termes de sensibilité (68,7 % contre 56,3 %), de spécificité (99,5 % contre 98,3 %), de précision de classification totale (97,9 % contre 96,2 %) et de kappa (0,76 contre 0,58). CONCLUSIONS : L'étalonnage clinique dans des échantillons plus grands pourrait montrer qu'une version pondérée de l'ASRS à 18 questions surpasse l'ASRS à six questions. D'ici là, cependant, le dépistage non pondéré devrait être préféré au RSSA complet, tant dans les enquêtes communautaires que dans les initiatives cliniques de sensibilisation et de recherche de cas.
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2,344,892 |
Le lait maternel contient des nutriments et des produits bioactifs pertinents pour le développement du nourrisson et la protection immunologique. Ici, nous avons étudié les propriétés prosolvantes du lait à l'aide d'isolats médiateurs lipidiques (HLMI) du lait humain et déterminé leur impact sur les programmes de résolution in vivo et avec des macrophages humains. Les IAHL ont réduit le nombre maximal de neutrophiles (14,6±1,2 × 106-11,0±1,0 × 106 cellules par exsudat) et raccourci l'intervalle de résolution (Ri ; réduction de 50 % des neutrophiles) de 54 % par rapport à la péritonite. À l'aide d'une métabololipidomique rigoureuse basée sur la spectrométrie lipidique (LM) basée sur la chromatographie en phase liquide (spectrométrie de masse en tandem), nous avons démontré que le lait maternel possède un profil de signature de médiateur prorésolutif spécialisé dans les LM (LM-SPM), contenant des SPM (par exemple, résolvines (Rv), protectines (), maresines (MaRs) et lipoxines (LX)) à des niveaux bioactifs (concentrations pico-nanomolaires) qui ont amélioré l'efférocytose des macrophages humains et le confinement bactérien. Les MPS détectées dans le lait maternel comprenaient les Rv de la série D (p. ex., RvD1, RvD2, RvD3, AT-RvD3 et RvD4), les PD1, MaR1, les Rvs de la série E (p. ex. RvE1, RvE2 et RvE3) et les LX (LXA4 et LXB4). Parmi les SPM identifiés dans le lait maternel, RvD2 et MaR1 (50 ng par souris) ont individuellement raccourci l'Ri de ∼75 %. Le lait de la mammite a donné des taux plus élevés de leucotriène B4 et de prostanoïdes et des niveaux de SPM plus faibles. Dans l'ensemble, ces résultats fournissent des preuves que le lait maternel a des actions prosolving via un profilage LM-SPM complet, décrivant un mécanisme potentiellement nouveau dans l'empreinte biochimique mère-enfant.
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2,359,152 |
Le séquençage de l'ADN à haut débit a contribué de manière significative au diagnostic et au pronostic chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD). Nous avons déterminé la signification biologique et pronostique des aberrations génétiques dans les SMD. Au total, 944 patients atteints de divers sous-types de SMD ont été dépistés pour des mutations/délétions connues/présumées dans 104 gènes à l'aide d'un séquençage profond ciblé et d'une hybridation génomique basée sur des puces. Au total, 845/944 patients (89,5 %) présentaient au moins une mutation (médiane, 3 par patient ; extrême, 0-12). Quarante-sept gènes ont été mutés de manière significative avec TET2, SF3B1, ASXL1, SRSF2, DNMT3A et RUNX1 mutés dans >10 % des cas. De nombreuses mutations étaient associées à des groupes à risque plus élevé et/ou à une élévation de l'explosion. La survie a été étudiée chez 875 patients. Par analyse univariée, 25/48 gènes (résultant de 47 gènes testés significativement plus PRPF8) ont affecté la survie (P<0,05). L'état de 14 gènes combiné à des facteurs conventionnels a révélé un nouveau modèle pronostique (« Modèle-1 ») séparant les patients en quatre groupes de risque (« faible », « intermédiaire », « élevé », « risque très élevé ») avec une survie à 3 ans de 95,2, 69,3, 32,8 et 5,3 % (P<0,001). Par la suite, un « modèle génique uniquement » (« Modèle-2 ») a été construit sur la base de 14 gènes produisant également quatre groupes de risque significatifs (P<0,001). Les deux modèles étaient reproductibles dans la cohorte de validation (n = 175 patients ; P<0,001 chacun). Ainsi, le profilage génétique et moléculaire à grande échelle de plusieurs gènes cibles est inestimable pour la sous-classification et le pronostic chez les patients atteints de SMD.
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2,374,637 |
Bien que l'analyse de l'expression de l'ARN à l'échelle du génome soit devenue un outil de routine dans la recherche biomédicale, l'extraction d'informations biologiques à partir de ces informations reste un défi majeur. Nous décrivons ici une méthode analytique puissante appelée Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) pour interpréter les données d'expression génique. La méthode tire sa puissance en se concentrant sur des ensembles de gènes, c'est-à-dire des groupes de gènes qui partagent une fonction biologique, une position chromosomique ou une régulation communes. Nous démontrons comment la GSEA permet d'obtenir des informations sur plusieurs ensembles de données liés au cancer, notamment la leucémie et le cancer du poumon. Notamment, alors que l'analyse monogénique trouve peu de similitudes entre deux études indépendantes sur la survie des patients atteints de cancer du poumon, la GSEA révèle de nombreuses voies biologiques en commun. La méthode GSEA est incorporée dans un progiciel disponible gratuitement, ainsi que dans une base de données initiale de 1 325 ensembles de gènes biologiquement définis.
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2,380,002 |
Il a été signalé qu'un nombre croissant de transcrits transmettaient à la fois des informations codant pour des protéines et des informations réglementaires. En plus de remettre en question notre conception du gène, cette observation soulève la question de savoir dans quelle mesure ce phénomène se produit dans le génome et comment et pourquoi un tel double codage de fonction a évolué dans le génome eucaryote. Pour répondre à cette question, nous examinons le chemin évolutif des gènes dans les premières formes de vie sur Terre, où l'on considère généralement que les protéines ont évolué à partir d'une machinerie cellulaire entièrement basée sur l'ARN. Cela a conduit à la domination des gènes codant pour des protéines dans les génomes des micro-organismes, bien qu'il soit probable que l'ARN n'ait jamais perdu ses autres capacités et fonctionnalités, comme en témoignent les riboswitches cis et les UTR. Sur la base du fait que l'évolution ultérieure d'une architecture régulatrice plus sophistiquée pour fournir des niveaux plus élevés de contrôle épigénétique et une expression spatio-temporelle précise dans des organismes complexes au développement est une tâche compliquée, nous émettons l'hypothèse : (i) que les ARNm ont été et restent soumis à une sélection secondaire pour fournir une capacité de régulation transactive parallèlement aux fonctions codant pour les protéines ; (ii) que certains et peut-être de nombreux loci codant pour des protéines, peut-être à la suite de la duplication de gènes, ont perdu des fonctions codant pour des protéines en route vers l'acquisition de fonctions transrégulatrices plus sophistiquées ; (iii) que de nombreux relevés de notes ont fait l'objet d'un traitement secondaire en vue de la diffusion de différents produits ; et (iv) que de nouvelles protéines ont émergé dans des loci qui ont précédemment évolué en tant qu'ARN régulateurs. À l'appui de l'idée qu'il existe un flux dynamique entre différents types d'ARN informationnels à la fois dans l'évolution et en temps réel, nous passons en revue les observations récentes qui ont émergé des enquêtes transcriptomiques d'eucaryotes complexes et reconsidérons comment ces observations influencent l'idée que des loci apparemment discrets peuvent exprimer des transcrits avec plus d'une fonction. En conclusion, nous postulons que de nombreux loci eucaryotes ont développé la capacité de transiger une multitude de fonctions qui se chevauchent et potentiellement indépendantes en tant qu'ARN régulateurs et codant pour des protéines.
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2,388,819 |
Le faible nombre de lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ (Tregs), leur phénotype anergique et la spécificité diversifiée de l'antigène présentent des défis majeurs pour exploiter cette puissante population tolérogène pour traiter l'auto-immunité et le rejet de greffe. Dans cette étude, nous décrivons une méthode robuste pour développer les Tregs spécifiques de l'antigène à partir de souris diabétiques non obèses auto-immunes. Les Tregs CD4+ CD25+ purifiés ont été multipliés par 200 en moins de 2 semaines in vitro à l'aide d'une combinaison d'anti-CD3, d'anti-CD28 et d'interleukine 2. Les Tregs élargis expriment un phénotype classique à la surface cellulaire et fonctionnent à la fois in vitro et in vivo pour supprimer les fonctions des lymphocytes T effecteurs. Plus important encore, un petit nombre de Tregs spécifiques de l'antigène peut inverser le diabète après l'apparition de la maladie, ce qui suggère une nouvelle approche de l'immunothérapie cellulaire pour l'auto-immunité.
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2,389,574 |
La surexpression de l'oncogène stathmin a été associée à un carcinome de l'endomètre agressif et à un potentiel d'inhibiteurs de la PI3Kinase dans cette maladie. Nous voulions valider la valeur pronostique de l'expression des stathmines dans un vaste cadre multicentrique prospectif. Comme le prélèvement des ganglions lymphatiques fait partie de la stadification chirurgicale actuelle, nous avons également cherché à tester si l'expression des stathmines dans les échantillons de curetage de l'endomètre pouvait prédire les métastases ganglionnaires. Un total de 1 076 patients atteints d'un cancer de l'endomètre ont été recrutés dans 10 centres pour étudier le marqueur tumoral biologique Stathmin en relation avec des variables clinicopathologiques, y compris l'état des ganglions lymphatiques et la survie. Une coloration immunohistochimique aux stathmines a été réalisée dans 477 échantillons d'hystérectomie et 818 échantillons de curetage. Soixante et onze pour cent des patients (n = 763) ont été soumis à un prélèvement ganglionnaire, dont 12 % avaient des ganglions métastatiques (n = 94). Une surexpression de stathmine a été détectée dans 37 % (302 sur 818) des échantillons de curetage et dans 18 % (84 sur 477) des échantillons d'hystérectomie étudiés. La surexpression des stathmines dans les échantillons de curetage et d'hystérectomie était fortement corrélée et significativement associée à l'histologie non endométrioïde, au haut grade et à l'aneuploïdie. L'analyse des stathmines dans les échantillons de curetage préopératoire était significativement corrélée avec les métastases ganglionnaires et était un prédicteur indépendant de celles-ci. Une expression élevée des stathmines était associée à une faible survie spécifique à la maladie (P ≤ 0,002) à la fois dans les échantillons de curetage et d'hystérectomie. CONCLUSIONS La coloration immunohistochimique des stathmines identifie les carcinomes de l'endomètre avec métastases ganglionnaires et faible survie. La valeur, en tant que marqueur prédictif de la réponse à l'inhibition de la PI3Kinase et en tant qu'outil de stratification des patientes pour le prélèvement de ganglions lymphatiques dans les carcinomes de l'endomètre, reste à déterminer.
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2,391,552 |
On pense que l'induction d'une réponse inflammatoire joue un rôle important dans les complications qui suivent un pontage cardiopulmonaire (BPC). Les statines sont de plus en plus reconnues comme ayant de puissants effets anti-inflammatoires et ont donc le potentiel d'influencer un mécanisme important de lésion chez les BPC, bien qu'il n'y ait actuellement aucune confirmation que c'est effectivement le cas. Notre objectif était d'examiner systématiquement si le traitement prophylactique préopératoire par statines, par rapport au placebo ou au traitement standard, peut diminuer la réponse inflammatoire chez les personnes subissant une chirurgie cardiaque avec CPB. Nous avons effectué une recherche documentaire systématique et exhaustive de tous les essais contrôlés randomisés (ECR) portant sur la chirurgie à cœur ouvert avec doryphore chez des adultes ou des enfants ayant reçu un traitement prophylactique par statines avant ce dernier, avec des critères de jugement rapportés qui comprenaient des marqueurs d'inflammation. Deux auteurs ont indépendamment identifié les études éligibles, extrait les données et évalué la qualité des études à l'aide d'instruments standardisés. La différence moyenne pondérée (DMP) était la principale statistique sommaire, les données étant regroupées à l'aide d'un modèle à effets aléatoires. L'analyse descriptive a été utilisée lorsque les données n'ont pas pu être regroupées. RÉSULTATS Huit ECR ont été inclus dans la revue, le nombre d'essais pour chaque critère de jugement inflammatoire étant encore plus limité. Les données regroupées ont démontré un bénéfice avec l'utilisation de la statine pour atténuer l'augmentation post-CPB des interleukines 6 et 8 (IL-6, IL-8), de la protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP) et du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) post-CPB (DMP [intervalle de confiance (IC) à 95 %)] -23,5 pg/ml [-36,6 à -10,5] ; -23,4 pg/ml [-35,8 à -11,0] ; -15,3 mg/L [IC -26,9 à -3,7] ; -2,10 pg/ml [-3,83 à -0,37] respectivement). Des données très limitées d'ECR suggèrent que le traitement prophylactique par statines pourrait également diminuer les molécules d'adhésion après une doryphore épidienne, y compris les neutrophiles CD11b et la P(sP)-sélectine soluble. Bien que les données probantes de l'ECR puissent suggérer une réduction de l'inflammation post-BPC par le traitement par statines, les preuves ne sont pas définitives en raison de limitations importantes. Plusieurs des essais n'étaient pas rigoureux sur le plan méthodologique et l'intervention par statines était très variable dans ce petit nombre d'études. Cette revue systématique démontre qu'il existe une lacune importante dans la littérature actuelle en ce qui concerne l'effet anti-inflammatoire potentiel du traitement par statines avant la BPC.
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2,402,323 |
Des profils de nombre de copies à l'échelle du génome ont été caractérisés dans 41 tumeurs primaires de la vessie à l'aide de l'hybridation génomique comparative basée sur une puce (CGH en réseau). En plus des altérations précédemment identifiées dans de grandes régions chromosomiques, des altérations ont été identifiées dans de nombreuses petites régions génomiques, certaines avec des amplifications de haut niveau ou des délétions homozygotes. Des amplifications de haut niveau ont été détectées pour 192 clones génomiques, le plus souvent à 6p22.3 (E2F3), 8p12 (FGFR1), 8q22.2 (CMYC), 11q13 (CCND1, EMS1, INT2) et 19q13.1 (CCNE). Des délétions homozygotes ont été détectées dans 51 clones génomiques, dont quatre ont montré des délétions dans plus d'un cas : deux clones correspondant à 9p21.3 (CDKN2A/p16, dans neuf cas), un à 8p23.1 (trois cas) et un à 11p13 (deux cas). Des corrélations significatives ont été observées entre le gain du nombre de copies des clones contenant CCNE1 et le gain d'ERBB2, et entre le gain de CCND1 et la délétion de TP53. De plus, il y avait une association complémentaire significative entre le gain de CCND1 et le gain de E2F3. Bien qu'il n'y ait pas de relation significative entre les changements du nombre de copies et le stade ou le grade de la tumeur, le comportement lié entre les loci génomiques suggère que la CGH en réseau sera de plus en plus importante dans la compréhension des voies critiques pour la biologie des tumeurs de la vessie.
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2,405,259 |
Les modificateurs épigénétiques jouent un rôle fondamental dans la définition de l'identité cellulaire unique par l'établissement et le maintien de la chromatine et du statut de méthylation spécifiques à la lignée. Plusieurs modifications de l'ADN telles que la 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) sont catalysées par les membres de la famille des méthylcytosine dioxygénase à dix onze translocations (Tet), et les rôles des protéines Tet dans la régulation de l'architecture de la chromatine et la transcription des gènes indépendamment de la méthylation de l'ADN ont été progressivement découverts. Cependant, la régulation de l'immunité et de l'inflammation par les protéines Tet indépendamment de leur rôle dans la modulation de la méthylation de l'ADN reste largement inconnue. Nous montrons ici que Tet2 médie sélectivement la répression active de la transcription de l'interleukine-6 (IL-6) lors de la résolution de l'inflammation dans les cellules myéloïdes innées, y compris les cellules dendritiques et les macrophages. La perte de Tet2 a entraîné la régulation positive de plusieurs médiateurs inflammatoires, y compris l'IL-6, à un stade avancé de la réponse à la provocation lipopolysaccharide. Les souris déficientes en Tet2 étaient plus sensibles au choc endotoxine et à la colite induite par le dextran-sulfate-sodium, affichant un phénotype inflammatoire plus sévère et une production accrue d'IL-6 par rapport aux souris de type sauvage. IκBζ, un facteur de transcription spécifique de l'IL-6, a médié le ciblage spécifique de Tet2 sur le promoteur Il6, indiquant en outre des rôles régulateurs opposés de IκBζ dans les phases initiales et de résolution de l'inflammation. Pour le mécanisme de répression, indépendant de la méthylation de l'ADN et de l'hydroxyméthylation, Tet2 a recruté Hdac2 et réprimé la transcription d'Il6 via la désacétylation des histones. Nous fournissons des preuves mécanistes de l'activité de répression de la transcription spécifique au gène de Tet2 via la désacétylation des histones et de la prévention de l'activation constante de la transcription au niveau de la chromatine pour résoudre l'inflammation.
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2,417,551 |
Les membres de la superfamille TNFR/TNF peuvent contrôler divers aspects de la fonction immunitaire. Les recherches menées au cours des 10 dernières années ont montré que l'une des interactions les plus importantes et les plus importantes de cette famille est celle entre OX40 (CD134) et son partenaire OX40L (CD252). Ces molécules régulent fortement les lymphocytes T CD4 et CD8 conventionnels, et des données plus récentes mettent en évidence leur capacité à moduler la fonction des cellules NKT et des cellules NK, ainsi qu'à favoriser l'interaction avec les cellules présentatrices d'antigènes professionnelles et divers types de cellules telles que les mastocytes, les cellules musculaires lisses et les cellules endothéliales. De plus, les interactions OX40-OX40L modifient la différenciation et l'activité des lymphocytes T régulateurs. Le blocage d'OX40L a produit de puissants effets thérapeutiques dans de multiples modèles animaux de maladies auto-immunes et inflammatoires, et, conformément à un avenir clinique prospectif, les réactifs qui stimulent la signalisation d'OX40 s'avèrent prometteurs en tant qu'adjuvants pour la vaccination ainsi que pour le traitement du cancer.
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2,424,794 |
Parce que les enfants deviennent en surpoids, en mauvaise santé et en mauvaise forme, la compréhension des avantages neurocognitifs d'un mode de vie actif dans l'enfance a d'importantes implications en matière de santé publique et d'éducation. La recherche animale a indiqué que l'exercice aérobique est lié à une prolifération cellulaire accrue et à la survie dans l'hippocampe, ainsi qu'à une amélioration de l'apprentissage et de la mémoire dépendants de l'hippocampe. Des preuves récentes étendent cette relation aux personnes âgées en suggérant que des niveaux élevés de capacité aérobie chez les personnes âgées sont associés à une augmentation du volume de l'hippocampe et à une performance de mémoire supérieure. La présente étude visait à étendre davantage le lien entre la forme physique, le volume de l'hippocampe et la mémoire à un échantillon d'enfants préadolescents. À cette fin, l'imagerie par résonance magnétique a été utilisée pour déterminer si les enfants de 9 et 10 ans en meilleure et en moins bonne forme présentaient des différences dans le volume de l'hippocampe et si ces différences étaient liées à la performance sur un item et à une tâche de mémoire relationnelle. La mémoire relationnelle, mais pas la mémoire d'élément, est principalement soutenue par l'hippocampe. Conformément aux prédictions, les enfants plus en forme présentaient des volumes d'hippocampe bilatéraux plus importants et des performances supérieures aux tâches de mémoire relationnelle par rapport aux enfants moins en forme. Le volume de l'hippocampe était également positivement associé à la performance dans la tâche relationnelle, mais pas dans la tâche de mémoire d'items. De plus, le volume bilatéral de l'hippocampe médiait la relation entre le niveau de forme physique (VO(2) max) et la mémoire relationnelle. Aucune relation entre la capacité aérobique, le volume du noyau accumbens et la mémoire n'a été rapportée, ce qui renforce l'effet spécifique hypothétique de la condition physique sur l'hippocampe. Les résultats sont les premiers à indiquer que la capacité aérobique peut être liée à la structure et à la fonction du cerveau humain préadolescent.
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2,425,364 |
OBJECTIF Évaluer l'effet des taux de 25-hydroxyvitamine D (25-OHD) sur les issues de la grossesse et les variables de naissance. DESIGN Revue systématique et méta-analyse. Medline (de 1966 à août 2012), PubMed (de 2008 à août 2012), Embase (de 1980 à août 2012), CINAHL (de 1981 à août 2012), la base de données Cochrane des revues systématiques et la base de données Cochrane des essais cliniques enregistrés. Études portant sur l'association entre les taux sériques de 25-OHD pendant la grossesse et les critères de jugement d'intérêt (pré-éclampsie, diabète gestationnel, vaginose bactérienne, césarienne, petite taille pour les nourrissons en âge gestationnel, poids à la naissance, taille à la naissance et circonférence de la tête). Deux auteurs ont extrait indépendamment des données d'articles de recherche originaux, y compris des indicateurs clés de la qualité des études. Nous avons regroupé les rapports de cotes les plus ajustés et les différences moyennes pondérées. Les associations ont été testées dans des sous-groupes représentant différentes caractéristiques des patients et la qualité de l'étude. RÉSULTATS 3357 études ont été identifiées et examinées pour déterminer leur éligibilité. 31 études éligibles ont été incluses dans l'analyse finale. Des taux sériques insuffisants de 25-OHD étaient associés au diabète gestationnel (rapport de cotes combiné 1,49, intervalle de confiance à 95 % 1,18 à 1,89), à la pré-éclampsie (1,79, 1,25 à 2,58) et à la petite taille chez les nourrissons d'âge gestationnel (1,85, 1,52 à 2,26). Les femmes enceintes présentant de faibles taux sériques de 25-OHD présentaient un risque accru de vaginose bactérienne et de nourrissons de faible poids à la naissance, mais pas d'accouchement par césarienne. L'insuffisance en vitamine D est associée à un risque accru de diabète gestationnel, de pré-éclampsie et de petite taille chez les nourrissons d'âge gestationnel. Les femmes enceintes présentant de faibles taux de 25-OHD présentaient un risque accru de vaginose bactérienne et de nourrissons de faible poids à la naissance, mais pas d'accouchement par césarienne.
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2,436,602 |
Le stress psychosocial est associé à une altération de la fonction immunitaire et au développement de troubles psychologiques, notamment l'anxiété et la dépression. Ici, nous montrons que la défaite sociale répétée chez la souris a augmenté la coloration de c-Fos dans les régions du cerveau associées à la peur et à l'évaluation de la menace et a favorisé un comportement anxieux d'une manière dépendante des récepteurs β-adrénergiques. Les défaites sociales répétées ont également augmenté de manière significative le nombre de macrophages CD11b(+)/CD45(élevé)/Ly6C(élevé) qui trafiquaient vers le cerveau. De plus, plusieurs marqueurs inflammatoires ont été augmentés à la surface des microglies (CD14, CD86 et TLR4) et des macrophages (CD14 et CD86) après la défaite sociale. La défaite sociale répétée a également augmenté la présence de microglie déramifiée dans l'amygdale médiale, le cortex préfrontal et l'hippocampe. De plus, l'analyse de l'ARNm de la microglie a indiqué que les défaites sociales répétées augmentaient les niveaux d'interleukine (IL)-1β et réduisaient les niveaux de gènes sensibles aux glucocorticoïdes [leucine zipper induite par les glucocorticoïdes (GILZ) et protéine de liaison FK506-51 (FKBP51)]. Les modifications dépendantes du stress dans la microglie et les macrophages ont été empêchées par le propranolol, un antagoniste des récepteurs β-adrénergiques. La microglie isolée de souris socialement vaincues et cultivée ex vivo a produit des niveaux nettement plus élevés d'IL-6, de facteur de nécrose tumorale-α et de protéine chimioattractante monocytaire-1 après stimulation avec du lipopolysaccharide par rapport à la microglie de souris témoins. Enfin, les défaites sociales répétées ont augmenté l'activation de c-Fos chez les souris déficientes en récepteur IL-1 de type 1, mais n'ont pas favorisé un comportement anxieux ou l'activation de la microglie en l'absence d'un récepteur IL-1 fonctionnel de type 1. Ces résultats indiquent que le comportement anxieux répété induit par la défaite sociale et la réactivité accrue de la microglie dépendaient de l'activation des récepteurs β-adrénergiques et IL-1.
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2,437,807 |
Le potentiel de développement et la capacité de réplication remarquables des cellules souches embryonnaires humaines (SE) promettent un approvisionnement presque illimité de types de cellules spécifiques pour les thérapies de transplantation. Nous décrivons ici la différenciation, l'enrichissement et la transplantation in vitro de cellules précurseurs neurales à partir de cellules ES humaines. Lors de l'agrégation à des corps embryoïdes, les cellules ES différenciées ont formé un grand nombre de structures ressemblant à un tube neural en présence du facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGF-2). Les précurseurs neuraux au sein de ces formations ont été isolés par digestion enzymatique sélective et purifiés sur la base de l'adhésion différentielle. Après le retrait du FGF-2, ils se sont différenciés en neurones, astrocytes et oligodendrocytes. Après la transplantation dans le cerveau d'une souris néonatale, des précurseurs neuronaux dérivés de cellules ES humaines ont été incorporés dans diverses régions du cerveau, où ils se sont différenciés en neurones et en astrocytes. Aucune formation de tératome n'a été observée chez les receveurs de greffe. Ces résultats décrivent les cellules ES humaines comme une source de précurseurs neuronaux transplantables pour une éventuelle réparation du système nerveux.
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2,443,495 |
Candida albicans produit des métabolites lipidiques qui sont fonctionnellement similaires aux prostaglandines de l'hôte. Ces études, utilisant la spectrométrie de masse, démontrent que C. albicans produit de la prostaglandine E(2) authentique (PGE(2)) à partir de l'acide arachidonique. La production maximale de PGE(2) a été atteinte à 37 degrés C dans les surnageants de culture en phase stationnaire et dans les lysats acellulaires générés à partir de cellules en phase stationnaire. Il est intéressant de noter que la production de PGE(2) est inhibée à la fois par les inhibiteurs non spécifiques de la cyclooxygénase et de la lipoxygénase, mais pas par les inhibiteurs spécifiques de l'isoenzyme cyclooxygénase 2. Le génome de C. albicans ne possède pas d'homologue de la cyclooxygénase ; cependant, plusieurs gènes qui pourraient jouer un rôle dans la production de prostaglandines chez C. albicans ont été étudiés. Il a été constaté qu'un homologue de la désaturase d'acide gras de C. albicans (Ole2) et un homologue de la multicuivre oxydase (Fet3) jouent un rôle dans la production de prostaglandines, les souches mutantes ole2/ole2 et fet3/fet3 présentant des niveaux réduits de PGE(2) par rapport aux souches parentales. Ce travail démontre que la synthèse de PGE(2) chez C. albicans se fait par de nouvelles voies.
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2,466,614 |
Les souris naines mutantes et les souris hypocaloriques bénéficient d'un vieillissement en bonne santé et d'une durée de vie exceptionnellement longue. En revanche, les modèles murins de syndromes progéroïdes déficients en réparation de l'ADN vieillissent et meurent prématurément. Pour identifier les mécanismes qui régulent la longévité des mammifères, nous avons quantifié les parallèles entre les profils d'expression hépatique à l'échelle du génome de souris avec ces deux extrêmes de durée de vie. Contrairement aux attentes, nous trouvons des associations significatives d'expression à l'échelle du génome entre les souris progéroïdes et les souris à longue durée de vie. L'analyse ultérieure de processus biologiques significativement surreprésentés a révélé la suppression des voies endocriniennes et énergétiques avec des réponses de stress accrues dans le vieillissement retardé et prématuré. Pour tester la pertinence de ces processus dans le vieillissement naturel, nous avons comparé les transcriptomes du foie, des poumons, des reins et de la rate sur l'ensemble de la vie adulte murine et avons ensuite confirmé ces résultats sur une cohorte de vieillissement indépendante. La majorité des gènes ont montré des changements d'expression similaires dans les quatre organes, indiquant une réponse transcriptionnelle systémique avec le vieillissement. Cette réponse systémique comprenait les mêmes processus biologiques que ceux déclenchés chez les souris progéroïdes et les souris à longue durée de vie. Cependant, à l'échelle du génome, les transcriptomes de souris naturellement âgées ont montré une forte association avec les progéroïdes, mais pas avec les souris à longue durée de vie. Ainsi, les changements endocriniens et métaboliques sont indicatifs de réponses de « survie » au stress génotoxique ou à la famine, tandis que les associations à l'échelle du génome dans l'expression des gènes avec le vieillissement naturel sont indicatives de l'âge biologique, ce qui peut ainsi délimiter les effets pro- et anti-âge des traitements visant à prolonger l'espérance de vie.
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2,474,731 |
La cornée est un tissu immunitaire privilégié. Comme il a été constaté que l'arginase module la fonction des lymphocytes T en appauvrissant l'arginine, nous avons étudié l'expression de l'arginase dans la cornée et son rôle possible dans le privilège immunitaire à l'aide d'un modèle de greffe de souris. Nous avons constaté que l'endothélium et l'épithélium des cornées murines expriment l'arginase I fonctionnelle, capable de réguler à la baisse la prolifération des lymphocytes T dans un système de culture in vitro. L'administration de l'inhibiteur spécifique de l'arginase N-hydroxy-nor-L-Arg à des souris receveuses a entraîné un rejet accéléré des greffes cornéennes allogéniques C57BL/6 (B6). En revanche, le blocage in vivo de l'activité de l'arginase n'a eu aucun effet sur la modification du déroulement du rejet des greffes de peau primaires qui expriment peu, voire aucune, arginase. De plus, l'inhibition de l'arginase n'a pas modifié la prolifération systémique des lymphocytes T. Ces données montrent que l'arginase est fonctionnelle dans la cornée et contribue au privilège immunitaire de l'œil, et que la modulation de l'arginase contribue à la survie du greffon.
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2,479,538 |
Le signal Shine-Dalgarno (SD) a longtemps été considéré comme le signal dominant d'initiation de la traduction chez les procaryotes. Récemment, les gènes sans leader, qui manquent de régions 5'-non traduites (5'-UTR) sur leurs ARNm, ont été montrés abondants chez les archées. Cependant, les analyses in silico à grande échelle actuelles sur les mécanismes d'initiation chez les bactéries sont principalement basées sur la méthode d'initiation par SD, autre que la méthode sans leader. L'étude des gènes sans leader chez les bactéries reste ouverte, ce qui rend incertaine la compréhension des mécanismes d'initiation de la traduction chez les procaryotes. RÉSULTATS Ici, nous étudions les signaux dans les régions d'initiation de la traduction de tous les gènes sur 953 génomes bactériens et 72 génomes archéens, puis nous nous efforçons de construire un scénario évolutif en tenant compte des gènes sans leader chez les bactéries. Avec un algorithme conçu pour identifier les multi-signaux dans les régions amont des gènes d'un génome, nous classons tous les gènes en gènes induits par SD, par TA et atypiques selon la catégorie du signal le plus probable dans leurs séquences amont. En particulier, l'apparition de signaux de type TA à environ 10 pb en amont du site d'initiation de la traduction (TIS) chez les bactéries signifie très probablement des gènes sans leader. CONCLUSIONS Notre analyse révèle que les gènes sans leader sont totalement répandus, bien que non dominants, dans une variété de bactéries. En particulier pour les actinobactéries et les Deinococcus-Thermus, plus de vingt pour cent des gènes sont sans leader. Analysés dans des génomes bactériens étroitement apparentés, nos résultats impliquent que le changement des mécanismes d'initiation de la traduction, qui se produit entre les gènes dérivant d'un ancêtre commun, est linéairement dépendant de la relation phylogénétique. L'analyse de la macroévolution des gènes sans leader montre en outre que la proportion de gènes sans leader dans les bactéries a une tendance à la baisse dans l'évolution.
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2,481,032 |
Sirt1 est une désacétylase de classe III dépendante du NAD(+) qui fonctionne comme un capteur d'énergie cellulaire. En plus de ses effets bien caractérisés dans les tissus périphériques, de nouvelles preuves suggèrent que l'activité neuronale de Sirt1 joue un rôle dans la régulation centrale de l'équilibre énergétique et du métabolisme du glucose. Pour évaluer cette idée, nous avons généré des souris SINKO (Sirt1 neuron-specific knockout). Sur la nourriture standard et la HFD, les souris SINKO étaient plus sensibles à l'insuline que les souris Sirt1(f/f). Ainsi, les souris SINKO présentaient des taux d'insuline à jeun plus faibles, une meilleure tolérance au glucose et à l'insuline, et une sensibilité systémique accrue à l'insuline pendant les études de clamp euglycémique hyperinsulinémique. La sensibilité hypothalamique à l'insuline des souris SINKO a également augmenté par rapport aux témoins, comme l'a évalué l'activation hypothalamique de PI3K, la phosphorylation d'Akt et de FoxO1 après injection systémique d'insuline. L'injection intra-ventriculaire d'insuline a entraîné un effet systémique plus important pour améliorer la tolérance au glucose et la sensibilité à l'insuline chez les souris SINKO par rapport aux témoins. Conformément aux résultats in vivo, l'AKT induite par l'insuline et la phosphorylation de FoxO1 ont été potentialisées par l'inhibition de Sirt1 dans une lignée cellulaire hypothalamique en culture. D'un point de vue mécanistique, cet effet a été attribué à un effet réduit de Sirt1 pour désacétyler directement et réprimer la fonction IRS-1. L'amélioration de la signalisation centrale de l'insuline chez les souris SINKO s'est accompagnée d'une augmentation de la transduction du signal des récepteurs de l'insuline dans le foie, les muscles et les tissus adipeux. En résumé, nous concluons que Sirt1 neuronal régule négativement la signalisation hypothalamique de l'insuline, conduisant à une résistance systémique à l'insuline. Les interventions qui réduisent l'activité neuronale de Sirt1 ont le potentiel d'améliorer l'action systémique de l'insuline et de limiter la prise de poids dans le cadre d'un régime obésigène.
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2,492,146 |
Le cancer colorectal métastatique (CCRm) est de plus en plus traité à l'aide de thérapies ciblées. L'innocuité post-commercialisation de ces agents est sous-étudiée, en particulier chez les personnes âgées. Cette étude visait à comparer, en fonction de l'âge, les effets indésirables des thérapies ciblées utilisées pour le CCRm dans la vie réelle. Une extraction de VigiBase, qui contient les rapports de sécurité des cas individuels (ICSR) de l'Organisation mondiale de la santé, a été effectuée. Toutes les déclarations d'effets indésirables concernant l'aflibercept, le bevacizumab, le cetuximab, le panitumumab ou le regorafenib utilisés dans le traitement du CCR ont été prises en compte. Pour tous les médicaments, des tests du chi carré ont été utilisés pour comparer la fréquence des effets indésirables graves entre les patients âgés de ≥75 et <75 ans. Pour certains effets indésirables et chaque médicament, l'association médicament-effet indésirable par rapport à d'autres médicaments anticancéreux a été estimée à l'aide du rapport de déclaration proportionnel (PRR) dans les deux groupes d'âge. Il y a eu 21 565 ICSR inclus, parmi lesquels 74 % étaient graves et 11 % étaient mortels. L'âge médian était de 64 ans (intervalle interquartile = 56-71) et 15 % des patients étaient âgés de ≥75 ans ; 57 % étaient des hommes. Les ICSR graves ont représenté 47 292 ADR. La neutropénie n'a pas été plus signalée chez les personnes âgées pour tous les médicaments, tandis que la diarrhée a été plus signalée chez les personnes âgées pour le panitumumab. Les troubles cardiaques ont été plus signalés chez les patients âgés, en particulier l'insuffisance cardiaque, en particulier pour le bevacizumab, le cetuximab et le régorafénib, ainsi que les troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux. La plupart des PRR n'étaient pas différents entre les deux groupes, à l'exception des encéphalopathies, qui étaient significativement associées au bevacizumab chez les personnes âgées uniquement. Les effets indésirables liés aux thérapies ciblées utilisées pour le traitement du CCRm étaient différents selon les groupes d'âge ; Pourtant, ils ne sont pas systématiquement plus signalés ou plus graves chez les patients âgés. Des patients âgés sélectionnés pourraient donc être traités avec ces thérapies ciblées.
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2,494,748 |
Jusqu'à présent, il existe peu de rapports sur l'analyse de méthylation des lésions précancéreuses du carcinome gastrique. Et ce, malgré le fait que le carcinome gastrique est l'une des tumeurs avec une fréquence élevée d'hyperméthylation insulaire CpG. Pour déterminer la fréquence et le moment de l'hyperméthylation au cours de la carcinogenèse gastrique en plusieurs étapes, la muqueuse gastrique non néoplasique (n = 118), les adénomes (n = 61) et les carcinomes (n = 64) ont été analysés pour leur p16, leur homologue humain Mut L 1 (hMLH1), leur protéine associée à la mort (DAP)-kinase, leur thromobospondine-1 (THBS1) et leur statut de méthylation de l'inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase 3 (TIMP-3) à l'aide de la PCR spécifique de la méthylation. Trois classes différentes de comportements de méthylation ont été trouvées dans les cinq gènes testés. La DAP-kinase a été méthylée à une fréquence similaire dans les quatre stades, tandis que hMLH1 et p16 ont été méthylées dans les échantillons de cancer (20,3 % et 42,2 %, respectivement) plus fréquemment que dans les métaplasies intestinales (6,3 % et 2,1 %, respectivement) ou les adénomes (9,8 % et 11,5 %, respectivement). Cependant, hMLH1 et p16 n'ont pas été méthylés dans la gastrite chronique. THBS-1 et TIMP-3 ont été méthylés à tous les stades, mais ont montré une augmentation marquée de la fréquence de l'hyperméthylation de la gastrite chronique (10,1 % et 14,5 %, respectivement) à la métaplasie intestinale (34,7 % et 36,7 %, respectivement ; P < 0,05) et des adénomes (28,3 % et 26,7 %, respectivement) aux carcinomes (48,4 % et 57,4 %, respectivement : P < 0,05). Les fréquences d'hyperméthylation hMLH1, THBS1 et TIMP-3 étaient similaires dans la métaplasie intestinale et les adénomes, mais la fréquence d'hyperméthylation de p16 avait tendance à être plus élevée dans les adénomes (11,5 %) que dans les métaplasies intestinales (2,1 % ; P = 0,073). Le nombre moyen de gènes méthylés était de 0,6, 1,1, 1,1 et 2,0 pour cinq gènes par échantillon dans la gastrite chronique, la métaplasie intestinale, les adénomes et les carcinomes, respectivement. Cela montre une augmentation marquée des gènes méthylés de la muqueuse non métaplasique à la métaplasie intestinale (P = 0,001) ainsi que des lésions précancéreuses aux carcinomes (P = 0,002). Ces résultats suggèrent que l'hyperméthylation de l'îlot CpG se produit tôt dans la carcinogenèse gastrique en plusieurs étapes et a tendance à s'accumuler le long de la cancérogenèse en plusieurs étapes.
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2,506,153 |
Les cellules du système immunitaire inné interagissent avec les agents pathogènes par l'intermédiaire de récepteurs de reconnaissance de formes conservés, tandis que les cellules du système immunitaire adaptatif reconnaissent les agents pathogènes par le biais de divers récepteurs spécifiques à l'antigène qui sont générés par le réarrangement de l'ADN somatique. Les cellules T tueuses naturelles invariantes (iNKT) sont un sous-ensemble de lymphocytes qui font le pont entre les systèmes immunitaires inné et adaptatif. Bien que les cellules iNKT expriment des récepteurs de lymphocytes T générés par le réarrangement de l'ADN somatique, ces récepteurs sont semi-invariants et interagissent avec un ensemble limité d'antigènes lipidiques et glycolipidiques, ressemblant ainsi aux récepteurs de reconnaissance de motifs du système immunitaire inné. Sur le plan fonctionnel, les cellules iNKT ressemblent le plus aux cellules du système immunitaire inné, car elles déclenchent rapidement leurs fonctions effectrices après l'activation et ne parviennent pas à développer une mémoire immunologique. Les cellules iNKT peuvent s'activer en réponse à une variété de stimuli et participer à la régulation de diverses réponses immunitaires. Les cellules iNKT activées produisent plusieurs cytokines capables de démarrer et de moduler une réponse immunitaire adaptative. Une variété d'antigènes glycolipidiques qui peuvent induire de manière différentielle des fonctions effectrices distinctes dans les cellules iNKT ont été identifiés. Ces réactifs ont été utilisés pour tester l'hypothèse selon laquelle les cellules iNKT peuvent être exploitées à des fins thérapeutiques dans les maladies humaines. Ici, nous passons en revue les propriétés et les fonctions innées des cellules iNKT et discutons de leurs interactions avec d'autres types de cellules du système immunitaire.
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2,533,768 |
Les manifestations cliniques de la néphropathie diabétique sont une expression de la microangiopathie diabétique. Cette revue revisite l'hypothèse de Steno précédemment proposée et avance notre hypothèse selon laquelle le développement d'un dysfonctionnement des cellules endothéliales représente une voie physiopathologique commune des complications diabétiques. Plus précisément, la capacité du glucose à piéger l'oxyde nitrique est proposée comme la phase d'initiation de la dysfonction endothéliale. L'accumulation progressive de produits finaux glyqués avancés et l'induction de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1, entraînant une diminution de l'expression de l'oxyde nitrique synthase endothéliale et une réduction de la production d'oxyde nitrique, sont proposées comme étant pathophysiologiquement critiques pour la phase de maintien de la dysfonction endothéliale. Le changement conceptuel proposé vers le rôle de la dysfonction endothéliale dans les complications diabétiques pourrait fournir de nouvelles stratégies pour leur prévention.
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2,541,699 |
L'information épigénétique est fréquemment effacée au début de chaque nouvelle génération. Dans certains cas, cependant, l'information épigénétique peut être transmise du parent à la descendance (héritage épigénétique multigénérationnel). Un exemple particulièrement notable de ce type d'héritage épigénétique est le silençage génique médié par l'ARN double brin chez Caenorhabditis elegans. Cette interférence médiée par l'ARN (ARNi) peut être héritée pendant plus de cinq générations. Pour comprendre ce processus, nous effectuons ici un dépistage génétique des nématodes défectueux dans la transmission des signaux de silençage de l'ARNi aux générations futures. Ce dépistage a permis d'identifier le gène ARNi héréditaire défectueux 1 (hrde-1). hrde-1 code pour une protéine argonaute qui s'associe à de petits ARN interférents dans les cellules germinales de la descendance d'animaux exposés à l'ARN double brin. Dans les noyaux de ces cellules germinales, HRDE-1 engage la voie défectueuse de l'ARNi nucléaire pour diriger la triméthylation de l'histone H3 à Lys 9 (H3K9me3) au niveau des loci génomiques ciblés par l'ARNi et favoriser l'hérédité de l'ARNi. Dans des conditions de croissance normales, HRDE-1 s'associe à de courts ARN interférents exprimés de manière endogène, qui dirigent le silençage des gènes nucléaires dans les cellules germinales. Chez les animaux déficients en hrde-1 ou en ARNi nucléaire, le silençage germinal est perdu au fil des générations. Parallèlement, ces animaux présentent des défauts de formation et de fonction des gamètes qui ne cessent de s'aggraver, ce qui conduit finalement à la stérilité. Ces résultats établissent que la protéine Argonaute HRDE-1 dirige les événements de silençage génique dans les noyaux des cellules germinales qui déterminent l'héritage multigénérationnel de l'ARNi et favorisent l'immortalité de la lignée germinale. Nous proposons que C. elegans utilise la machinerie de l'héritage de l'ARNi pour transmettre l'information épigénétique, accumulée par les générations passées, aux générations futures afin de réguler d'importants processus biologiques.
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2,543,135 |
L'autophagie joue un rôle central dans la régulation des fonctions cellulaires importantes telles que la survie cellulaire en cas de famine et le contrôle des agents pathogènes infectieux. Récemment, il a été démontré que l'autophagie peut induire la mort des cellules ; Cependant, le mécanisme du programme de mort cellulaire autophagique n'est pas clair. Nous montrons maintenant que l'inhibition de la caspase conduisant à la mort cellulaire au moyen de l'autophagie implique l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), l'oxydation des lipides membranaires et la perte d'intégrité de la membrane plasmique. L'inhibition de l'autophagie par des composés chimiques ou l'inhibition de l'expression des protéines clés de l'autophagie telles que ATG7, ATG8 et la protéine interagissant avec le récepteur (RIP) bloque l'accumulation de ROS et la mort cellulaire. La cause de l'accumulation anormale de ROS est la dégradation autophagique sélective du principal piégeur enzymatique des ROS, la catalase. L'inhibition de la caspase induit directement la dégradation de la catalase et l'accumulation de ROS, qui peuvent être bloquées par les inhibiteurs de l'autophagie. Ces résultats dévoilent un mécanisme moléculaire pour le rôle de l'autophagie dans la mort cellulaire et donnent un aperçu de la relation complexe entre les ROS et la mort cellulaire programmée non apoptotique.
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2,547,636 |
La peau humaine fait face à des facteurs environnementaux nocifs de nature circadienne, mais la façon dont les rythmes circadiens modulent la fonction des cellules souches épidermiques humaines est inconnue. Ici, nous montrons que dans les cellules souches épidermiques humaines et leurs homologues différenciés, les gènes de l'horloge centrale atteignent leur apogée de manière successive et progressive, établissant des intervalles temporels distincts au cours de la période de 24 heures. Chacune de ces ondes d'horloge successives est associée à un pic d'expression de sous-ensembles de transcrits qui séparent temporellement la prédisposition des cellules souches épidermiques à répondre à des signaux qui régulent leur prolifération ou leur différenciation, tels que le TGFβ et le calcium. En conséquence, l'arythmie circadienne affecte profondément la fonction des cellules souches en culture et in vivo. Nous émettons l'hypothèse que ce mécanisme complexe assure l'homéostasie en fournissant aux cellules souches épidermiques des signaux fonctionnels temporels pertinents pour l'environnement au cours de la journée et que sa perturbation peut contribuer au vieillissement et à la cancérogenèse.
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2,559,303 |
La cardiomyoplastie cellulaire est une option intéressante pour le traitement de l'insuffisance cardiaque sévère. Cependant, il n'est pas encore clair et controversé de savoir quelle est la source cellulaire la plus prometteuse. Par conséquent, nous avons étudié et examiné le devenir et l'impact fonctionnel des cellules de la moelle osseuse (BM) et des cardiomyocytes dérivés de cellules souches embryonnaires (cellules ES) après transplantation dans le cœur de souris infarctus. Cela s'est avéré particulièrement difficile pour les cellules ES, car leur enrichissement en cardiomyocytes ainsi que leur greffe à long terme et leur tumorigénicité sont encore mal compris. Nous avons généré des cellules ES transgéniques exprimant une résistance à la puromycine et des cassettes de protéines fluorescentes vertes améliorées sous le contrôle d'un promoteur spécifique cardiaque. La sélection de la puromycine a permis d'obtenir une population de cardiomyocytes hautement purifiée (>99 %), et le rendement des cardiomyocytes a été multiplié par 6 à 10 en raison de l'induction de la prolifération lors de la purification. Une greffe à long terme (4 à 5 mois) a été observée lors de la co-transplantation de cardiomyocytes et de fibroblastes dérivés de cellules ES sélectionnés dans le cœur blessé de souris syngéniques, et aucune formation de tératome n'a été observée (n = 60). Bien que la transplantation de cardiomyocytes dérivés de cellules ES ait amélioré la fonction cardiaque, les cellules BM n'ont eu aucun effet positif. De plus, aucune contribution des cellules BM à la néogenèse cardiaque, endothéliale ou musculaire lisse n'a été détectée. Par conséquent, nos résultats démontrent que la thérapie cellulaire basée sur l'ES est une approche prometteuse pour le traitement de l'altération de la fonction myocardique et donne de meilleurs résultats que les cellules dérivées du BM.
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2,576,811 |
L'intégrité épithéliale est d'une importance vitale, et sa dérégulation provoque un cancer à un stade précoce. La formation de novo d'une jonction adhérente (AJ) entre des cellules épithéliales uniques nécessite une dynamique d'actine spatiale coordonnée, mais les mécanismes qui guident la polymérisation d'actine naissante pour l'initiation de l'adhésion cellule-cellule ne sont pas bien compris. Ici, nous avons étudié l'assemblage de l'actine en temps réel lors de la formation de l'adhésion cellule-cellule fille dans les cellules épithéliales mammaires humaines dans des environnements 3D. Nous identifions la formine 2 (FMNL2) comme étant spécifiquement nécessaire à l'assemblage et au renouvellement de l'actine aux contacts cellule-cellule nouvellement formés, ainsi qu'à la formation de la lumière épithéliale humaine. FMNL2 s'associe à des composants du complexe AJ impliquant l'activité Rac1 et l'extrémité C de FMNL2. Le contrôle optogénétique de Rac1 dans les cellules vivantes a rapidement conduit FMNL2 vers les zones de contact entre cellules épithéliales. De plus, l'assemblage de l'actine induit par Rac1 et la formation ultérieure d'AJ dépendent de manière critique de FMNL2. Ces données révèlent que FMNL2 est un moteur de la formation de l'AJ épithéliale humaine en aval de Rac1.
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2,587,396 |
Contexte : L'athérosclérose se caractérise par l'infiltration de cellules inflammatoires à partir du sang circulant. L'activation des cellules sanguines pourrait jouer un rôle important dans la formation de la plaque. Méthodes : Nous avons analysé la relation entre les marqueurs cellulaires sanguins et les mesures quantitatives des composants de la paroi carotidienne chez 1 546 participants de l'étude ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) sur l'IRM carotidienne. L'imagerie carotidienne a été réalisée à l'aide d'une IRM améliorée au gadolinium et d'un phénotypage cellulaire par cytométrie en flux. Résultats : Le récepteur de type Toll monocytaire (TLR)-2 est associé à des plaques plus grandes, tandis que CD14, la myéloperoxydase et TLR-4 s'associent à des plaques plus petites. Le CD40L plaquettaire est associé à des plaques plus petites et à des capuchons plus minces, tandis que la P-sélectine est associée à une taille de noyau plus petite. Conclusions : L'activation des cellules sanguines est significativement associée aux modifications athéroscléreuses de la paroi carotidienne.
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2,593,298 |
L'endocytose des récepteurs est une étape fondamentale dans le contrôle de l'ampleur, de la durée et de la nature des événements de signalisation cellulaire. Les cellules endothéliales confluentes sont inhibées par le contact dans leur croissance et répondent mal aux signaux prolifératifs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Dans une étude précédente, nous avons constaté que l'association de la cadhérine endothéliale vasculaire (VEC) avec le récepteur VEGF (VEGFR) de type 2 contribue à l'inhibition de la croissance dépendante de la densité (Lampugnani, G.M., A. Zanetti, M. Corada, T. Takahashi, G. Balconi, F. Breviario, F. Orsenigo, A. Cattelino, R. Kemler, T.O. Daniel et E. Dejana. 2003. J. Cell Biol. 161:793-804). Dans la présente étude, nous décrivons le mécanisme par lequel VEC réduit la signalisation VEGFR-2. Nous avons constaté que le VEGF induit l'internalisation du VEGFR-2 dépendante de la clathrine. Lorsque le VEC est absent ou non engagé aux jonctions, le VEGFR-2 est internalisé plus rapidement et reste plus longtemps dans les compartiments endosomaux. L'internalisation ne met pas fin à sa signalisation ; au lieu de cela, le récepteur internalisé est phosphorylé, codistribue avec la phospholipase C-γ active et active la phosphorylation et la prolifération cellulaire de la protéine kinase activée par les mitogènes p44/42. L'inhibition de l'internalisation du VEGFR-2 rétablit l'inhibition de contact de la croissance cellulaire, tandis que le silençage de la phosphatase-1/CD148 phosphatase améliorée par la densité associée à la jonction restaure l'internalisation et la signalisation du VEGFR-2. Ainsi, le VEC limite la prolifération cellulaire en retenant le VEGFR-2 au niveau de la membrane et en empêchant son internalisation dans les compartiments de signalisation.
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2,603,304 |
Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules présentatrices d'antigènes essentielles à l'induction de l'immunité contre les agents pathogènes. Cependant, la propagation du VIH-1 est fortement augmentée dans les grappes de DC et de lymphocytes T CD4(+). Les CD non infectées capturent le VIH-1 et médient le transfert viral vers les lymphocytes T CD4(+) par le biais d'un processus appelé trans-infection. Les études initiales ont identifié la lectine de type C DC-SIGN comme le facteur de liaison du VIH-1 sur les CD, qui interagit avec les glycoprotéines de l'enveloppe virale. Cependant, lors de la maturation des DC, DC-SIGN est régulé à la baisse, tandis que la capture du VIH-1 et la transinfection sont fortement améliorées par une voie de capture indépendante des glycoprotéines qui reconnaît les gangliosides membranaires contenant du sialyllactose. Ici, nous montrons que la lectine 1 de type Ig liant l'acide sialique (Siglec-1, CD169), qui est fortement exprimée sur les DC matures, se lie spécifiquement au VIH-1 et aux vésicules porteuses de sialyllactose. De plus, Siglec-1 est essentiel pour la trans-infection par les DC matures. Ces résultats identifient Siglec-1 comme un facteur clé de la propagation du VIH-1 via les synapses infectieuses des cellules DC/T, mettant en évidence un nouveau mécanisme qui médie la dissémination du VIH-1 dans les tissus activés.
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2,604,063 |
Le microbiote intestinal est devenu un aspect pertinent de la santé humaine. La colonisation microbienne se déroule parallèlement à la maturation du système immunitaire et joue un rôle dans la physiologie et la régulation intestinales. De plus en plus de preuves d'un contact microbien précoce suggèrent que le microbiote intestinal humain est ensemencé avant la naissance. Le microbiote maternel forme le premier inoculum microbien, et dès la naissance, la diversité microbienne augmente et converge vers un microbiote de type adulte à la fin des 3 à 5 premières années de vie. Des facteurs périnataux tels que le mode d'accouchement, l'alimentation, la génétique et la glycosylation intestinale de la mucine contribuent tous à influencer la colonisation microbienne. Une fois établie, la composition du microbiote intestinal est relativement stable tout au long de la vie adulte, mais peut être modifiée à la suite d'infections bactériennes, d'un traitement antibiotique, d'un mode de vie, d'une intervention chirurgicale et d'un changement à long terme de l'alimentation. Il a été rapporté que les changements dans ce système microbien complexe augmentent le risque de maladie. Par conséquent, un établissement adéquat du microbiote et son maintien tout au long de la vie réduiraient le risque de maladie au début et à la fin de la vie. Cette revue traite des études récentes sur la colonisation précoce et des facteurs influençant ce processus qui ont un impact sur la santé.
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2,608,447 |
Des facteurs de transcription définis peuvent induire une reprogrammation épigénétique de cellules de mammifères adultes en cellules souches pluripotentes induites. Bien que les facteurs de l'ADN soient intégrés au cours de certaines méthodes de reprogrammation, on ne sait pas si le génome reste inchangé au niveau du nucléotide unique. Ici, nous montrons que 22 lignées cellulaires souches pluripotentes induites humaines (hiPS) reprogrammées à l'aide de cinq méthodes différentes, chacune contenant une moyenne de cinq mutations ponctuelles codant pour des protéines dans les régions échantillonnées (environ six mutations ponctuelles codant pour des protéines par exome). La majorité de ces mutations étaient des variants non synonymes, non-sens ou épissés, et étaient enrichies en gènes mutés ou ayant des effets causaux dans les cancers. Au moins la moitié de ces mutations associées à la reprogrammation préexistaient dans les progéniteurs des fibroblastes à basse fréquence, tandis que le reste s'est produit pendant ou après la reprogrammation. Ainsi, les cellules hiPS acquièrent des modifications génétiques en plus des modifications épigénétiques. Un dépistage génétique approfondi devrait devenir une procédure standard pour garantir l'innocuité des cellules hiPS avant l'utilisation clinique.
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2,613,411 |
Les anomalies du cycle cellulaire associées aux tumeurs sont souvent médiées par des altérations de l'activité des kinases dépendantes des cyclines (CDK). Les CDK mal régulées induisent une prolifération non programmée ainsi qu'une instabilité génomique et chromosomique. Selon les modèles actuels, les CDK de mammifères sont essentielles pour piloter chaque phase du cycle cellulaire, de sorte que les stratégies thérapeutiques qui bloquent l'activité des CDK sont peu susceptibles de cibler sélectivement les cellules tumorales. Cependant, des preuves génétiques récentes ont révélé que, alors que CDK1 est nécessaire au cycle cellulaire, les CDK interphases ne sont essentielles qu'à la prolifération de cellules spécialisées. De nouvelles données suggèrent que les cellules tumorales pourraient également nécessiter des CDK interphases spécifiques pour proliférer. Ainsi, l'inhibition sélective de CDK peut apporter un bénéfice thérapeutique contre certaines néoplasies humaines.
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2,613,775 |
Malgré la baisse de la prévalence au cours des deux dernières décennies, le syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN) continue d'être la principale cause de décès chez les nourrissons âgés de 1 mois à 1 an dans les pays développés. Les facteurs de risque comportementaux identifiés dans les études épidémiologiques comprennent les positions couchées et latérales pour le sommeil des nourrissons, l'exposition à la fumée, la literie et les surfaces de sommeil molles et la surchauffe. Les données suggèrent également que l'utilisation de la sucette pendant le sommeil et le partage de la chambre sans partage du lit sont associés à une diminution du risque de SMSN. Bien que la cause du SMSN soit inconnue, l'immaturité du contrôle cardiorespiratoire autonome et l'échec de la réponse à l'éveil due au sommeil sont des facteurs importants. Les polymorphismes génétiques liés au transport de la sérotonine et au développement du système nerveux autonome pourraient rendre les nourrissons atteints plus vulnérables au SMSN. Les campagnes de réduction des risques ont permis de réduire l'incidence du SMSN de 50 à 90 %. Cependant, pour réduire encore plus l'incidence, il faut faire de plus grands progrès dans la réduction de l'exposition prénatale à la fumée et la mise en œuvre d'autres pratiques de soins recommandées pour les nourrissons. Des recherches continues sont nécessaires pour identifier les bases physiopathologiques du SMSN.
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2,619,579 |
Les microARN (miARN) sont une grande famille de régulateurs post-transcriptionnels de l'expression génique qui ont une longueur de ∼21 nucléotides et contrôlent de nombreux processus développementaux et cellulaires chez les organismes eucaryotes. Les recherches menées au cours de la dernière décennie ont permis d'identifier les principaux facteurs participant à la biogenèse des miARN et d'établir les principes de base de la fonction des miARN. Plus récemment, il est devenu évident que les régulateurs de miARN eux-mêmes sont soumis à un contrôle sophistiqué. Au cours des dernières années, de nombreux rapports ont fait état de la régulation du métabolisme et de la fonction des miARN par une gamme de mécanismes impliquant de nombreuses interactions protéine-protéine et protéine-ARN. Une telle régulation joue un rôle important dans les fonctions spécifiques au contexte des miARN.
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2,638,387 |
Une fréquence élevée de mutations au cours de la transcription inverse joue un rôle principal dans la variation génétique des populations de primates lentiviraux. C'est la principale force motrice de la génération de résistance aux médicaments et de l'évasion de la surveillance immunitaire. L'hypermutation G à A est l'une des caractéristiques des lentivirus de primates, ainsi que d'autres rétrovirus, lors de la réplication in vivo et en culture cellulaire. Les mécanismes moléculaires de ce processus restent cependant à clarifier. Ici, nous démontrons que CEM15 (également connu sous le nom d'enzyme d'édition de l'ARNm de l'apolipoprotéine B, 3G catalytique de type polypeptide ; APOBEC3G), un inhibiteur endogène de la réplication du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), est une cytidine désaminase et est capable d'induire une hypermutation G à A dans l'ADN viral nouvellement synthétisé. Cet effet peut être contrecarré par le facteur d'infectiosité du virion (Vif) du VIH-1. Il semble que ce mutateur de l'ADN viral soit un mécanisme de défense virale dans les cellules hôtes qui peut induire soit une hypermutation létale, soit une instabilité des transcrits inverses viraux naissants, ce qui pourrait expliquer le phénotype défectueux en Vif. Il est important de noter que l'accumulation d'hypermutations non létales médiées par CEM15 dans le génome viral en réplication pourrait contribuer puissamment à la variation génétique des populations de lentiviraux de primates.
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2,665,425 |
Le kinétochore de la levure bourgeonnante mesure ~68 nm de long avec un diamètre légèrement supérieur à un microtubule de 25 nm. Les kinétochores des 16 chromosomes sont organisés en un groupe stéréotypé entourant les microtubules du fuseau central. L'analyse quantitative du groupe de kinétochores internes (Cse4, COMA) révèle des caractéristiques structurelles non apparentes chez les kinétochores attachés individuellement. L'amas de kinétochores contenant Cse4 est physiquement plus grand perpendiculairement à l'axe du fuseau par rapport à l'amas de molécules Ndc80. S'il y avait un seul Cse4 (molécule ou nucléosome) au niveau du kinétochore attaché à chaque extrémité plus du microtubule, le cluster de Cse4 apparaîtrait géométriquement identique à Ndc80. Ainsi, la structure du kinétochore interne à la surface des chromosomes reste non résolue. Nous avons utilisé la microscopie à fluorescence ponctuelle et des cartes de probabilité statistiques pour déduire la position moyenne bidimensionnelle des composants représentatifs du kinétochore de la levure par rapport au fuseau mitotique en métaphase. La comparaison des images expérimentales aux architectures tridimensionnelles à partir de la convolution de modèles mathématiques révèle un pool de Cse4 déplacé radialement de Cse4 aux extrémités du microtubule kinétochore et du kinétochore. Le pool de Cse4 déplacé peut être appauvri expérimentalement dans les mutants pat1Δ ou xrn1Δ traités par l'ARNm. Les molécules périphériques Cse4 ne modèlent pas les composants kinétochores externes. Cette étude suggère une plaque de kinétochore interne à l'interface centromère-microtubule chez la levure bourgeonnante et fournit des informations sur le nombre de molécules Ndc80 au site de fixation des microtubules.
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2,679,511 |
Le syndrome de Werner (WS) et le syndrome de Bloom (BS) sont des troubles de prédisposition au cancer causés par la perte de fonction des hélicases RecQ WRN ou BLM, respectivement. La BS et la WS sont caractérisées par des défauts de réplication, des événements d'hyperrecombinaison et des aberrations chromosomiques, qui sont des caractéristiques du cancer. La réplication inefficace du brin télomérique riche en G contribue aux aberrations chromosomiques dans les cellules WS, démontrant un lien entre WRN, télomères et stabilité génomique. Ici, nous fournissons des preuves que BLM contribue également au maintien de l'extrémité des chromosomes. Des défauts télomères (TD) sont observés dans les cellules déficientes en BLM à une fréquence élevée, ce qui est similaire aux cellules dépourvues d'une hélicase WRN fonctionnelle. La perte des deux hélicases exacerbe les TD et les aberrations chromosomiques, indiquant que le BLM et le WRN fonctionnent indépendamment dans le maintien des télomères. La localisation de BLM, en particulier son recrutement dans les télomères, change en réponse à un dysfonctionnement de la réplication, comme dans les cellules déficientes en WRN ou après un traitement à l'aphidicoline. L'exposition au défi de réplication entraîne une augmentation des structures d'acide désoxyribonucléique (ADN) décaténé et des intermédiaires à réplication tardive (IRL), qui sont visibles sous forme de ponts ultrafins (UFB) recouverts de BLM en anaphase. Un sous-ensemble d'UFB provient de l'ADN télomérique et leur fréquence est corrélée avec des défauts de réplication des télomères. Nous proposons que le complexe BLM contribue à la maintenance des télomères par son activité dans la résolution des IRL.
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2,701,077 |
La plupart des cellules souches adultes, y compris les cellules souches hématopoïétiques (CSH), sont maintenues dans un état de quiescence ou de repos in vivo. La quiescence est largement considérée comme un mécanisme de protection essentiel pour les cellules souches qui minimise le stress endogène causé par la respiration cellulaire et la réplication de l'ADN. Nous démontrons que la quiescence des CSH peut également avoir des effets néfastes. Nous avons constaté que les CSH ont des mécanismes cellulaires intrinsèques uniques assurant leur survie en réponse à l'irradiation ionisante (IR), qui comprennent une expression accrue des gènes de prosurvie et une forte activation de la réponse aux dommages de l'ADN médiée par p53. Nous montrons que les CSH quiescentes et proliférantes sont également radioprotégées, mais utilisent différents types de mécanismes de réparation de l'ADN. Nous décrivons comment la réparation de l'ADN médiée par le NHEJ (End Joindre) non homologue dans les CSH quiescentes est associée à l'acquisition de réarrangements génomiques, qui peuvent persister in vivo et contribuer à des anomalies hématopoïétiques. Nos résultats démontrent que la quiescence est une arme à double tranchant qui rend les CSH intrinsèquement vulnérables à la mutagenèse suite à des dommages à l'ADN.
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2,714,623 |
La façon dont les récepteurs membranaires initient la transduction du signal lors de la liaison du ligand fait l'objet d'un examen minutieux. Le complexe récepteur des lymphocytes T (TCR-CD3) est composé de sous-unités de liaison au ligand TCR alpha/bêta liées aux sous-unités CD3 responsables de la transduction du signal. Bien que l'on ait longtemps supposé que TCR-CD3 pourrait subir un changement de conformation, la confirmation fait encore défaut. Nous présentons des preuves solides que l'engagement du ligand TCR-CD3 induit un changement conformationnel qui expose une séquence riche en proline dans CD3 epsilon et entraîne le recrutement de la protéine adaptatrice Nck. Cela se produit plus tôt et indépendamment de l'activation de la tyrosine kinase. Enfin, en interférant avec l'association Nck-CD3 epsilon in vivo, nous démontrons que le recrutement de Nck par TCR-CD3 est essentiel à la maturation de la synapse immunitaire et à l'activation des lymphocytes T.
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2,721,426 |
Les molécules d'ARN contiennent une variété de bases chimiquement diverses, modifiées post-transcriptionnellement. La base modifiée la plus abondante trouvée dans les ARN cellulaires, la pseudouridine (Ψ), a récemment été cartographiée sur des centaines de sites dans les ARNm, dont beaucoup sont régulés dynamiquement. Bien que le paysage pseudouridylique n'ait été déterminé que dans quelques types de cellules et conditions de croissance, les enzymes responsables de la pseudouridylation de l'ARNm sont universellement conservées, ce qui suggère que de nombreux nouveaux sites pseudouridylés restent à découvrir. Ici, nous présentons le Pseudo-seq, une technique qui permet d'identifier des sites de pseudouridylation à l'échelle du génome avec une résolution mononucléotidique. Dans ce chapitre, nous fournissons une description détaillée de Pseudo-seq. Nous incluons des protocoles pour l'isolement de l'ARN de Saccharomyces cerevisiae, la préparation de banques de pseudo-séquençage et l'analyse de données, y compris des descriptions du traitement et de la cartographie des lectures de séquençage, l'identification computationnelle des sites de pseudouridylation et l'attribution de sites à des pseudouridine synthases spécifiques. L'approche présentée ici est facilement adaptable à tout type de cellule ou de tissu à partir duquel un ARNm de haute qualité peut être isolé. L'identification de nouveaux sites de pseudouridylation est une première étape importante dans l'élucidation de la régulation et des fonctions de ces modifications.
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2,722,988 |
Les modifications chimiques de l'ADN et des protéines d'histones forment un réseau de régulation complexe qui module la structure de la chromatine et la fonction du génome. L'épigénome fait référence à la description complète de ces changements potentiellement héréditaires à travers le génome. La composition de l'épigénome au sein d'une cellule donnée est fonction des déterminants génétiques, de la lignée et de l'environnement. Le séquençage du génome humain étant terminé, les chercheurs recherchent maintenant une vue complète des changements épigénétiques qui déterminent comment l'information génétique se manifeste à travers un contexte incroyablement varié de stades de développement, de types de tissus et d'états pathologiques. Nous passons ici en revue les efforts de recherche actuels, en mettant l'accent sur les études à grande échelle, les technologies émergentes et les défis à venir.
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2,727,303 |
La molécule d'interaction stromale 1 (STIM1) est un capteur de stockage du réticulum endoplasmique Ca(2+) qui favorise la croissance, la migration et l'angiogenèse cellulaires dans les cancers du sein et du col de l'utérus. Ici, nous rapportons que l'histone désacétylase 6 associée aux microtubules (HDAC6) régule différentiellement l'activation de l'entrée Ca(2+) stockée (SOCE) médiée par STIM1 entre les cellules cancéreuses du col de l'utérus et les cellules épithéliales cervicales normales. La microscopie confocale de cellules vivantes a indiqué que l'intégrité des microtubules était nécessaire pour le transport de STIM1 vers la membrane plasmique et l'interaction avec Orai1, une sous-unité de pores essentielle de la SOCE. Les cellules cancéreuses surexprimaient à la fois STIM1 et Orai1 par rapport aux cellules épithéliales cervicales normales. La régulation positive de HDAC6 dans les cellules cancéreuses s'est accompagnée d'une hypoacétyle de α-tubuline. La tubastatine-A, un inhibiteur spécifique de HDAC6, a inhibé la translocation de STIM1 vers la membrane plasmique et bloqué l'activation de SOCE dans les cellules cancéreuses, mais pas dans les cellules épithéliales normales. L'inhibition génétique ou pharmacologique de HDAC6 a bloqué le trafic membranaire de STIM1 et l'afflux de Ca(2+) en aval, comme en témoignent les images fluorescentes à réflexion interne totale et la détermination intracellulaire de Ca(2+). En revanche, l'inhibition de HDAC6 n'a pas affecté les interactions entre STIM1 et le microtubule plus la protéine de liaison terminale EB1. L'analyse des échantillons chirurgicaux a confirmé que la plupart des tissus cancéreux du col de l'utérus surexprimaient STIM1 et Orai1, accompagnés d'une α-tubuline hypoacétylée. Ensemble, nos résultats identifient HDAC6 comme une cible candidate pour perturber le SOCE médié par STIM1 en tant que stratégie générale pour bloquer le comportement des cellules malignes.
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2,754,534 |
La liaison du récepteur des glucocorticoïdes (GR) sélectif cellulaire aux éléments régulateurs distaux est associée à des régions spécifiques du type cellulaire de la chromatine localement accessible. Ces régions peuvent soit préexister dans la chromatine (préprogrammées), soit être induites par le récepteur (de novo). Les mécanismes qui créent et maintiennent ces sites ne sont pas bien compris. Nous observons un enrichissement global de la densité CpG pour les éléments préprogrammés, et impliquons leur état déméthylé dans le maintien de la chromatine ouverte d'une manière spécifique aux tissus. En revanche, les sites qui sont activement ouverts par GR (de novo) sont caractérisés par une faible densité de CpG et forment une classe unique d'amplificateurs dépourvus d'effet suppressif des méthyl-cytosines agglomérées. De plus, le traitement aux glucocorticoïdes induit des changements rapides dans les niveaux de méthylation à des CpG sélectionnés dans des sites de novo. Enfin, nous identifions les éléments de liaison GR avec des CpG à des positions critiques, et montrons que la méthylation peut affecter les interactions GR-ADN in vitro. Les résultats présentent un lien unique entre l'accessibilité de la chromatine spécifique aux tissus, la méthylation de l'ADN et la liaison des facteurs de transcription et montrent que la méthylation de l'ADN peut faire partie intégrante de la régulation des gènes par les récepteurs nucléaires.
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2,774,906 |
L'activité physique protège contre les maladies cardiovasculaires, et l'hypertrophie cardiaque physiologique associée à l'exercice régulier est généralement bénéfique, contrairement à l'hypertrophie pathologique associée à la maladie. L'isoforme p110alpha de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) joue un rôle essentiel dans l'induction de l'hypertrophie induite par l'exercice. On ne sait pas si cela ou d'autres gènes activés dans le cœur de l'athlète pourraient avoir un impact sur la fonction cardiaque et la survie dans un contexte d'insuffisance cardiaque. Pour examiner si l'entraînement physique progressif et l'activité de PI3K(p110alpha) affectent la survie et/ou la fonction cardiaque dans deux modèles de maladies cardiaques, nous avons soumis un modèle de souris transgéniques de cardiomyopathie dilatée (DCM) à l'entraînement à la natation, des souris transgéniques génétiquement croisées avec une activité PI3K(p110alpha) accrue ou diminuée au modèle DCM, et soumis des transgéniques PI3K(p110alpha) à une surcharge de pression aiguë (constriction aortique ascendante). La durée de vie, la fonction cardiaque et les marqueurs moléculaires de l'hypertrophie pathologique ont été examinés. L'entraînement physique et l'augmentation de l'activité cardiaque PI3K(p110alpha) ont prolongé la survie dans le modèle DCM de 15 à 20 %. En revanche, la réduction de l'activité de PI3K(p110alpha) a considérablement raccourci la durée de vie d'environ 50 %. L'augmentation de l'activité de PI3K(p110alpha) a eu un effet favorable sur la fonction cardiaque et la fibrose dans le modèle de surcharge de pression et a atténué la croissance pathologique. La signalisation PI3K(p110alpha) a stimulé négativement l'activation de la kinase sensible extracellulaire et de l'Akt (via PI3K, p110gamma) dans les cardiomyocytes isolés. Ces résultats suggèrent que l'exercice et l'activité accrue de PI3K(p110alpha) retardent ou préviennent la progression des maladies cardiaques, et que l'activité supraphysiologique peut être bénéfique. L'identification de gènes importants pour l'hypertrophie du cœur de l'athlète pourrait offrir de nouvelles stratégies pour traiter l'insuffisance cardiaque.
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2,810,997 |
Le système CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) a été largement utilisé pour l'édition de l'ADN nucléaire afin de générer des mutations ou de corriger des allèles de maladies spécifiques. Malgré son application flexible, il n'a pas été déterminé si CRISPR/Cas9, identifié à l'origine comme un système de défense bactérien contre le virus, peut être ciblé sur les mitochondries pour l'édition de l'ADNmt. Ici, nous montrons que FLAG-Cas9 régulier peut se localiser dans les mitochondries pour modifier l'ADN mitochondrial avec des ARNsg ciblant des loci spécifiques du génome mitochondrial. L'expression de FLAG-Cas9 associée à l'ARNg ciblant Cox1 et Cox3 conduit au clivage des loci spécifiques de l'ADNmt. De plus, nous avons observé une perturbation de l'homéostasie des protéines mitochondriales après troncature ou clivage de l'ADNmt par CRISPR/Cas9. Pour surmonter la distribution non spécifique de FLAG-Cas9, nous avons également créé un Cas9 ciblant les mitochondries (mitoCas9). Cette nouvelle version de Cas9 ne se localise que dans les mitochondries ; avec l'expression de l'ARNg ciblant l'ADNmt, il existe un clivage spécifique de l'ADNmt. La réduction de l'ADNmt et de sa transcription induite par MitoCas9 entraîne une perturbation du potentiel de la membrane mitochondriale et une inhibition de la croissance cellulaire. Ce mitoCas9 pourrait être utilisé pour modifier l'ADNmt avec des vecteurs d'expression d'ARNg sans affecter l'ADN génomique. Dans cette brève étude, nous démontrons que l'édition de l'ADNmt est possible à l'aide de CRISPR/Cas9. De plus, notre développement de mitoCas9 avec une localisation spécifique aux mitochondries devrait faciliter son application pour l'édition du génome mitochondrial.
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2,817,000 |
Chez S. cerevisiae, variante d'histone H2A. Z se dépose dans l'euchromatine sur les flancs de l'hétérochromatine silencieuse pour empêcher sa propagation ectopique. Nous montrons que H2A. Les nucléosomes Z se trouvent dans les régions promotrices de presque tous les gènes de l'euchromatine. Ils se présentent généralement sous la forme de deux nucléosomes positionnés qui flanquent une région exempte de nucléosomes (NFR) qui contient le site de début de la transcription. Étonnamment, l'enrichissement aux extrémités 5' est observé non seulement au niveau des gènes activement transcrits, mais aussi au niveau des loci inactifs. La mutagenèse d'un promoteur typique a révélé un segment d'ADN de 22 pb suffisant pour programmer la formation d'un NFR flanqué de deux H2A. Nucléosomes Z. Ce segment contient un site de liaison de la protéine Reb1 apparentée à Myb et un tractus dT :dA adjacent. Dépôt efficace de H2A. Z est en outre favorisé par un modèle spécifique d'acétylation de la queue des histones H3 et H4 et la protéine bromodomaine Bdf1, un composant du complexe de remodelage Swr1 qui dépose H2A.Z.
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2,824,347 |
L'introduction en 1996 de la multithérapie a suscité l'espoir de l'éradication du VIH-1. Malheureusement, la découverte de réservoirs latents du VIH-1 dans les lymphocytes T CD4+ et dans la lignée des monocytes et des macrophages a prouvé que l'optimisme était prématuré. Les réservoirs de VIH-1 à longue durée de vie constituent un obstacle majeur à l'éradication du VIH-1. Dans cette revue, nous nous concentrons sur l'établissement et le maintien de la latence du VIH-1 chez les deux principales cibles du VIH-1 : les lymphocytes T CD4+ et la lignée monocytes-macrophages. Comprendre les mécanismes moléculaires de type cellulaire de l'établissement, du maintien et de la réactivation de la latence du VIH-1 dans ces réservoirs est crucial pour une intervention thérapeutique efficace. Une éradication virale complète, le Saint Graal pour les cliniciens, pourrait être réalisée par des interventions stratégiques ciblant les cellules infectées de manière latente et productive. Nous suggérons que de nouvelles approches, comme la combinaison de différents types d'activateurs proviraux, pourraient aider à réduire considérablement la taille des réservoirs latents du VIH-1 chez les patients sous multithérapie.
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2,825,380 |
La ligature du récepteur de l'antigène des cellules T (TCR) initie l'activation de la tyrosine kinase, l'assemblage de complexes de signalisation et la formation de synapses immunitaires. Ici, nous avons étudié la cinétique et la mécanique de la formation de complexes de signalisation dans les lymphocytes T leucémiques Jurkat vivants à l'aide de protéines de signalisation marquées par fluorescence avec des variantes de GFP améliorée (EGFP). Dans les secondes qui ont suivi la mise en contact de lamelles recouvertes d'anticorps stimulateurs, les lymphocytes T ont développé de petits amas régulés dynamiquement qui ont été enrichis en TCR, phosphotyrosine, ZAP-70, LAT, Grb2, Gads et SLP-76, ont exclu le marqueur de radeau lipidique amélioré par la protéine fluorescente jaune – GPI et étaient capables d'induire des élévations du calcium. LAT, Grb2 et Gads ont été associés de manière transitoire au TCR. Bien que les amas contenant ZAP-70 aient persisté pendant plus de 20 minutes, les études de photoblanchiment ont révélé que ZAP-70 se dissociait continuellement de ces complexes et y retournait. De manière frappante, SLP-76 s'est déplacé dans une structure périnucléaire après s'être regroupé avec le TCR. Nos résultats mettent l'accent sur la composition changeante dynamique des complexes de signalisation et indiquent que ces complexes peuvent se former dans les secondes qui suivent l'engagement du TCR, en l'absence d'agrégation de radeaux lipidiques ou de formation d'un cluster central riche en TCR.
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2,828,460 |
La fibrose est médiée en partie par des fibroblastes qui déposent une matrice extracellulaire dans le cœur. Bien que ces cellules mésenchymateuses aient de multiples origines embryonnaires, la conséquence fonctionnelle de cette hétérogénéité est inconnue. OBJECTIF Nous avons cherché à valider un panel de marqueurs de surface pour identifier prospectivement les fibroblastes cardiaques. Nous avons élucidé les origines développementales des fibroblastes cardiaques et caractérisé leurs phénotypes correspondants. Nous avons également déterminé les taux de prolifération de chaque sous-ensemble de développement de fibroblastes après une blessure de surcharge de pression. MÉTHODES ET RÉSULTATS Nous avons montré que les cellules Thy1(+)CD45(-)CD31(-)CD11b(-)Ter119(-) constituent la majorité des fibroblastes cardiaques. Nous avons caractérisé ces cellules à l'aide de la cytométrie en flux, de l'épifluorescence et de la microscopie confocale, ainsi que du profilage transcriptionnel (à l'aide de la transcription inverse, de la réaction en chaîne par polymérase et du séquençage de l'ARN). Nous avons utilisé le traçage de la lignée, des études de transplantation et la parabiose pour montrer que la plupart des fibroblastes cardiaques adultes dérivent de l'épicarde, une minorité provient de cellules endothéliales et une petite fraction de cellules exprimant Pax3. Nous n'avons pas détecté de génération de fibroblastes cardiaques par la moelle osseuse ou les cellules circulantes. Il est intéressant de noter que les taux de prolifération des sous-ensembles de fibroblastes lors de la lésion étaient identiques et que l'abondance relative de chaque lignée restait la même après la lésion. La distribution anatomique des lignées de fibroblastes est également restée inchangée après une surcharge de pression. De plus, l'analyse du séquençage de l'ARN a démontré que les fibroblastes dérivés de Tie2 et de Tbx18 au sein de chaque groupe d'opération présentent des profils d'expression génique similaires. L'expansion cellulaire des fibroblastes cardiaques après une chirurgie de constriction transaortique n'était pas limitée à un seul sous-ensemble de développement. La prolifération et l'activation parallèles d'une population hétérogène de fibroblastes en surcharge de pression pourraient suggérer que des mécanismes de signalisation communs stimulent leur réponse pathologique.
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2,829,179 |
La pré-éclampsie est une maladie hypertensive de la grossesse avec une incidence mondiale de 5 à 8 %. Cette revue se concentre sur les développements récents de la recherche sur la pré-éclampsie liée à l'angiogenèse et au métabolisme. Nous abordons d'abord la théorie du « déséquilibre angiogénique », qui émet l'hypothèse que la pré-éclampsie résulte d'un déséquilibre des facteurs qui favorisent ou antagonisent l'angiogenèse, tels que la tyrosine kinase soluble de type fms (sFlt1), la 2-méthoxyestradiol (2-ME) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Ensuite, nous analysons l'association entre la pré-éclampsie et le métabolisme dysfonctionnel de l'homocystéine et du glycogène placentaire. Nous espérons que la mise en lumière de certains des divers liens existant entre l'angiogenèse et le métabolisme dans la pré-éclampsie facilitera la mise à jour ou la reconsidération d'anciens modèles de pathogenèse.
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2,831,620 |
L'acétylation de la lysine est une modification post-traductionnelle réversible, un phénomène épigénétique, appelé transfert d'un groupe acétyle de l'acétyl CoA au groupe lysine e-amino de la protéine ciblée, qui est modulé par les acétyltransférases (histone/lysine (K) acétyltransférases, HATs/KATs) et les désacétylases (histone/lysine (K) désacétylases, HDAC/KDACs ). L'acétylation de la lysine régule divers processus métaboliques, tels que l'oxydation des acides gras, le cycle de Krebs, la phosphorylation oxydative, l'angiogenèse, etc. Ainsi, les troubles de l'acétylation de la lysine peuvent être corrélés à l'obésité, au diabète et aux maladies cardiovasculaires, qui sont appelées complications métaboliques. Avec l'accumulation d'études sur l'acétylation protéomique, l'acétylation de la lysine implique également l'état immunitaire cellulaire et les maladies dégénératives, par exemple, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Huntington. Cette revue résume principalement les études actuelles sur l'acétylation de la lysine dans la modulation du métabolisme et dans les maladies liées au métabolisme, telles que les maladies cardiovasculaires et les troubles du métabolisme des graisses.
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2,832,403 |
Des études récentes suggèrent que betaKlotho (KLB) et les FGF19 et FGF21 endocriniens redirigent la signalisation FGFR vers la régulation de l'homéostasie métabolique et la suppression de l'obésité et du diabète. Cependant, l'identité du tissu métabolique prédominant dans lequel réside un FGFR-KLB majeur qui médie de manière critique les actions différentielles et les effets métaboliques du FGF19 et du FGF21 reste incertaine. Nous avons déterminé la spécificité du récepteur et du tissu du FGF21 par rapport au FGF19 en utilisant la cinétique de liaison directe, sensible et quantitative, ainsi que la transduction du signal en aval et l'expression du gène de réponse précoce lors de l'administration de FGF19 et FGF21 chez la souris. Nous avons constaté que FGF21 se lie à FGFR1 avec une affinité beaucoup plus élevée que FGFR4 en présence de KLB ; tandis que FGF19 se lie à la fois FGFR1 et FGFR4 en présence de KLB avec une affinité comparable. L'interaction de FGF21 avec FGFR4-KLB est très faible, même à une concentration élevée, et pourrait être négligeable à une concentration physiologique. FGF19 et FGF21, mais pas FGF1, présentent une affinité de liaison avec KLB. La liaison de FGF1 dépend de l'endroit où les FGFR sont présents. FGF19 et FGF21 ne peuvent pas déplacer la liaison FGF1, et inversement, FGF1 ne peut pas déplacer la liaison FGF19 et FGF21. Ces résultats indiquent que KLB est un médiateur indispensable pour la liaison de FGF19 et FGF21 aux FGFR, ce qui n'est pas nécessaire pour FGF1. Bien que le FGF19 puisse principalement activer les réponses du foie et, dans une moindre mesure, du tissu adipeux, le FGF21 ne peut le faire de manière significative que dans le tissu adipeux et les adipocytes. Parmi plusieurs tissus métaboliques et endocriniens, la réponse du tissu adipeux au FGF21 est prédominante et peut être émoussée par l'ablation du KLB ou du FGFR1. CONCLUSIONS Nos résultats indiquent que, contrairement à FGF19, FGF21 est incapable de se lier au complexe FGFR4-KLB avec une affinité comparable à FGFR1-KLB, et donc, à une concentration physiologique, moins susceptible de cibler directement et significativement le foie où FGFR4-KLB réside principalement. Cependant, FGF21 et FGF19 ont tous deux le potentiel d'activer les réponses du tissu adipeux où réside le FGFR1-KLB.
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2,842,550 |
Le dépôt et l'agrégation plaquettaires sont au cœur de la pathogenèse des complications ischémiques des syndromes coronariens aigus (SCA). Les effets pharmacodynamiques de l'eptifibatide, un antagoniste de la glycoprotéine plaquettaire IIb/IIIa, ont été délimités chez des sujets sains, mais pas chez des patients atteints de SCA. Nous avons évalué les effets de l'eptifibatide sur l'agrégation plaquettaire ex vivo chez les patients inscrits à l'essai PURSUIT (Cystine de Macélettaire IIb/IIIa dans l'angine instable : Suppression des récepteurs à l'aide de la thérapie à l'intégriline (eptifibatide) de SCA. Les patients ont été répartis au hasard entre un bolus intraveineux (180 microgrammes/kg) et une perfusion de 72 heures d'eptifibatide (2,0 microgrammes/kg par minute, n = 48) ou un placebo (n = 50). Nous avons évalué les corrélations entre les taux plasmatiques d'eptifibatide et l'occupation des récepteurs et l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ex vivo à 5 minutes et 1, 4, 24, 48 et 72 heures pendant le traitement et 4 et 8 heures après l'arrêt de la perfusion. Le sang a été prélevé dans du citrate tamponné et des anticoagulants à base de chlorométhylcétone D-phénylalanyl-L-prolyl-L-arginine. Bien que l'eptifibatide ait produit une inhibition profonde et prolongée de l'agrégation plaquettaire pendant le traitement, l'agrégation semblait se rétablir partiellement 4 heures après le bolus. La réponse d'agrégation était plus importante avec le peptide agoniste du récepteur de la thrombine par rapport à la stimulation ADP ; L'inhibition de l'agrégation plaquettaire était plus importante dans les échantillons de sang anticoagulés au citrate par rapport à la D-phénylalanyl-L-prolyl-L-arginine chlorométhylcétone (PPACK). Les taux plasmatiques d'eptifibatides étaient significativement corrélés avec l'occupation des récepteurs, mais pas avec l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. CONCLUSIONS Un bolus et une perfusion d'eptifibatide inhibent profondément l'agrégation plaquettaire chez les patients atteints de SCA et sont suivis d'une récupération brève et partielle. Ces résultats améliorent notre compréhension de la relation entre les effets pharmacodynamiques et cliniques de l'eptifibatide chez ces patients et pourraient avoir des implications importantes pour son utilisation dans les interventions percutanées.
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2,851,611 |
L'expression de certains transporteurs de médicaments en réponse à la pression des antibiotiques est un élément critique dans le développement de la multirésistance bactérienne aux médicaments et représente une grave préoccupation pour la santé humaine. Pour mieux comprendre les mécanismes de régulation sous-jacents, nous avons disséqué l'activation transcriptionnelle du transporteur de la cassette de liaison à l'ATP (ABC) BmrC/BmrD de la bactérie modèle à Gram positif Bacillus subtilis. En utilisant des fusions promoteur-GFP et la technologie des réseaux de cellules vivantes, nous démontrons une activation transcriptionnelle temporellement contrôlée des gènes bmrCD en réponse aux antibiotiques qui ciblent la synthèse des protéines. Curieusement, l'expression de bmrCD ne se produit que pendant les stades de croissance exponentielle tardive et stationnaire, quel que soit le moment de la contestation antibiotique. Nous montrons que cela est dû à un contrôle transcriptionnel étroit par le régulateur d'état de transition AbrB. De plus, nos résultats montrent que les gènes bmrCD sont co-transcrits avec bmrB (yheJ), un petit cadre de lecture ouvert immédiatement en amont de bmrC qui héberge trois structures alternatives de boucle souche. Ces boucles souches sont apparemment cruciales pour la transcription de bmrCD induite par les antibiotiques. Il est important de noter que l'expression de bmrCD induite par les antibiotiques nécessite une traduction de bmrB, ce qui implique que BmrB sert de peptide leader de la régulation. Dans l'ensemble, nous démontrons pour la première fois qu'un mécanisme d'atténuation transcriptionnelle médié par les ribosomes peut contrôler l'expression d'un transporteur ABC multimédicamenteux.
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2,867,345 |
Un dimorphisme sexuel existe dans l'incidence et la prévalence des maladies coronariennes - les hommes sont plus souvent touchés que les femmes du même âge. Nous avons exploré le rôle du chromosome Y dans la maladie coronarienne dans le contexte de cette inégalité sexuelle. Nous avons génotypé 11 marqueurs de la région spécifique masculine du chromosome Y chez 3233 hommes britanniques biologiquement non apparentés issus de trois cohortes : l'étude sur le cœur familial de la British Heart Foundation (BHF-FHS), l'étude sur la prévention coronarienne de l'ouest de l'Écosse (WOSCOPS) et l'étude cardiogénique. Sur la base de ces informations, chaque chromosome Y a été retracé dans l'une des 13 lignées anciennes définies comme haplogroupes. Nous avons ensuite examiné les associations entre les haplogroupes communs du chromosome Y et le risque de maladie coronarienne dans les BHF-FHS transversales et les WOSCOPS prospectifs. Enfin, nous avons entrepris une analyse fonctionnelle des effets du chromosome Y sur le transcriptome des monocytes et des macrophages chez les hommes britanniques dans le cadre de l'étude Cardiogenics. Sur neuf haplogroupes identifiés, deux (R1b1b2 et I) représentaient environ 90 % des variantes du chromosome Y chez les hommes britanniques. Les porteurs de l'haplogroupe I présentaient un risque ajusté à l'âge d'environ 50 % plus élevé de maladie coronarienne que les hommes porteurs d'autres lignées du chromosome Y dans BHF-FHS (rapport de cotes 1,75, IC à 95 % 1,20-2,54, p = 0,004), WOSCOPS (1,45, 1,08-1,95, p = 0,012), et l'analyse conjointe des deux populations (1,56, 1,24-1,97, p=0·0002). L'association entre l'haplogroupe I et le risque accru de maladie coronarienne était indépendante des facteurs de risque cardiovasculaires et socio-économiques traditionnels. L'analyse du transcriptome des macrophages dans l'étude cardiogénique a révélé que 19 voies moléculaires montrant une forte expression différentielle entre les hommes atteints de l'haplogroupe I et d'autres lignées du chromosome Y étaient interconnectées par des gènes communs liés à l'inflammation et à l'immunité, et que certaines d'entre elles ont une forte pertinence pour l'athérosclérose. Le chromosome Y humain est associé au risque de maladie coronarienne chez les hommes d'ascendance européenne, peut-être par des interactions d'immunité et d'inflammation. FINANCEMENT de la British Heart Foundation ; Institut national de recherche en santé du Royaume-Uni ; Fonds de bienfaisance LEW Carty ; Conseil national de la santé et de la recherche médicale d'Australie ; 6e programme-cadre de l'Union européenne ; Fiducie Wellcome.
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2,888,272 |
Les tests d'immunoprécipitation de la chromatine ont grandement contribué à notre compréhension du rôle des modifications des histones dans la régulation des gènes. Cependant, ils ne permettent pas d'analyse avec une résolution unicellulaire, confondant ainsi les analyses de populations cellulaires hétérogènes. Nous présentons ici une méthode qui permet de visualiser les modifications d'histones de loci génomiques uniques avec une résolution unicellulaire dans des coupes de tissus fixées au formaldéhyde et incluses dans de la paraffine, basée sur l'utilisation combinée d'hybridations in situ et de tests de ligature de proximité. Nous montrons que la diméthylation de la lysine 4 de l'histone H3 (H3K4me2) au locus MYH11 est limitée à la lignée des cellules musculaires lisses (SMC) dans les coupes de tissus humains et de souris et que la marque persiste même dans les SMC phénotypiquement modulés dans les lésions athéroscléreuses qui ne montrent aucune expression détectable des gènes marqueurs SMC. Cette méthodologie est prometteuse pour de larges applications dans l'étude des mécanismes épigénétiques dans les tissus multicellulaires complexes en développement et dans la maladie.
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2,890,952 |
La modification de l'oscillation dans les ARNt, la 5-méthoxycarbonylméthyl-2-thiouridine (mcm(5)s(2)U), est nécessaire au bon décodage des codons NNR chez les eucaryotes. Le groupe 2-thio confère la rigidité conformationnelle de mcm(5)s(2)U en fixant en grande partie le plissement du ribose C3'-endo, assurant un appariement codon-anticodon stable et précis. Nous avons identifié cinq gènes chez Saccharomyces cerevisiae, YIL008w (URM1), YHR111w (UBA4), YOR251c (TUM1), YNL119w (NCS2) et YGL211w (NCS6), qui sont nécessaires à la 2-thiolation de mcm(5)s(2)U. Une expérience de transfert de soufre in vitro a révélé que Tum1p stimulait la cystéine désulfurase de Nfs1p et acceptait les soufres de persulfure de Nfs1p. URM1 est un modificateur lié à l'ubiquitine, et UBA4 est une enzyme de type E1 impliquée dans l'urmylation des protéines. Le carboxy-terminal d'Urm1p a été activé sous forme d'acyle-adénylate (-COAMP), puis thiocarboxylé (-COSH) par Uba4p. Le thiocarboxylate activé peut être utilisé dans les réactions ultérieures pour la formation de la 2-thiouridine, médiée par Ncs2p/Ncs6p. Nous avons réussi à reconstituer la formation de la 2-thiouridine in vitro en utilisant des protéines recombinantes. Cette étude a révélé que la formation de la 2-thiouridine partage une voie et des réactions chimiques avec l'urmylation des protéines. L'écoulement soufré de la formation eucaryote de la 2-thiouridine est un mécanisme distinct du système bactérien de relais de soufre qui est basé sur la chimie du persulfure.
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2,919,030 |
La superoxyde dismutase Cu/Zn (SOD1) est une enzyme abondante qui a été mieux étudiée comme régulateur de la défense antioxydante. En utilisant la levure Saccharomyces cerevisiae, nous rapportons que SOD1 transmet des signaux de l'oxygène et du glucose pour réprimer la respiration. Le mécanisme implique la stabilisation médiée par SOD1 de deux homologues de la caséine kinase 1-gamma (CK1γ), Yck1p et Yck2p, nécessaires à la répression respiratoire. SOD1 se lie à un degron C-terminal que nous avons identifié dans Yck1p/Yck2p et favorise la stabilité de la kinase en catalysant la conversion du superoxyde en peroxyde. Les effets de SOD1 sur la stabilité de CK1γ sont également observés avec des SOD1 et CK1γ de mammifères et dans une lignée cellulaire humaine. Par conséquent, dans un seul circuit, l'oxygène, le glucose et l'oxygène réactif peuvent réprimer la respiration par le biais de la signalisation SOD1/CK1γ. Nos données peuvent donc fournir un aperçu mécaniste de la façon dont les cellules qui prolifèrent rapidement et de nombreux cancers accomplissent la répression de la respiration médiée par le glucose en faveur de la glycolyse aérobie.
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2,931,832 |
Les plaquettes activées favorisent la croissance des cellules tumorales, l'angiogenèse et l'invasion. L'activité plaquettaire peut être déduite à l'aide des indices de volume plaquettaire (IVP), qui comprennent la largeur de distribution plaquettaire (PDW), le volume plaquettaire moyen (MPV), le rapport entre la largeur de distribution plaquettaire et la numération plaquettaire (PDW/P) et le rapport volume plaquettaire moyen par rapport à la numération plaquettaire. Les plaquettes et les marqueurs liés aux plaquettes, tels que le rapport plaquettes/lymphocytes, se sont avérés être des facteurs pronostiques significatifs chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. Cependant, le rôle des IVP dans la prédiction de la survie dans le cancer du sein reste inconnu ; Par conséquent, nous avons effectué cette analyse rétrospective de 275 patientes atteintes d'un cancer du sein. Les IVP ont été comparées à des variables clinicopathologiques et ont été évaluées afin d'identifier des indicateurs indépendants associés à la survie sans maladie (SSM) à l'aide du modèle à risques proportionnels de Cox. Une PDW/P élevée était significativement corrélée avec l'âge et le statut HER2. L'analyse univariée a révélé qu'une élévation de la PDW, du MPV et du PDW/P ainsi que de la taille de la tumeur, du grade nucléaire et de l'atteinte ganglionnaire étaient significativement associées à des taux de DFS inférieurs (taille de la tumeur : p<0,01 ; grade nucléaire, atteinte des ganglions lymphatiques, PDW, MPV et PDW/P : p<0,05). Sur l'analyse multivariée, une grande taille de tumeur et une PDW/P élevée étaient des facteurs pronostiques significatifs pour la DFS, avec des rapports de risque de 3,24 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,24-8,47) et 2,99 (IC à 95 % : 1,18-7,57), respectivement (p<0,05). Notre étude est la première à révéler qu'une PDW/P élevée réduit considérablement la DFS chez les patientes atteintes d'un carcinome du sein. La mesure de la PDW/P est simple, relativement peu coûteuse et presque universellement disponible à l'aide de numérations sanguines de routine ; Cela en fait un biomarqueur attrayant pour une meilleure évaluation des risques.
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2,947,124 |
Au cours d'infections virales persistantes, l'activation immunitaire chronique, l'expression négative du régulateur immunitaire, une signature élevée de l'interféron et la destruction du tissu lymphoïde sont corrélées à la progression de la maladie. Nous avons démontré que le blocage de la signalisation de l'interféron de type I (IFN-I) à l'aide d'un anticorps neutralisant le récepteur de l'IFN-I réduisait l'activation du système immunitaire, diminuait l'expression des molécules immunitaires régulatrices négatives et restaurait l'architecture lymphoïde chez des souris infectées de manière persistante par le virus de la chorioméningite lymphoïde. Le blocage de l'IFN-I avant et après l'établissement d'une infection virale persistante a entraîné une meilleure clairance du virus et dépendait des lymphocytes T CD4. Par conséquent, nous démontrons un lien de causalité direct entre la signalisation IFN-I, l'activation immunitaire, l'expression négative du régulateur immunitaire, la désorganisation du tissu lymphoïde et la persistance du virus. Nos résultats suggèrent que les thérapies ciblant l'IFN-I pourraient aider à contrôler les infections virales persistantes.
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2,958,458 |
L'environnement dans lequel le fœtus se développe est essentiel à sa survie et à sa santé à long terme. La régulation de la croissance normale du fœtus humain implique de nombreuses interactions multidirectionnelles entre la mère, le placenta et le fœtus. La mère fournit des nutriments et de l'oxygène au fœtus via le placenta. Le fœtus influence l'apport de nutriments maternels via la production placentaire d'hormones qui régulent le métabolisme maternel. Le placenta est le site d'échange entre la mère et le fœtus et régule la croissance fœtale via la production et le métabolisme d'hormones régulatrices de croissance telles que les IGF et les glucocorticoïdes. Une invasion adéquate de trophoblastes en début de grossesse et une augmentation du flux sanguin utéroplacentaire assurent une croissance suffisante de l'utérus, du placenta et du fœtus. Le placenta peut répondre aux signaux endocriniens fœtaux pour augmenter le transport des nutriments maternels par la croissance du placenta, par l'activation des systèmes de transport et par la production d'hormones placentaires pour influencer la physiologie et même le comportement maternels. Une mauvaise croissance fœtale a des conséquences à court et à long terme, sous la forme d'une mortalité et d'une morbidité accrues. La régulation endocrinienne de la croissance fœtale implique des interactions entre la mère, le placenta et le fœtus, et ces effets peuvent programmer la physiologie à long terme.
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2,973,910 |
La fibrose cardiaque, associée à une diminution de l'étendue de la microvascularisation et à une perturbation des structures myocardiques normales, résulte d'un dépôt excessif de matrice extracellulaire, qui est médié par le recrutement de fibroblastes. La source de ces fibroblastes n'est pas claire et il n'existe pas de traitements antifibrotiques spécifiques à l'heure actuelle. Ici, nous montrons que la fibrose cardiaque est associée à l'émergence de fibroblastes provenant des cellules endothéliales, suggérant une transition endothéliale-mésenchymateuse (EndMT) similaire aux événements qui se produisent lors de la formation du coussin auriculo-ventriculaire dans le cœur embryonnaire. Le facteur de croissance transformant-β1 (TGF-β1) a induit les cellules endothéliales à subir EndMT, tandis que la protéine morphogénique osseuse 7 (BMP-7) a préservé le phénotype endothélial. L'administration systémique de BMP-7 humain recombinant (rhBMP-7) a inhibé de manière significative EndMT et la progression de la fibrose cardiaque dans des modèles murins de surcharge de pression et de rejet chronique d'allogreffe. Nos résultats montrent que EndMT contribue à la progression de la fibrose cardiaque et que rhBMP-7 peut être utilisé pour inhiber EndMT et pour intervenir dans la progression des maladies cardiaques chroniques associées à la fibrose.
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2,988,714 |
La traduction locale médie les réponses axonales à Semaphorin3A (Sema3A) et à d'autres signaux de guidage. Cependant, seul un sous-ensemble du protéome axonal est synthétisé localement, alors que la plupart des protéines sont transportées à partir du soma. La raison pour laquelle seules des protéines spécifiques sont synthétisées localement est inconnue. Ici, nous montrons que la synthèse et la dégradation locales des protéines sont des événements liés dans les cônes de croissance. Nous constatons que les cônes de croissance présentent des niveaux élevés d'ubiquitination et que les voies de signalisation locales déclenchent l'ubiquitination et la dégradation de RhoA, un médiateur de l'effondrement du cône de croissance induit par Sema3A. L'inhibition de la dégradation de RhoA est suffisante pour éliminer l'exigence de synthèse des protéines pour l'effondrement du cône de croissance induit par Sema3A. En plus de RhoA, nous constatons que les protéines traduites localement sont les principales cibles du système ubiquitine-protéasome dans les cônes de croissance. Ainsi, la dégradation locale des protéines est une caractéristique majeure des cônes de croissance et crée un besoin de traduction locale pour reconstituer les protéines nécessaires au maintien des réponses des cônes de croissance.
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3,033,830 |
Les RNases P et MRP sont des complexes ribonucléoprotéiques impliqués dans le traitement de l'ARNt et de l'ARNr, respectivement. Les sous-unités d'ARN de ces deux enzymes sont structurellement liées l'une à l'autre et jouent un rôle essentiel dans la réaction enzymatique. Les deux ARN ont une région hélicoïdale hautement conservée, P4, qui est importante dans la réaction catalytique. Nous avons utilisé une approche bio-informatique basée sur des éléments conservés pour analyser informatiquement les séquences génomiques disponibles d'organismes eucaryotes et avons identifié un grand nombre de nouveaux gènes nucléaires RNase P et MRP ARN. Pour l'ARN MRP par exemple, cette étude multiplie par trois le nombre de séquences connues. Nous présentons des modèles de structure secondaire de nombreux ARN prédits. Bien que toutes les séquences soient capables de se replier dans la structure secondaire consensuelle des ARN P et MRP, une variation frappante de taille est observée, allant d'un ARN MRP de Nosema locustae de 160 nt à des ARN beaucoup plus grands, par exemple un ARN P de Plasmodium knowlesi de 696 nt. Les gènes de l'ARN P et MRP apparaissent en tandem chez certains protistes, ce qui souligne encore la relation évolutive étroite de ces ARN.
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3,038,933 |
La théorie standard de l'évolution de la virulence suppose que les facteurs de virulence sont maintenus parce qu'ils facilitent l'exploitation parasitaire, augmentant la croissance et/ou la transmission entre les hôtes. De plus en plus d'études démontrent aujourd'hui que de nombreux pathogènes opportunistes (PO) ne se conforment pas à ces hypothèses, les facteurs de virulence étant maintenus en raison des avantages dans des contextes non parasitaires. Ici, nous passons en revue la théorie de l'évolution de la virulence dans le contexte des PO et soulignons l'importance d'incorporer des environnements en dehors d'un site de virulence focal. Nous illustrons que la sélection de la virulence est limitée par les corrélations entre ces paramètres externes et focaux et identifions les facteurs des principales corrélations environnementales, en mettant l'accent sur les stratégies généralistes et la plasticité phénotypique. Nous terminons par un résumé des principaux défis théoriques et empiriques à relever pour une compréhension plus complète des PO.
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L'épidémie croissante d'obésité et de maladies métaboliques nécessite une meilleure compréhension de la biologie des adipocytes. La régulation de la transcription dans les adipocytes est particulièrement importante, car elle est la cible de plusieurs approches thérapeutiques. Les résultats transcriptionnels sont influencés à la fois par les modifications des histones et la liaison des facteurs de transcription. Bien que les états épigénétiques et les sites de liaison de plusieurs facteurs de transcription importants aient été profilés dans la lignée cellulaire 3T3-L1 de souris, de telles données font défaut dans les adipocytes humains. Dans cette étude, nous avons identifié des sites d'acétylation H3K56 dans des adipocytes humains dérivés de cellules souches mésenchymateuses. H3K56 est acétylé par CBP et p300, et désacétylé par SIRT1, toutes des protéines jouant un rôle important dans le diabète et la signalisation de l'insuline. Nous avons constaté que si près de la moitié du génome présente des signes d'acétylation de H3K56, le niveau le plus élevé d'acétylation de H3K56 est associé à des facteurs de transcription et à des protéines dans la signalisation des adipokines et les voies du diabète de type II. Afin de découvrir les facteurs de transcription qui recrutent les acétyltransférases et les désacétylases vers les sites d'acétylation de H3K56, nous avons analysé des séquences d'ADN proches des régions acétylées de H3K56 et avons constaté que la séquence de reconnaissance E2F était enrichie. En utilisant l'immunoprécipitation de la chromatine suivie d'un séquençage à haut débit, nous avons confirmé que les gènes liés par E2F4, ainsi que ceux par HSF-1 et C/EBPα, ont des niveaux d'acétylation H3K56 plus élevés que prévu, et que les sites de liaison du facteur de transcription et les sites d'acétylation sont souvent adjacents mais se chevauchent rarement. Nous avons également découvert une différence significative entre les cibles liées de C/EBPα dans les adipocytes 3T3-L1 et les adipocytes humains, soulignant la nécessité de construire des cartes de sites de liaison épigénétiques et de facteurs de transcription spécifiques à l'espèce. Il s'agit du premier profil à l'échelle du génome de l'acétylation de H3K56, de la liaison à E2F4, C/EBPα et HSF-1 dans les adipocytes humains, et servira de ressource importante pour mieux comprendre la régulation transcriptionnelle des adipocytes.
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Les transcrits d'ARN circulaires ont été identifiés pour la première fois au début des années 1990, mais les connaissances sur ces espèces sont restées limitées, car leur étude par les méthodes traditionnelles d'analyse de l'ARN a été difficile. Aujourd'hui, de nouvelles approches bioinformatiques associées à des stratégies d'enrichissement biochimique et à un séquençage profond ont permis d'étudier en profondeur les espèces d'ARN circulaires. Des études récentes ont révélé des milliers d'ARN circulaires endogènes dans des cellules de mammifères, dont certains sont très abondants et conservés au cours de l'évolution. Des preuves émergent que certains circARN pourraient réguler la fonction des microARN (miARN), et des rôles dans le contrôle transcriptionnel ont également été suggérés. Par conséquent, l'étude de cette classe d'ARN non codants a des implications potentielles pour les applications thérapeutiques et de recherche. Nous pensons que le principal défi futur pour le domaine sera de comprendre la régulation et la fonction de ces molécules inhabituelles.
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L'angine de poitrine instable est une phase critique de la maladie coronarienne avec des symptômes et un pronostic très variables. Il y a une dizaine d'années, une classification de l'angine instable basée sur les symptômes cliniques a été introduite. Ce système a ensuite été validé par des études cliniques prospectives pour établir une corrélation avec le pronostic et a été lié aux résultats angiographiques et histologiques. Il a été utilisé pour catégoriser les patients dans de nombreux essais cliniques de grande envergure. Ces dernières années, les rôles physiopathologiques de l'activation plaquettaire et de l'inflammation dans l'angine instable ont été élucidés. Par la suite, des marqueurs améliorés de lésions myocardiques, de protéines de phase aiguë et de marqueurs hémostatiques pouvant être associés à des résultats cliniques ont été identifiés. En particulier, il a été démontré que la troponine T et la troponine I spécifiques du cœur représentent les meilleurs prédicteurs de risque précoce chez les patients atteints d'angine de poitrine au repos. En conséquence, il est suggéré d'étendre la classification originale en sous-classant un grand groupe de patients atteints d'angine de poitrine instable, c'est-à-dire ceux dont l'angine de poitrine était au repos au cours des dernières 48 heures (classe IIIB), en patients ayant une troponine positive (T(pos)) et une troponine négative (T(neg)). Le risque de décès et d'infarctus du myocarde à 30 jours est considéré comme allant jusqu'à 20 % chez les patients de classe IIIB-T(pos) mais <2 % chez les patients de classe IIIB-T(neg). Les premiers résultats suggèrent que les troponines peuvent fonctionner comme des marqueurs de substitution pour la formation de thrombus et peuvent guider efficacement le traitement avec des antagonistes des glycoprotéines IIb/IIIa ou des héparines de bas poids moléculaire. Ces observations donnent une impulsion supplémentaire à l'ajout de la mesure de ces marqueurs à la classification clinique et représentent un nouveau concept de traitement de ces patients à haut risque.
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L'alcool est considéré comme un facteur de risque courant et modifiable d'hypertension. Cependant, les études observationnelles sont sujettes à confusion en raison d'autres facteurs comportementaux et sociodémographiques, tandis que les essais cliniques sont difficiles à mettre en œuvre et ont un temps de suivi limité. La randomisation mendélienne peut fournir des preuves solides sur la nature de cette association en utilisant un polymorphisme commun dans l'aldéhyde déshydrogénase 2 (ALDH2) comme substitut pour mesurer la consommation d'alcool. ALDH2 code pour une enzyme majeure impliquée dans le métabolisme de l'alcool. Les individus homozygotes pour la variante nulle (*2*2) présentent des symptômes indésirables lorsqu'ils boivent de l'alcool et, par conséquent, boivent beaucoup moins d'alcool que les homozygotes de type sauvage (*1*1) ou les hétérozygotes. Nous émettons l'hypothèse que ce polymorphisme peut influencer le risque d'hypertension en affectant le comportement de consommation d'alcool. Nous avons effectué des méta-analyses à effets fixes du génotype ALDH2 avec la pression artérielle (cinq études, n = 7 658) et l'hypertension (trois études, n = 4 219) en utilisant des études identifiées par revue systématique. Chez les hommes, nous avons obtenu un rapport de cotes global de 2,42 (intervalle de confiance [IC] à 95 % 1,66-3,55, p = 4,8 x 10(-6)) pour l'hypertension en comparant *1*1 avec *2*2 homozygotes et un rapport de cotes de 1,72 (IC à 95 % 1,17-2,52, p = 0,006) comparant les hétérozygotes (substitut pour les buveurs modérés) avec les homozygotes *2*2. La pression artérielle systolique était supérieure de 7,44 mmHg (IC à 95 % 5,39-9,49, p = 1,1 x 10(-12)) chez les homozygotes *1*1 que chez les homozygotes *2*2, et de 4,24 mmHg (IC à 95 % 2,18-6,31, p = 0,00005) supérieure chez les hétérozygotes que chez les homozygotes *2*2. CONCLUSIONS Ces résultats soutiennent l'hypothèse selon laquelle la consommation d'alcool a un effet marqué sur la pression artérielle et le risque d'hypertension.
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