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3981244 | यौन स्वास्थ्य उम्र के साथ गंभीर रूप से घटता है। 40 वर्ष से अधिक आयु के पुरुषों में, स्तंभन दोष (ईडी) सबसे आम यौन विकार है। यद्यपि ईडी के लिए शारीरिक और मनोवैज्ञानिक जोखिम कारक पहचाने गए हैं, सुरक्षात्मक कारक अभी तक निर्धारित नहीं किए गए हैं। आज तक, किसी भी अध्ययन ने एंडोक्राइन और मनोसामाजिक कारकों की समानांतर रूप से जांच नहीं की है, ताकि उम्र से संबंधित ईडी में वृद्धि पर उनके संशोधित प्रभाव को देखा जा सके। 40 से 75 वर्ष के बीच के दो सौ सत्तर एक स्व-रिपोर्ट स्वस्थ पुरुषों ने यौन कार्य पर मनोमीट्रिक डेटा और संभावित मनोसामाजिक सुरक्षात्मक कारकों का एक सेट और स्टेरॉयड हार्मोन और प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स के विश्लेषण के लिए लार के नमूने प्रदान किए। लगभग 35% प्रतिभागियों ने कम से कम ED के हल्के रूप की सूचना दी। ईडी के साथ प्रत्यक्ष संबंध सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, संबंध की गुणवत्ता, अंतरंगता प्रेरणा के लिए पहचाने गए थे लेकिन स्टेरॉयड हार्मोन या प्रो-इन्फ्लेमेटरी मार्कर के लिए नहीं। उम्र और ईडी के बीच संबंध के लिए मॉडरेशन विश्लेषण ने टेस्टोस्टेरोन (टी), डेहाइड्रोपियांड्रोस्टेरोन (डीएचईए), सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, अंतरंगता प्रेरणा के लिए सकारात्मक प्रभाव और इंटरल्यूकिन -6 के लिए नकारात्मक प्रभाव (सभी पी < .05; एफ 2 > .17) का खुलासा किया। ईडी के साथ और बिना वृद्ध पुरुषों के बीच समूह अंतर टी, डीएचईए और मनोमेट्रिक उपायों जैसे कि सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, जीवन से संतुष्टि और अंतरंगता प्रेरणा (सभी पी < .05; डी > .3) के लिए उभरा। मनोसामाजिक और अंतःस्रावी दोनों मापदंडों ने आयु और यौन स्वास्थ्य के बीच संबंध को नियंत्रित किया। सामान्य स्वास्थ्य, भावनात्मक समर्थन, आत्मीयता प्रेरणा और संबंध की गुणवत्ता ईडी के खिलाफ मनोसामाजिक सुरक्षात्मक कारकों के रूप में उभरा। उच्च टी और डीएचईए और निम्न इंटरल्यूकिन -6 स्तर भी ईडी में उम्र से संबंधित वृद्धि के खिलाफ बफर किया। |
3981613 | मानव ऊतक, जैव-इंजीनियरिंग, एक्सेंओट्रांसप्लांटेशन और जीनोम संपादन के प्रसंस्करण और संस्कृति में हालिया प्रगति के साथ, प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी) मानव कैंसर के अध्ययन के लिए कई नए अवसर प्रस्तुत करते हैं। यहां हम iPSC मॉडलिंग के मुख्य लाभों और सीमाओं पर चर्चा करते हैं, और यह कि कैसे विधि कैंसर के अन्य रोगी-व्युत्पन्न मॉडल, जैसे कि ऑर्गोनाइड्स, अंग-ऑन-चिप्स और रोगी-व्युत्पन्न एक्सेंनोग्राफ्ट्स (PDXs) के साथ पार करती है। हम उन अवसरों पर प्रकाश डालते हैं जो iPSC मॉडल मौजूदा प्रणालियों और पशु मॉडल द्वारा प्रदान किए गए लोगों से परे प्रदान कर सकते हैं और इस तकनीक के व्यापक गोद लेने की दिशा में भविष्य में सुधार के लिए वर्तमान चुनौतियों और महत्वपूर्ण क्षेत्रों को प्रस्तुत करते हैं। |
3981729 | फाइटोपैथोजेनिक बैक्टीरिया द्वारा स्रावित TAL (ट्रांसक्रिप्शन एक्टिवेटर-जैसे) प्रभावक, टैंडम पुनरावृत्तियों के केंद्रीय डोमेन के माध्यम से मेजबान डीएनए अनुक्रमों को पहचानते हैं। प्रत्येक पुनरावृत्ति में 33 से 35 संरक्षित अमीनो एसिड होते हैं और 12 और 13 की स्थिति में दो अति-परिवर्तनीय अवशेषों (जिन्हें पुनरावृत्ति चर diresidues (RVDs) के रूप में जाना जाता है) का उपयोग करके एक विशिष्ट आधार जोड़ी को लक्षित करता है। यहाँ, हम डीएनए-मुक्त और डीएनए-बाधित दोनों स्थितियों में 11.5-पुनरावृत्ति TAL प्रभावक की क्रिस्टल संरचनाओं की रिपोर्ट करते हैं। प्रत्येक TAL दोहे में दो हेलिक्स होते हैं जो एक लघु आरवीडी युक्त लूप द्वारा जुड़े होते हैं। 11.5 पुनरावृत्तियां एक दाएं हाथ की, सुपरहेलिकल संरचना बनाती हैं जो डीएनए डुप्लेक्स के अर्थ स्ट्रैंड के साथ ट्रैक करती है, जिसमें आरवीडी प्रमुख नाली से संपर्क करते हैं। 12वां अवशेष आरवीडी लूप को स्थिर करता है, जबकि 13वां अवशेष आधार-विशिष्ट संपर्क बनाता है। टीएएल प्रभावकों द्वारा डीएनए मान्यता को समझना जैव प्रौद्योगिकी अनुप्रयोगों के साथ डीएनए-बाध्यकारी प्रोटीन के तर्कसंगत डिजाइन की सुविधा प्रदान कर सकता है। |
3984231 | हृदय की विफलता के लिए अग्रणी मायोकार्डियल इन्फार्क्शन (एमआई) के बाद प्रतिकूल रीमॉडेलिंग सूजन के असंतुलित समाधान द्वारा संचालित है। मैक्रोफेज कोशिका पोस्ट-आईएम सूजन का एक महत्वपूर्ण नियंत्रण है, क्योंकि मैक्रोफेज उपप्रकार सूजन को बढ़ावा देने और चोट (एम1 फेनोटाइप) को बढ़ाने या सूजन को दबाने और निशान के गठन (एम2 फेनोटाइप) को बढ़ावा देने के लिए मध्यस्थों को स्रावित करते हैं। हमने पहले दिखाया है कि कैवेलिन-1 (कैव1), एक झिल्ली मचान प्रोटीन की अनुपस्थिति, चूहों में प्रतिकूल हृदय रीमॉडेलिंग से जुड़ी है, लेकिन जिम्मेदार तंत्र को स्पष्ट किया जाना बाकी है। हम यहाँ जंगली प्रकार C57BL6/J (WT) और Cav1 ((tm1Mls/J) (Cav1 ((-/-)) चूहों का उपयोग करके मैक्रोफेज के सक्रियण में Cav1 की भूमिका का पता लगाते हैं। इकोकार्डियोग्राफी द्वारा, हृदय कार्य WT और Cav1 ((-/ -)) चूहों के बीच एमआई के 3 दिन बाद तुलनीय था। कैव 1 की अनुपस्थिति में, हृदयघात क्षेत्र में आश्चर्यजनक रूप से अधिक प्रतिशत एम 2 मैक्रोफेज (आर्जिनेज - 1 सकारात्मक) का पता चला था। इसके विपरीत, WT चूहों में एमआई के बाद Cav1 फ़ंक्शन को बहाल करने से Cav1 scaffolding डोमेन को वापस जोड़कर M2 सक्रियण प्रोफ़ाइल कम हो गया। इसके अलावा, कैव1 शून्य मैक्रोफेज के दत्तक हस्तांतरण ने डब्ल्यूटी चूहों में डी 3 पोस्ट-आईएम पर डी 14 पोस्ट-आईएम पर प्रतिकूल हृदय रीमोडेलिंग को बढ़ा दिया। इन विट्रो अध्ययनों से पता चला कि आईएल-४ उत्तेजना के जवाब में कैव1 शून्य मैक्रोफेज में अधिक स्पष्ट एम2 प्रोफाइल सक्रियण था। निष्कर्ष में, Cav1 विलोपन एमआई के बाद अनुकूली मरम्मत प्रक्रियाओं की एक सरणी को बढ़ावा देता है, जिसमें वृद्धि हुई टीजीएफ-बीटीए सिग्नलिंग, बढ़ी हुई एम 2 मैक्रोफेज घुसपैठ और एम 1 / एम 2 संतुलन का विकार शामिल है। हमारे डेटा से यह भी पता चलता है कि भड़काऊ प्रतिक्रिया चरण के दौरान सीएवी1 फ़ंक्शन को विनियमित करने वाले चिकित्सीय हस्तक्षेप से हृदय के पुनर्निर्माण में सुधार किया जा सकता है। |
4020950 | एक्सोसोम अंतःसूत्रीय मूल के बाह्य कोशिकाओं के होते हैं जो अंतरकोशिकीय संचार के प्रमुख मध्यस्थ के रूप में उभरे हैं। सभी प्रमुख हृदय कोशिका प्रकार- जिसमें कार्डियोमायोसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिकाएं और फाइब्रोब्लास्ट शामिल हैं- सेल्युलर कार्यों को संशोधित करने वाले एक्सोसोम जारी करते हैं। मानव हृदय पूर्वज कोशिकाओं (सीपीसी) से जारी एक्सोसोम हृदय-रक्षक होते हैं और मायोकार्डियल इन्फार्क्शन के बाद हृदय कार्य को उनके मूल कोशिकाओं द्वारा प्राप्त की गई हद तक सुधारते हैं। कार्डियक पूर्वज कोशिका से प्राप्त एक्सोसोम कार्डियोप्रोटेक्टिव माइक्रोआरएनए, विशेष रूप से एमआईआर -146 ए - 3 पी से समृद्ध होते हैं। प्रसारित एक्सोसोम दूरस्थ इस्केमिक पूर्व-सशर्त के माध्यम से होते हैं। इसके अलावा, वर्तमान में उन्हें नैदानिक मार्कर के रूप में जांच की जा रही है। यह खोज कि कोशिका-व्युत्पन्न बाह्य कोशिका संकेतक अंगक कोशिकाओं के पराक्रमी प्रभावों का मध्यस्थता करते हैं, यह सुझाव देता है कि कोशिका-मुक्त रणनीतियाँ कोशिका प्रत्यारोपण को प्रतिस्थापित कर सकती हैं। इस समीक्षा में सीपीसी-व्युत्पन्न एक्सोसोम की हृदय-रक्षा संबंधी गतिविधियों पर ध्यान केंद्रित करते हुए हृदय-रक्षा संबंधी शारीरिक विज्ञान में एक्सोसोम की उभरती भूमिकाओं पर चर्चा की गई है। |
4036038 | पुरुषों में स्वस्थ उम्र बढ़ने पर शोध में उम्र से संबंधित हार्मोनल परिवर्तनों पर अधिक ध्यान केंद्रित किया गया है। टेस्टोस्टेरोन (टी) में गिरावट की मुख्य रूप से जांच की जाती है, जबकि अन्य सेक्स स्टेरॉयड (डीहाइड्रोएपिआंड्रोस्टेरोन [डीएचईए], एस्ट्रैडियोल [ई 2], प्रोजेस्टेरोन [पी]) में उम्र से संबंधित परिवर्तनों की ज्यादातर उपेक्षा की जाती है। पुरुषों में उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को दर्शाने वाले एक एकीकृत हार्मोन पैरामीटर की अभी पहचान नहीं की गई है। 40 से 75 वर्ष की आयु के 271 स्व-रिपोर्ट स्वस्थ पुरुषों ने हार्मोन विश्लेषण के लिए मनोमीतिकीय डेटा और लार के नमूने दोनों प्रदान किए। आयु और लिंग स्टेरॉयड के बीच सहसंबंध विश्लेषण ने चार लिंग स्टेरॉयड (टी, डीएचईए, ई 2, और पी) के लिए नकारात्मक संघों का खुलासा किया। दस लार विश्लेषणों सहित मुख्य घटक विश्लेषण ने मुख्य रूप से चार सेक्स स्टेरॉयड हार्मोन के विचलन को एकीकृत करने वाले एक मुख्य घटक की पहचान की। चार सेक्स स्टेरॉयड सहित बाद के मुख्य घटक विश्लेषण ने घटते स्टेरॉयड हार्मोन (डीएसएच) के मुख्य घटक को निकाला। आयु और डीएसएच के बीच संबंध के मॉडरेशन विश्लेषण ने मनोसामाजिक कारकों जैसे अवसाद, पुरानी तनाव और सामान्य स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण मॉडरेशन प्रभावों का खुलासा किया। निष्कर्ष में, ये परिणाम इस बात का और सबूत प्रदान करते हैं कि सेक्स स्टेरॉयड वृद्ध पुरुषों में घटते हैं और कि एकीकृत हार्मोन पैरामीटर डीएसएच और इसकी परिवर्तन दर का उपयोग पुरुषों में स्वस्थ उम्र बढ़ने के लिए बायोमार्कर के रूप में किया जा सकता है। इसके अलावा, आयु और डीएसएच के नकारात्मक संबंध मनोसामाजिक कारकों द्वारा कम किया जाता है। |
4138659 | मैक्रोपिनोसाइटोसिस एक अत्यधिक संरक्षित अंतःस्रावी प्रक्रिया है जिसके द्वारा कोशिकाओं के बाहर का द्रव और उसकी सामग्री को बड़े, विषम पिंडों के माध्यम से कोशिकाओं में आंतरिक रूप से लिया जाता है जिन्हें मैक्रोपिनोसोम के रूप में जाना जाता है। ऑन्कोजेनिक रास प्रोटीन के लिए दिखाया गया है कि मैक्रोपिनोसाइटोसिस को उत्तेजित करना लेकिन इस अपटेक्शन तंत्र का कार्यात्मक योगदान परिवर्तित फेनोटाइप के लिए अज्ञात है। यहाँ हम दिखाते हैं कि रास-परिवर्तित कोशिकाएं कोशिका में बाह्य प्रोटीन को परिवहन करने के लिए मैक्रोपिनोसाइटोसिस का उपयोग करती हैं। आंतरिककृत प्रोटीन प्रोटियोलाइटिक अपघटन से गुजरता है, ग्लूटामाइन सहित एमिनो एसिड पैदा करता है जो केंद्रीय कार्बन चयापचय में प्रवेश कर सकता है। तदनुसार, विकास के लिए मुक्त एक्स्ट्रासेल्युलर ग्लूटामाइन पर रास-परिवर्तित कोशिकाओं की निर्भरता को प्रोटीन के मैक्रोपिनोसाइटिक अपटेक द्वारा दबाया जा सकता है। ट्यूमर में पोषक तत्वों के अवशोषण के एक महत्वपूर्ण मार्ग का प्रतिनिधित्व करने वाले मैक्रोपिनोसाइटोसिस के अनुरूप, इसके फार्माकोलॉजिकल अवरोधन ने रास-परिवर्तित अग्नाशय ट्यूमर एक्सेंनोग्राफ्ट्स के विकास को कम कर दिया है। इन परिणामों से पता चलता है कि मैक्रोपिनोसाइटोसिस एक तंत्र है जिसके द्वारा कैंसर कोशिकाएं अपनी विशिष्ट चयापचय आवश्यकताओं का समर्थन करती हैं और कैंसर विरोधी उपचारों के डिजाइन में इस प्रक्रिया के संभावित शोषण की ओर इशारा करती हैं। |
4162857 | आरएनए प्रसंस्करण प्रतिलेखन के स्थान के निकट निकटता में किया जाता है, जो प्रतिलेखन और पूर्व-एमआरएनए स्प्लाइसिंग के बीच एक नियामक लिंक का सुझाव देता है। इन विट्रो ट्रांसक्रिप्शन/स्प्लाइसिंग परख का उपयोग करके, हम यह प्रदर्शित करते हैं कि कुशल जीन अभिव्यक्ति के लिए आरएनए पॉलीमरेज़ II (पॉल II) ट्रांसक्रिप्शन और प्री-एमआरएनए स्प्लाइसिंग का एक संघ आवश्यक है। पोल II-संश्लेषित आरएनए जिसमें कार्यात्मक स्प्लाईस साइट्स होते हैं, वे परमाणु क्षय से सुरक्षित होते हैं, संभवतः क्योंकि स्प्लाईसिंग मशीनरी की स्थानीय एकाग्रता पर्याप्त रूप से उच्च होती है ताकि न्यूक्लियस के साथ बातचीत पर इसके संघ को सुनिश्चित किया जा सके। इसके अलावा, प्रतिलेखन की प्रक्रिया नए संश्लेषित प्री-एमआरएनए के वैकल्पिक स्प्लाइसिंग को प्रभावित करती है। चूंकि अन्य आरएनए पॉलीमरेज़ न्यूक्लियेस से समान सुरक्षा प्रदान नहीं करते हैं, और उनके आरएनए उत्पाद बदलते स्प्लाइसिंग पैटर्न प्रदर्शित करते हैं, इसलिए प्रतिलेखन और आरएनए प्रसंस्करण के बीच का लिंक आरएनए पोल II-विशिष्ट है। हम प्रस्ताव करते हैं कि पोल II द्वारा प्रतिलेखन और पूर्व-एमआरएनए स्प्लाइसिंग के बीच संबंध नवजात पूर्व-एमआरएनए के विस्तारित अर्ध-जीवन और उचित प्रसंस्करण की गारंटी देता है। |
4270992 | प्रमुख हिस्टोकॉम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) अणुओं और सीडी4 या सीडीएस सह-संवेदक के बीच परस्पर क्रियाएं इंट्राथिमिक टी-सेल चयन में एक प्रमुख भूमिका निभाती हैं। परिपक्व टी कोशिकाओं पर, इन दो ग्लाइकोप्रोटीनों में से प्रत्येक टी-सेल रिसेप्टर द्वारा एमएचसी अणु मान्यता में एक वर्ग-विशिष्ट पूर्वाग्रह के साथ जुड़ा हुआ है। सीडी4+ टी कोशिकाएं एमएचसी वर्ग II अणुओं के साथ एंटीजन का जवाब देती हैं और सीडी8+ टी कोशिकाएं एमएचसी वर्ग I अणुओं के साथ एंटीजन का जवाब देती हैं। सीडी4/एमएचसी वर्ग II अणुओं और सीडी8/एमएचसी वर्ग I अणुओं के बीच शारीरिक संपर्क को कोशिका आसंजन परीक्षण2-5 द्वारा प्रदर्शित किया गया है, और कक्षा I पर सीडीएस के लिए एक बाध्यकारी स्थल की पहचान की गई है6,7. यहाँ हम यह प्रदर्शित करते हैं कि एमएचसी वर्ग IIβ-चेन β2 डोमेन का एक क्षेत्र, जो संरचनात्मक रूप से एमएचसी वर्ग I α3 डोमेन में सीडीएस-बाध्यकारी लूप के अनुरूप है, माउस और मानव दोनों सीडी4 के साथ कार्य के लिए महत्वपूर्ण है। |
4303075 | विकास के दौरान कोशिका विभेदन और वंश प्रतिबद्धता को मजबूत और अपरिवर्तनीय प्रक्रिया माना जाता है। हाल के कार्य से पता चला है कि माउस और मानव फाइब्रोब्लास्ट को चार प्रतिलेखन कारकों के संयोजन के साथ एक प्लुरिपोटेंट स्थिति में पुनः प्रोग्राम किया जा सकता है। इसने यह प्रश्न उठाया कि क्या प्रतिलेखन कारक सीधे अन्य परिभाषित दैहिक कोशिका भाग्य को प्रेरित कर सकते हैं, न कि केवल एक असमान स्थिति। हमने अनुमान लगाया कि तंत्रिका-वंश-विशिष्ट प्रतिलेखन कारकों की संयोजी अभिव्यक्ति सीधे फाइब्रोब्लास्ट को न्यूरॉन्स में परिवर्तित कर सकती है। उन्नीस उम्मीदवार जीन के पूल से शुरू करते हुए, हमने केवल तीन कारकों, Ascl1, Brn2 (जिसे Pou3f2 भी कहा जाता है) और Myt1l के संयोजन की पहचान की, जो माउस भ्रूण और पोस्टनेटल फाइब्रोब्लास्ट को कार्यात्मक न्यूरॉन्स में तेजी से और कुशलता से परिवर्तित करने के लिए पर्याप्त हैं। ये प्रेरित न्यूरोनल (आईएन) कोशिकाएं कई न्यूरॉन-विशिष्ट प्रोटीन व्यक्त करती हैं, क्रिया क्षमता उत्पन्न करती हैं और कार्यात्मक सिनाप्स बनाती हैं। गैर-न्यूरल वंशों से आईएन कोशिकाओं की पीढ़ी के न्यूरल विकास, न्यूरोलॉजिकल रोग मॉडलिंग और पुनर्जनन चिकित्सा के अध्ययन के लिए महत्वपूर्ण निहितार्थ हो सकते हैं। |
4303939 | गैर-अल्कोहल फैटी लिवर रोग (NAFLD) चयापचय सिंड्रोम की यकृत अभिव्यक्ति है और पश्चिमी दुनिया में पुरानी यकृत रोग का प्रमुख कारण है। एनएएफएलडी वाले 20 प्रतिशत व्यक्तियों में सिरोसिस, पोर्टल हाइपरटेंशन और हेपेटोसेल्युलर कार्सिनोमा से जुड़े क्रोनिक लिवर इन्फ्लेमेशन (नॉन-अल्कोहलिक स्टेटोहेपेटाइटिस, एनएएसएच) विकसित होते हैं, फिर भी एनएएफएलडी से एनएएसएच में प्रगति के कारण अस्पष्ट रहते हैं। यहां, हम दिखाते हैं कि एनएलआरपी6 और एनएलआरपी3 इन्फ्लेमेसोम और प्रभावक प्रोटीन आईएल-18 नेगेटिव रूप से एनएएफएलडी/एनएएसएच प्रगति को नियंत्रित करते हैं, साथ ही साथ आंत माइक्रोबायोटा के मॉड्यूलेशन के माध्यम से मेटाबोलिक सिंड्रोम के कई पहलुओं को भी नियंत्रित करते हैं। विभिन्न माउस मॉडल से पता चलता है कि आंत माइक्रोबायोटा के विन्यास में सूजन-समूह की कमी से जुड़े परिवर्तन तीव्र यकृत स्टेटोसिस और पोर्टल परिसंचरण में टीएलआर4 और टीएलआर9 एगोनिस्टों के प्रवाह के माध्यम से सूजन से जुड़े होते हैं, जिससे यकृत ट्यूमर- नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ) -α अभिव्यक्ति बढ़ जाती है जो एनएएसएच प्रगति को चलाती है। इसके अलावा, इन्फ्लेमासोम-अपूर्ण चूहों को जंगली प्रकार के चूहों के साथ रखने से यकृत स्टेटोसिस और मोटापे की स्थिति बिगड़ जाती है। इस प्रकार, आंत माइक्रोबायोटा और मेजबान के बीच परिवर्तन की बातचीत, दोषपूर्ण एनएलआरपी3 और एनएलआरपी6 सूजन सेन्सिंग द्वारा उत्पादित, कई चयापचय सिंड्रोम-संबंधी असामान्यताओं की प्रगति की दर को नियंत्रित कर सकता है, जो कि पहले से असंबंधित प्रणालीगत ऑटो-सूजन और चयापचय विकारों के रोगजनन में माइक्रोबायोटा की केंद्रीय भूमिका को उजागर करता है। |
4306711 | मानव माइटोकॉन्ड्रियल राइबोसोम 13 प्रोटीनों के संश्लेषण में विशिष्ट हैं, जो ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन प्रणाली के मौलिक घटक हैं। माइटोरिबोसोम बायोजेनेसिस का मार्ग, प्रक्रिया का विभाजन और इसमें शामिल कारक काफी हद तक अज्ञात हैं। यहाँ, हमने डीएडी-बॉक्स प्रोटीन डीडीएक्स28 को मिटोरिबोसोम बड़ी उप-इकाई (एमटी-एलएसयू) के बायोजेनेसिस के लिए आवश्यक आरएनए ग्रैन्यूल घटक के रूप में पहचाना है। डीडीएक्स28 16 एस आरएनए और एमटी-एलएसयू के साथ बातचीत करता है। एचईके 293 टी कोशिकाओं में आरएनएआई-मध्यस्थ डीडीएक्स 28 साइलेंसिंग माइटोकॉन्ड्रियल एमआरएनए स्थिरता या 16 एस आरआरएनए प्रसंस्करण या संशोधन को प्रभावित नहीं करता है। हालांकि, यह 16S आरएनए और एमटी-एलएसयू प्रोटीन के स्तर में कमी, एमटी-एलएसयू असेंबली में कमी, माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन संश्लेषण में गहरी कमी और ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन कॉम्प्लेक्स को इकट्ठा करने में विफलता का कारण बनता है। हमारे निष्कर्षों से पता चलता है कि डीडीएक्स28 माइटोरिबोसोम एमटी-एलएसयू बायोजेनेसिस के शुरुआती चरणों के दौरान आवश्यक है, एक प्रक्रिया जो मुख्य रूप से माइटोकॉन्ड्रियल न्यूक्लियोइड के पास होती है, आरएनए कणों द्वारा परिभाषित कक्ष में। |
4311206 | अग्नाशय की इंसुलिन उत्पादक बीटा कोशिकाओं का जीवनकाल लंबा होता है, जिससे स्वस्थ परिस्थितियों में वे जीवन भर में बहुत कम ही प्रतिलिपि बनाते हैं। फिर भी, वे बढ़ी हुई चयापचय मांग के बाद या चोट के बाद (यानी, बीटा-सेल हानि) बढ़ी हुई आत्म-डुप्लिकेशन दिखाते हैं। यह ज्ञात नहीं है कि क्या वयस्क स्तनधारी मधुमेह में अत्यधिक, कुल बीटा-कोशिका हानि के बाद नई बीटा-कोशिकाओं को अलग (पुनर्जीवित) कर सकते हैं। यह पूर्ववर्ती पदार्थों या अन्य विषम (गैर-बीटा-कोशिका) स्रोत से विभेदन का संकेत देगा। यहाँ हम डिफ्थेरिया-विषाक्तता-प्रेरित तीव्र चुनिंदा लगभग कुल बीटा-कोशिका अपहरण के एक ट्रांसजेनिक मॉडल में बीटा-कोशिका पुनर्जनन दिखाते हैं। यदि इंसुलिन दिया गया, तो चूहों ने जीवित रहने और समय के साथ बीटा-सेल द्रव्यमान वृद्धि का प्रदर्शन किया। बीटा- कोशिकाओं के अपहरण से पहले ग्लूकागॉन- उत्पादक अल्फा- कोशिकाओं को लेबल करने के लिए वंश- अनुरेखण ने पुनर्जीवित बीटा- कोशिकाओं के बड़े अंशों को अल्फा- कोशिकाओं से प्राप्त होने के रूप में ट्रैक किया, जिससे अग्नाशय कोशिकाओं की प्लास्टिसिटी की पहले अनदेखी की गई डिग्री का पता चला। इस तरह के अंतःस्रावी स्वयंसिद्ध वयस्क कोशिका रूपांतरण का उपयोग मधुमेह उपचार के लिए बीटा-कोशिकाओं के उत्पादन के तरीकों के लिए किया जा सकता है, या तो विट्रो में विभेदन सेटिंग्स में या प्रेरित पुनर्जनन में। |
4312169 | ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म (जीबीएम) वयस्कों और बच्चों में एक घातक मस्तिष्क ट्यूमर है। हालांकि, डीएनए प्रतिलिपि संख्या और जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर वयस्क और बाल रोग के मामलों के बीच अंतर को इंगित करते हैं। इस अंतर के पीछे आनुवंशिक घटनाओं का पता लगाने के लिए, हमने 48 बाल जीबीएम नमूनों के एक्सोम का अनुक्रमण किया। H3. 3-ATRX-DAXX क्रोमेटिन रीमोडेलिंग मार्ग में सोमैटिक उत्परिवर्तन ट्यूमर के 44% (21/48) में पहचाने गए थे। H3F3A में पुनरावर्ती उत्परिवर्तन, जो प्रतिकृति-स्वतंत्र हिस्टोन 3 संस्करण H3. 3 को एन्कोड करता है, 31% ट्यूमर में देखा गया था, और हिस्टोन पूंछ (K27M, G34R/ G34V) के भीतर दो महत्वपूर्ण स्थानों पर अमीनो एसिड प्रतिस्थापन के लिए नेतृत्व किया, जो प्रमुख नियामक पोस्ट- अनुवादात्मक संशोधनों में शामिल थे। एटीआरएक्स (α- थैलेसीमिया/ मानसिक मंदता सिंड्रोम एक्स- लिंक्ड) और डीएएक्सएक्स (डेथ- डोमेन एसोसिएटेड प्रोटीन) में उत्परिवर्तन, जो कि क्रोमैटिन रीमोडेलिंग कॉम्प्लेक्स की दो उप- इकाइयों को एन्कोड करते हैं, जो कि पेरिसेन्ट्रिक हेटरोक्रोमैटिन और टेलोमर्स में एच3. 3 को शामिल करने के लिए आवश्यक हैं, को कुल मिलाकर 31% नमूनों में और G34R या G34V H3. 3 उत्परिवर्तन वाले ट्यूमर के 100% में पहचाना गया था। सभी मामलों में 54% और H3F3A और/ या ATRX उत्परिवर्तन वाले नमूनों में 86% में सोमैटिक TP53 उत्परिवर्तन की पहचान की गई। विभिन्न ग्रेड और हिस्टोलॉजी के ग्लियोमा के एक बड़े समूह की स्क्रीनिंग (n = 784) ने एच3एफ3ए उत्परिवर्तन को जीबीएम के लिए विशिष्ट और बच्चों और युवा वयस्कों में अत्यधिक प्रचलित होने के लिए दिखाया। इसके अलावा, H3F3A/ ATRX- DAXX/ TP53 उत्परिवर्तनों की उपस्थिति टेलोमर्स के वैकल्पिक विस्तार और विशिष्ट जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल के साथ दृढ़ता से जुड़ी हुई थी। हमारे ज्ञान के अनुसार, यह मानव में एक नियामक हिस्टोन में पुनरावर्ती उत्परिवर्तन को उजागर करने वाली पहली रिपोर्ट है, और हमारे डेटा से पता चलता है कि क्रोमैटिन वास्तुकला के दोष बाल चिकित्सा और युवा वयस्क जीबीएम रोगजनन के पीछे हैं। |
4313478 | अधिकांश यूकेरियोटिक जीन गैर-कोडिंग इंट्रॉन द्वारा बाधित होते हैं जिन्हें अनुवाद योग्य एमआरएनए का उत्पादन करने के लिए पूर्व-मैसेंजर आरएनए से सटीक रूप से हटाया जाना चाहिए। स्प्लाईसिंग को स्थानीय रूप से संक्षिप्त संरक्षित अनुक्रमों द्वारा निर्देशित किया जाता है, लेकिन जीन में आमतौर पर कई संभावित स्प्लाईस साइट होते हैं, और सही साइटों को निर्दिष्ट करने वाले तंत्र खराब समझ में आते हैं। अधिकांश जीवों में, इंट्रॉन परिभाषा तंत्र द्वारा पहचाने जाने वाले छोटे इंट्रॉन का केवल अनुक्रम के आधार पर कुशलतापूर्वक पूर्वानुमान नहीं लगाया जा सकता है। बहुकोशिकीय यूकेरियोट्स में, लंबे इंट्रॉन को एक्सोन परिभाषा के माध्यम से पहचाना जाता है और अधिकांश जीन वैकल्पिक स्प्लाइसिंग के माध्यम से कई एमआरएनए वेरिएंट का उत्पादन करते हैं। गैर-अर्थ-मध्यस्थ एमआरएनए क्षय (एनएमडी) मार्ग, स्तनधारियों में अक्सर उत्पन्न होने वाले समय से पहले समाप्ति कोडॉन वाले को चुनिंदा रूप से क्षय करके, वेरिएंट के अवलोकन किए गए सेट को और आकार दे सकता है। यहाँ हम दिखाते हैं कि सिलिएट पैरामेसियम टेट्रायूरेलिया के छोटे इंट्रॉन इंट्रॉन प्रतिधारण की स्थिति में एमआरएनए अनुवाद के समय से पहले समाप्ति का कारण बनने के लिए मजबूत चयनात्मक दबाव में हैं, और यह कि पौधों, कवक और जानवरों के छोटे इंट्रॉन के बीच एक ही पूर्वाग्रह देखा जाता है। दो पी. टेट्रायूरेलिया जीन को नीचे गिराकर जो यूपीएफ 1 को एन्कोड करते हैं, एक प्रोटीन जो एनएमडी में महत्वपूर्ण है, हम दिखाते हैं कि स्प्लिसिंग की आंतरिक दक्षता इंट्रॉन के बीच व्यापक रूप से भिन्न होती है और एनएमडी गतिविधि अनस्प्लाइस्ड एमआरएनए के अंश को काफी कम कर सकती है। परिणामों से पता चलता है कि वैकल्पिक स्प्लिसिंग के बावजूद, बड़ी इंट्रॉन संख्या वाली प्रजातियां सार्वभौमिक रूप से एनएमडी पर निर्भर करती हैं ताकि उप-उत्तम स्प्लिसिंग दक्षता और सटीकता की भरपाई की जा सके। |
4319174 | ठंडे तापमान के संपर्क में आने से एडिपस टिश्यू मैक्रोफेज के वैकल्पिक सक्रियण को तेजी से बढ़ावा मिला, जो ब्राउन एडिपस टिश्यू में थर्मोजेनिक जीन अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए कैटेकोलामाइन स्रावित करते हैं और सफेद एडिपस टिश्यू में लिपोलिसिस। वैकल्पिक रूप से सक्रिय मैक्रोफेज की अनुपस्थिति ने ठंड के लिए चयापचय अनुकूलन को प्रभावित किया, जबकि आईएल - 4 के प्रशासन ने थर्मोजेनिक जीन अभिव्यक्ति, फैटी एसिड जुटाने और ऊर्जा व्यय को बढ़ाया, सभी मैक्रोफेज-निर्भर तरीके से। इस प्रकार, हमने स्तनधारियों में तनाव प्रतिक्रिया के लिए एक महत्वपूर्ण प्रतिक्रिया के संयोजन में वैकल्पिक रूप से सक्रिय मैक्रोफेज की भूमिका की खोज की है, ठंड के प्रति प्रतिक्रिया। सभी होमियोथर्म अपने शरीर के मूल तापमान को बनाए रखने के लिए थर्मोजेनेसिस का उपयोग करते हैं, यह सुनिश्चित करते हैं कि सेलुलर कार्य और शारीरिक प्रक्रियाएं ठंडे वातावरण में जारी रह सकें। थर्मोजेनेसिस के प्रचलित मॉडल में, जब हाइपोथैलेमस ठंडे तापमान को महसूस करता है तो यह सहानुभूतिपूर्ण निर्वहन को ट्रिगर करता है, जिसके परिणामस्वरूप भूरे वसा ऊतक और सफेद वसा ऊतक में नॉरएड्रेनालाईन की रिहाई होती है। β- 3) -एड्रेनेर्जिक रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करते हुए, नॉरएड्रेनालाईन सफेद एडिपोसाइट्स में लिपोलिसिस को प्रेरित करता है, जबकि यह भूरे एडिपोसाइट्स में पीपीएआर-γ कोएक्टिवेटर 1 ए (पीपीएआरजीसी 1 ए), अनकूपलिंग प्रोटीन 1 (यूसीपी 1) और एसिल- कोए सिंथेटेस लंबी श्रृंखला परिवार के सदस्य 1 (एसीएसएल 1) जैसे थर्मोजेनिक जीन की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करता है। हालांकि, इस इफेरेंट लूप में शामिल सभी प्रकार की कोशिकाओं की सटीक प्रकृति अच्छी तरह से स्थापित नहीं है। यहाँ हम चूहों में अनुकूली थर्मोजेनेसिस में वैकल्पिक मैक्रोफेज सक्रियण के इंटरल्यूकिन-4 (आईएल-4)-उत्तेजित कार्यक्रम के लिए एक अप्रत्याशित आवश्यकता की रिपोर्ट करते हैं। |
4319844 | टेलोमेरेस का वैकल्पिक विस्तार (एएलटी) टेलोमेरेस-स्वतंत्र टेलोमेरेस रखरखाव तंत्र है जो कैंसर के एक उपसमूह में होता है। टेलोमेरेस-सकारात्मक कोशिकाओं और उनके मानव TERC नॉकआउट-व्युत्पन्न ALT मानव कोशिका लाइनों का विश्लेषण करके, हम दिखाते हैं कि ALT कोशिकाएं अधिक नाजुक टेलोमर्स को टेलोमर्स प्रतिकृति समस्याओं का प्रतिनिधित्व करती हैं। एएलटी-संबद्ध प्रतिकृति दोष, आरएडी 52 निर्भर, लेकिन आरएडी 51 स्वतंत्र, तरीके से टेलोमर्स में माइटोटिक डीएनए संश्लेषण (मिडास) को ट्रिगर करते हैं। टेलोमेरिक मिडास एक संरक्षित डीएनए संश्लेषण प्रक्रिया है, जो संभावित रूप से ब्रेक-प्रेरित प्रतिकृति द्वारा मध्यस्थता की जाती है, जो कि सैकरॉमाइसेस सेरेविसिया में टाइप II एएलटी बचे हुए लोगों के समान है। साइक्लिन ई, जी-क्वाड्रूप्लेक्स या आर-लूप गठन की एक्टोपिक ऑन्कोजेनिक अभिव्यक्ति द्वारा प्रेरित प्रतिकृति तनाव एएलटी मार्ग की सुविधा प्रदान करता है और एएलटी कैंसर की एक पहचान टेलोमेर क्लस्टरिंग की ओर जाता है। टाइम्स/टिपिन कॉम्प्लेक्स टेलोमेरिक क्लस्टरिंग और टेलोमेरिक मिडास को दबाता है जबकि एसएमसी5/6 कॉम्प्लेक्स इन्हें बढ़ावा देता है। सारांश में, एएलटी कोशिकाओं में अधिक टेलोमेर प्रतिकृति दोष होते हैं जिसके परिणामस्वरूप टेलोमेर में लगातार डीएनए क्षति प्रतिक्रियाएं होती हैं, जिससे टेलोमेरिक मिडास (स्वतंत्र मिटोटिक टेलोमेर संश्लेषण) की सगाई होती है जो डीएनए प्रतिकृति तनाव से ट्रिगर होती है, कैंसर में जीनोमिक डुप्लिकेशन का एक संभावित चालक। |
4320111 | कशेरुकियों में घड़ी जीन की अभिव्यक्ति व्यापक है और यह शास्त्रीय घड़ी संरचनाओं तक सीमित नहीं है। ज़ेब्राफिश में क्लॉक जीन की अभिव्यक्ति कई ऊतकों में जीव में और संस्कृति में एक मजबूत सर्कैडियन दोलन को दर्शाती है, जो दर्शाता है कि परिधीय अंगों में अंतःजनित ऑसिलेटर मौजूद हैं। सर्कैडियन घड़ियों की एक विशिष्ट विशेषता यह है कि उन्हें स्थानीय समय पर सेट या ले जाया जा सकता है, आमतौर पर पर्यावरण के प्रकाश-अंधेरे चक्र द्वारा। एक महत्वपूर्ण प्रश्न यह है कि क्या परिधीय ऑसिलेटरों को केंद्रीय पेसमेकरों जैसे कि आंखों से संकेतों द्वारा स्थानीय समय तक ले जाया जाता है या वे स्वयं सीधे प्रकाश-प्रतिक्रियाशील होते हैं। यहाँ हम दिखाते हैं कि ज़ेब्राफ़िश के परिधीय अंग घड़ी संस्कृति में प्रकाश-अंधेरे चक्रों द्वारा निर्धारित हैं। हम यह भी दिखाते हैं कि ज़ेब्राफिश से प्राप्त कोशिका रेखा में एक सर्कैडियन ऑसिलेटर होता है, जो सीधे प्रकाश से प्रेरित होता है। |
4320424 | KRAS ऑन्कोजेन उत्पाद को कैंसर विरोधी दवा की खोज में एक प्रमुख लक्ष्य माना जाता है। हालांकि, KRAS सिग्नलिंग के साथ प्रत्यक्ष हस्तक्षेप ने अभी तक नैदानिक रूप से उपयोगी दवाओं को जन्म नहीं दिया है। फार्नेसिलेटेड केआरएएस द्वारा सही स्थानीयकरण और सिग्नलिंग को प्रेनिल-बाइंडिंग प्रोटीन पीडीईδ द्वारा विनियमित किया जाता है, जो साइटोप्लाज्म में इसके प्रसार की सुविधा प्रदान करके केआरएएस के स्थानिक संगठन को बनाए रखता है। यहां हम रिपोर्ट करते हैं कि छोटे अणुओं के माध्यम से स्तनधारियों के पीडीईδ के केआरएएस से बंधने में हस्तक्षेप करने से एंडोमेम्ब्रेन में इसके स्थानीयकरण को बदलकर ऑन्कोजेनिक आरएएस सिग्नलिंग को दबाने का एक नया अवसर प्रदान करता है। जैव रासायनिक जांच और बाद में संरचना आधारित हिट अनुकूलन KRAS- PDEδ बातचीत के अवरोधकों जो चुनिंदा nanomolar आत्मीयता के साथ PDEδ के prenyl- बाध्यकारी जेब के लिए बाध्य, oncogenic RAS संकेत निषेध और मानव अग्नाशय ductal adenocarcinoma कोशिकाओं के in vitro और in vivo प्रसार को दबाने कि oncogenic KRAS पर निर्भर हैं के परिणाम दिए. हमारे निष्कर्षों से नई दवाओं की खोज के प्रयासों को प्रेरित किया जा सकता है, जिसका उद्देश्य ऑन्कोजेनिक आरएएस को लक्षित करने वाली दवाओं के विकास को लक्षित करना है। |
4323425 | बीसीएल- 2 को फोलिकुलर बी- सेल लिंफोमा 1- 3 में टी- 14 (१८) गुणसूत्र ब्रेकपॉइंट से अलग किया गया था। बीसीएल-२ में विभिन्न प्रकार के एपोप्टोटिक मृत्यु को रोककर कोशिका के अस्तित्व को बढ़ाने की अनूठी ऑन्कोजेनिक भूमिका है। बीसीएल-2 से संबंधित प्रोटीनों का एक उभरता हुआ परिवार दो अत्यधिक संरक्षित क्षेत्रों14-20 को साझा करता है जिसे यहां बीसीएल-2 समरूपता 1 और 2 (बीएच 1 और बीएच 2) डोमेन (चित्र। 1) । इसमें Bax शामिल है जो Bcl-2 के साथ हेटरोडायमेरिज़ करता है और जब अति- व्यक्त होता है तो Bcl-214 का मुकाबला करता है। हम यहां रिपोर्ट करते हैं कि बीसीएल-2 का साइट-विशिष्ट उत्परिवर्तन दो डोमेन को उपन्यास डाइमेरिज़ेशन मोटिफ़ के रूप में स्थापित करता है। BH1 डोमेन में Gly 145 या BH2 डोमेन में Trp 188 की जगह लेने से इंटर- ल्यूकिन- 3 की कमी, γ- विकिरण और ग्लूकोकोर्टिकोइड- प्रेरित एपोप्टोसिस में Bcl-2 की मृत्यु- दमनकारी गतिविधि पूरी तरह से समाप्त हो गई। बीसीएल-२ के कार्य को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन ने भी बैक्स के साथ इसके हेटरोडायमेराइजेशन को बाधित किया, फिर भी बीसीएल-२ होमो-डायमेराइजेशन की अनुमति दी। इन परिणामों से BH1 और BH2 डोमेन के लिए एक कार्यात्मक भूमिका स्थापित होती है और यह सुझाव दिया जाता है कि Bcl-2 Bax के साथ heterodimerization के माध्यम से अपनी कार्रवाई करता है। |
4324278 | सैकरोमाइसेस सेरेविसिया में रैपामाइसिन-संवेदनशील टीओआर सिग्नलिंग मार्ग नाइट्रोजन और कार्बन जैसे पोषक तत्वों के जवाब में एक कोशिका-वृद्धि कार्यक्रम को सक्रिय करता है। TOR1 और TOR2 किनाज़ (TOR) संरक्षित TAP42 प्रोटीन के माध्यम से साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन संश्लेषण और अपघटन को नियंत्रित करते हैं। टीओआर द्वारा फॉस्फोरिलाइजेशन के बाद, टीएपी 42 टाइप 2 ए और टाइप 2 ए से संबंधित फॉस्फेटेस को बांधता है और संभवतः रोकता है; हालांकि, तंत्र जिसके द्वारा टीओआर परमाणु घटनाओं को नियंत्रित करता है जैसे कि वैश्विक दमन भुखमरी-विशिष्ट प्रतिलेखन अज्ञात है। यहाँ हम दिखाते हैं कि टीओआर नाइट्रोजन सीमा पर व्यक्त जीन के प्रतिलेखन को रोकता है। यह साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन यूआरई 2 के साथ जीएटीए प्रतिलेखन कारक जीएलएन 3 के संघ को बढ़ावा देता है। जीएलएन3 को यूआरई2 से बांधने के लिए जीएलएन3 के टीओआर-निर्भर फॉस्फोरिलेशन की आवश्यकता होती है। जीएलएन3 का फास्फोरिलाइजेशन और साइटोप्लाज्मिक प्रतिधारण भी टीओआर प्रभावक टीएपी42 पर निर्भर है और टाइप- 2ए से संबंधित फॉस्फेटेज एसआईटी4 द्वारा विरोधी है। टीओआर कार्बन-स्रोत-नियंत्रित जीन की अभिव्यक्ति को रोकता है, जो साइटोप्लाज्मिक 14-3-3 प्रोटीन बीएमएच 2 के लिए ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर एमएसएन 2 और एमएसएन 4 के बंधन को उत्तेजित करता है। इस प्रकार, टीओआर सिग्नलिंग मार्ग साइटोप्लाज्म में कई प्रतिलेखन कारकों को अलग करके व्यापक रूप से पोषक तत्व चयापचय को नियंत्रित करता है। |
4325137 | चूहे के भ्रूण स्टेम कोशिकाएं (ईएस) प्लुरिपोटेंट कोशिका रेखाएं हैं जो सीधे प्रारंभिक भ्रूण से स्थापित होती हैं1,2 जो सामान्य भ्रूण में पुनः शामिल होने के बाद, जर्म सेल वंश सहित सभी वयस्क ऊतकों में विभेदित संतान का योगदान कर सकती हैं3। वे ट्रांसजेनिक जानवरों की पीढ़ी के लिए एक सेलुलर वेक्टर4 और प्रारंभिक विकास में विभेदन प्रक्रियाओं को नियंत्रित करने वाले पॉलीपेप्टाइड कारकों की पहचान के लिए एक उपयोगी प्रणाली दोनों प्रदान करते हैं। विशेष रूप से, भैंस चूहे के यकृत कोशिकाओं से अनुकूलित माध्यम में एक पॉलीपेप्टाइड कारक होता है, ईएस सेल विभेदन निषेधात्मक गतिविधि (डीआईए), जो विशेष रूप से ईएस कोशिकाओं के सहज विभेदन को इन विट्रो में दबाता है, जिससे उन्हें विषम पोषक कोशिकाओं की अनुपस्थिति में समरूप स्टेम सेल आबादी के रूप में बढ़ने की अनुमति मिलती है। ईएस कोशिकाओं की बहुसंभवता, जिसमें कार्यात्मक गैमेट को जन्म देने की क्षमता शामिल है, डीआईए 7 के स्रोत के रूप में भैंस चूहे के यकृत मीडिया में लंबे समय तक संस्कृति के बाद संरक्षित है। यहां, हम रिपोर्ट करते हैं कि शुद्ध डीआईए संरचना और कार्य में हाल ही में डीए कोशिकाओं के लिए पहचान किए गए हेमोपोएटिक नियामक कारकों मानव इंटरल्यूकिन8,9 और ल्यूकेमिया अवरोधक कारक10 से संबंधित है। इस प्रकार डीआईए और मानव इंटरल्यूकिन डीए/ ल्यूकेमिया अवरोधक कारक को प्रारंभिक भ्रूण और हेमोपोएटिक स्टेम सेल सिस्टम दोनों में अलग-अलग जैविक गतिविधियों के साथ संबंधित बहुक्रियाशील नियामक कारकों के रूप में पहचाना गया है। |
4325398 | अग्नाशय का कैंसर एक अत्यंत घातक घातक है जिसके कुछ ही प्रभावी उपचार हैं। हमने प्रारंभिक (चरण I और II) छिटपुट अग्न्याशय नलिका एडेनोकार्सिनोमा के संभावित रूप से संचित नैदानिक समूह (n = 142) में जीनोमिक विचलन को परिभाषित करने के लिए एक्सोम अनुक्रमण और प्रतिलिपि संख्या विश्लेषण किया। 99 सूचनात्मक ट्यूमर के विस्तृत विश्लेषण ने 2,016 गैर-मौन उत्परिवर्तनों और 1,628 प्रति-संख्या भिन्नताओं के साथ पर्याप्त विषमता की पहचान की। हम 16 महत्वपूर्ण रूप से उत्परिवर्तित जीन को परिभाषित करते हैं, ज्ञात उत्परिवर्तनों (KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, MLL3, TGFBR2, ARID1A और SF3B1) की पुष्टि करते हैं, और क्रोमैटिन संशोधन (EPC1 और ARID2), डीएनए क्षति की मरम्मत (एटीएम) और अन्य तंत्रों (ZIM2, MAP2K4, NALCN, SLC16A4 और MAGEA6) में शामिल अतिरिक्त जीन सहित उपन्यास उत्परिवर्तित जीन का पता लगाते हैं। इन विट्रो कार्यात्मक डेटा और पशु मॉडल के साथ एकीकृत विश्लेषण ने कैंसरजनन में इन आनुवंशिक विचलनों के लिए संभावित भूमिका के लिए सहायक साक्ष्य प्रदान किए। पुनरावर्ती रूप से उत्परिवर्तित जीन के पथ-आधारित विश्लेषण ने अग्नाशय नलिका एडेनोकार्सिनोमा में कोर सिग्नलिंग मार्गों में क्लस्टरिंग को दोहराया, और प्रत्येक मार्ग में नए उत्परिवर्तित जीन की पहचान की। हमने एक्सोन मार्गदर्शन के भ्रूण नियामकों के रूप में पारंपरिक रूप से वर्णित जीन में लगातार और विविध सोमैटिक विचलन की पहचान की, विशेष रूप से एसएलआईटी/आरओबीओ सिग्नलिंग, जो कि मूरिन स्लीपिंग ब्यूटी ट्रांसपोजोन-मध्यस्थता वाले पैनक्रियाटिक कैंसर के सोमैटिक म्यूटेजेनेसिस मॉडल में भी स्पष्ट था, जो पैनक्रियाटिक कार्सिनोजेनेसिस में एक्सोन मार्गदर्शन जीन की संभावित भागीदारी के लिए आगे सहायक साक्ष्य प्रदान करता है। |
4326318 | ऊतक पुनर्जनन क्षमता में कमी उम्र बढ़ने का एक लक्षण है और ऊतक-विशिष्ट स्टेम कोशिकाओं में उम्र से संबंधित परिवर्तनों के कारण हो सकता है। नाच सिग्नलिंग के नुकसान के कारण कंकाल की मांसपेशियों की स्टेम सेल (उपग्रह कोशिका) गतिविधि में कमी के परिणामस्वरूप वृद्ध मांसपेशियों का पुनर्जनन प्रभावित होता है। हेपेटिक प्रोजेनटर सेल प्रजनन में कमी के कारण cEBP-α और क्रोमैटिन रीमोडेलिंग फैक्टर ब्रामा (Brm) से जुड़े एक कॉम्प्लेक्स के गठन से वृद्ध लिवर की पुनर्जनन क्षमता बाधित होती है। इन ऊतकों से वृद्ध पूर्वज कोशिकाओं पर प्रणालीगत कारकों के प्रभाव की जांच करने के लिए, हमने युवा और पुराने चूहों (हेटेरोक्रोनिक पैराबायोसिस) के बीच पैराबायोटिक जोड़े (यानी, एक साझा परिसंचरण प्रणाली) स्थापित किए, पुराने चूहों को युवा सीरम में मौजूद कारकों के संपर्क में लाया। विशेष रूप से, हेटरोक्रोनिक पैराबायोसिस ने नॉच सिग्नलिंग के सक्रियण के साथ-साथ वृद्ध उपग्रह कोशिकाओं की प्रजनन और पुनर्जनन क्षमता को बहाल किया। पुराने चूहों से उपग्रह कोशिकाओं के युवा सीरम के संपर्क में आने से नॉच लिगांड (डेल्टा) की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई, नॉच सक्रियण में वृद्धि हुई, और इन विट्रो में प्रजनन में वृद्धि हुई। इसके अलावा, हेटरोक्रोनिक पैराबायोसिस ने वृद्ध हेपेटोसाइट्स के प्रसार को बढ़ाया और cEBP-α परिसर को युवा जानवरों में देखे गए स्तरों पर बहाल किया। इन परिणामों से पता चलता है कि पूर्वज कोशिकाओं की गतिविधि में उम्र से संबंधित गिरावट को उम्र के साथ बदलते प्रणालीगत कारकों द्वारा संशोधित किया जा सकता है। |
4335423 | दशकों के शोध के बावजूद स्तनधारी भ्रूणों में पहली रक्तजनन कोशिकाओं को उत्पन्न करने वाली कोशिकाओं की पहचान अज्ञात है। वास्तव में, क्या रक्त कोशिकाएं मेसोडर्मल कोशिकाओं, मेसेंकिमल पूर्वज, द्वि-शक्तिशाली एंडोथेलियल-हेमटोपोएटिक पूर्ववर्ती या हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिकाओं से उत्पन्न होती हैं, यह विवादास्पद है। भ्रूण रक्त निर्माण के स्थानों पर एंडोथेलियल और रक्त कोशिकाओं की निकटता, साथ ही उनके समान जीन अभिव्यक्ति ने रक्त उत्पन्न करने वाले एंडोथेलियम की परिकल्पना की। हालांकि, प्रौद्योगिकी की कमी के कारण एकल-कोशिका स्तर पर लगातार रक्त कोशिका उभरने का निरीक्षण करना असंभव रहा है, और हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिकाओं के अस्तित्व का अनुमान विवादित बना हुआ है। यहाँ, नई इमेजिंग और सेल-ट्रैकिंग विधियों का उपयोग करते हुए, हम दिखाते हैं कि भ्रूण के एंडोथेलियल कोशिकाएं हेमोजेनिक हो सकती हैं। चूहों की एकल कोशिकाओं के सतत दीर्घकालिक अवलोकन से एंडोथेलियल कोशिकाओं और रक्त कालोनियों को उत्पन्न करने वाली मेसोडर्मल कोशिकाओं का पता लगाना संभव हो गया है। जीवंत एंडोथेलियल और हेमटोपोएटिक कोशिकाओं की पहचान आकृति विज्ञान और कई आणविक और कार्यात्मक मार्करों के एक साथ पता लगाने से की गई। एंडोथेलियम से नवजात रक्त कोशिकाओं का पृथक्करण असममित कोशिका विभाजन से सीधे जुड़ा नहीं है, और हेमोजेनिक एंडोथेलियल कोशिकाओं को पहले से ही एंडोथेलियल मार्कर व्यक्त करने वाली कोशिकाओं से निर्दिष्ट किया जाता है। इन परिणामों से स्तनधारी रक्त के विकास संबंधी मूल और भ्रूण की स्टेम कोशिकाओं से हेमटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं की संभावित पीढ़ी की हमारी समझ में सुधार होता है। |
4336849 | माना जाता है कि क्लोरोक्वीन परजीवी के एसिड वेसिकल्स में जमा होकर और उनके कार्य में हस्तक्षेप करके फ़ल्सीपेरम मलेरिया के खिलाफ कार्य करता है। क्लोरोक्वीन के प्रति प्रतिरोधी परजीवी दवा को अपरिवर्तित रूप में तेजी से बाहर निकालते हैं, जिससे वेसिकल्स में संचय के स्तर में कमी आती है। यह खोज कि वेरापामिल आंशिक रूप से क्लोरोक्वीन प्रतिरोध को विट्रो में उलट देता है, इस प्रस्ताव को प्रेरित किया कि एटीपी- संचालित पी- ग्लाइकोप्रोटीन पंप में एटीपी- संचालित पी- ग्लाइकोप्रोटीन पंप शामिल हो सकता है, जो स्तनधारियों के मल्टीड्रग- रेसिस्टेंट (एमडीआर) ट्यूमर सेल लाइनों में समान है। वास्तव में, प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम में कम से कम दो एमडीआर-जैसे जीन हैं7,8, जिनमें से एक को क्लोरोक्वीन प्रतिरोधी (सीक्यूआर) फेनोटाइप7,9,10 प्रदान करने का सुझाव दिया गया है। यह निर्धारित करने के लिए कि क्या इनमें से कोई भी जीन क्लोरोक्वीन प्रतिरोध से जुड़ा हुआ है, हमने सीक्यूआर और पी. फाल्सीपेरम के क्लोन के क्लोरोक्वीन-संवेदनशील (सीक्यूएस) के बीच एक आनुवंशिक क्रॉस किया। 16 स्वतंत्र पुनर्मूल्यांकन संतानों की जांच से पता चला है कि तेजी से इफ्फ्लक्स फेनोटाइप को एक जीन या जीन के एक करीबी समूह द्वारा नियंत्रित किया जाता है। लेकिन, तीव्र निर्वहन, सीक्यूआर फेनोटाइप और एमडीआर-जैसे पी. फाल्सीपेरम जीन या उन जीन के प्रवर्धन के बीच कोई संबंध नहीं था। इन आंकड़ों से पता चलता है कि क्लोरोक्वीन के बहिर्वाह और प्रतिरोध को नियंत्रित करने वाला आनुवंशिक स्थान ज्ञात एमडीआर-जैसे जीन से स्वतंत्र है। |
4340358 | कोशिकाओं और अणुओं के तंत्र जो हमें ठंड का एहसास करने में सक्षम बनाते हैं, वे अच्छी तरह से समझ में नहीं आते हैं। इस प्रक्रिया की जानकारी में, दवाओं के उपयोग से आया है, जैसे कि मेन्थोल, जो एक शीतलता की अनुभूति को उत्पन्न करता है। यहाँ हमने त्रिकोणीय संवेदी न्यूरॉन्स से एक मेन्थॉल रिसेप्टर की विशेषता और क्लोन किया है जो ठंडे से ठंडे रेंज में थर्मल उत्तेजनाओं द्वारा भी सक्रिय होता है। यह ठण्ड और मेन्थोल-संवेदनशील रिसेप्टर, सीएमआर1, उत्तेजक आयन चैनलों के टीआरपी परिवार का सदस्य है, और हम प्रस्ताव करते हैं कि यह सोमैटोसेंसर प्रणाली में ठंडे उत्तेजनाओं के ट्रांसड्यूसर के रूप में कार्य करता है। ये निष्कर्ष, हमारे पहले की हीट-संवेदनशील चैनलों VR1 और VRL-1 की पहचान के साथ, यह प्रदर्शित करते हैं कि TRP चैनल एक विस्तृत सीमा पर तापमान का पता लगाते हैं और स्तनधारियों के परिधीय तंत्रिका तंत्र में थर्मल उत्तेजनाओं के मुख्य सेंसर हैं। |
4345315 | CIAS1 जीन में मिसेंस उत्परिवर्तन तीन स्वतःभड़काऊ विकारों का कारण बनता हैः पारिवारिक सर्दी स्वतःभड़काऊ सिंड्रोम, मकल-वेल्स सिंड्रोम और नवजात-शुरुआत बहु-प्रणाली भड़काऊ रोग। क्रिओपिरिन (जिसे नाल्प 3 भी कहा जाता है), सीआईएएस 1 का उत्पाद, एनओडी-एलआरआर प्रोटीन परिवार का एक सदस्य है जो इंट्रासेल्युलर होस्ट डिफेंस सिग्नलिंग मार्गों के सक्रियण से जुड़ा हुआ है। क्रायोपिरिन एक मल्टी-प्रोटीन कॉम्प्लेक्स बनाता है जिसे the inflammasome कहा जाता है, जिसमें एपोप्टोसिस-संबंधित स्पैक-जैसे प्रोटीन (एएससी) और कैस्पेस -1 होता है, और कैस्पेस -1 सक्रियण और प्रो-इंटरल्यूकिन (आईएल) -१β के प्रसंस्करण को बढ़ावा देता है (रेफ। 4) । यहाँ हम क्रायोपायरीन की कमी के प्रभाव को सूजनजन कार्य और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं पर दिखाते हैं। बैक्टीरियल आरएनए और इमिडाज़ोक्विनोलिन यौगिकों आर837 और आर848 के जवाब में कैस्पेस-1 सक्रियण और आईएल-1बीटी और आईएल-18 उत्पादन के लिए क्रायोपायरीन और एएससी आवश्यक हैं। इसके विपरीत, ट्यूमर- नेक्रोसिस फैक्टर-α और IL- 6 का स्राव, साथ ही एनएफ- केबी और माइटोजेन- सक्रिय प्रोटीन किनासेस (एमएपीके) का सक्रियण क्रायॉपिरिन की कमी से प्रभावित नहीं था। इसके अलावा, हम दिखाते हैं कि टोल-जैसे रिसेप्टर्स और क्रायोपायरीन अलग-अलग इंट्रासेल्युलर मार्गों के माध्यम से आईएल-१-बीटी और आईएल-१८ के स्राव को नियंत्रित करते हैं। इन परिणामों से पता चलता है कि बैक्टीरियल आरएनए-मध्यस्थता वाले कैस्पेस- 1 के सक्रियण के माध्यम से होस्ट रक्षा में क्रायोपायरीन की महत्वपूर्ण भूमिका होती है और यह ऑटोइंफ्लेमेटरी सिंड्रोम के रोगजनन के बारे में अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। |
4345757 | विश्व की आबादी में मोटापा अब इतना आम हो गया है कि यह कुपोषण और संक्रामक रोगों की जगह स्वास्थ्य के लिए सबसे महत्वपूर्ण योगदानकर्ता के रूप में लेना शुरू कर रहा है। विशेष रूप से, मोटापा मधुमेह, कोरोनरी हृदय रोग, कैंसर के कुछ रूपों और नींद-श्वास संबंधी विकारों से जुड़ा हुआ है। मोटापा को 30 किलोग्राम मीटर (-2) या अधिक के बॉडी-मास इंडेक्स (ऊंचाई के वर्ग से विभाजित वजन) द्वारा परिभाषित किया जाता है, लेकिन यह अधिक मामूली डिग्री के अधिक वजन से जुड़ी रोगजनकता और मृत्यु दर को ध्यान में नहीं रखता है, न ही इंट्रा-एब्डॉमिनल वसा के हानिकारक प्रभाव को। मोटापे की वैश्विक महामारी आनुवांशिक संवेदनशीलता, उच्च ऊर्जा वाले खाद्य पदार्थों की बढ़ती उपलब्धता और आधुनिक समाज में शारीरिक गतिविधि की आवश्यकता में कमी के संयोजन से उत्पन्न होती है। मोटापे को अब केवल कुछ व्यक्तियों को प्रभावित करने वाली एक कॉस्मेटिक समस्या के रूप में नहीं माना जाना चाहिए, बल्कि एक महामारी के रूप में देखा जाना चाहिए जो वैश्विक कल्याण को खतरे में डालती है। |
4346731 | उपकला के विकास और रखरखाव के लिए वृद्धि और कोशिका मृत्यु की बारीक संतुलित दर की आवश्यकता होती है। हालांकि, यांत्रिक और जैव रासायनिक तंत्र जो ऊतक वृद्धि के उचित प्रतिक्रिया नियंत्रण को सुनिश्चित करते हैं, जो जब अनियमित होते हैं तो ट्यूमरजनन में योगदान करते हैं, को कम समझा जाता है। यहाँ हम एक मॉडल प्रणाली के रूप में मक्खी नोटम का उपयोग करते हैं ताकि भीड़-प्रेरित कोशिका विस्थापन की एक नई प्रक्रिया की पहचान की जा सके जो अच्छी तरह से आदेशित सेल पैकिंग के विकास को सुनिश्चित करने के लिए विकास को संतुलित करती है। ऊतक के भीड़ वाले क्षेत्रों में, कोशिकाओं के एक अनुपात में कोशिका-कोशिका जंक्शनों का एक क्रमिक नुकसान होता है और अपने पड़ोसियों द्वारा निचोड़ा जाने से पहले, शीर्ष क्षेत्र का एक प्रगतिशील नुकसान होता है। विघटन के इस मार्ग को एपिथेलियल यांत्रिकी के एक सरल कम्प्यूटेशनल मॉडल द्वारा दोहराया जाता है, जिसमें स्टोचैस्टिक सेल हानि अतिसंवेदनशीलता को दूर करती है क्योंकि सिस्टम संतुलन की ओर बढ़ता है। हम दिखाते हैं कि इस प्रक्रिया का delamination है mechanistically अलग से apoptosis-मध्यस्थता सेल बाहर निकालना और से पहले संकेतों के सेल मौत. कुल मिलाकर, यह विश्लेषण एक सरल तंत्र को प्रकट करता है जो विकास में भिन्नताओं के खिलाफ उपकला को बफर करता है। चूंकि जीवित कोशिकाओं का विघटन एपिथेलियल हाइपरप्लाज़िया और कोशिका आक्रमण के बीच एक तंत्रात्मक संबंध का गठन करता है, इसलिए कैंसर के विकास के प्रारंभिक चरणों की हमारी समझ के लिए इसके महत्वपूर्ण निहितार्थ होने की संभावना है। |
4347374 | वायरल प्रतिकृति के लिए आमतौर पर रक्षा की जन्मजात इंट्रासेल्युलर लाइनों को पार करना आवश्यक होता है, एक कार्य जिसे आमतौर पर विशेष वायरल जीन उत्पादों द्वारा पूरा किया जाता है। मानव प्रतिरक्षा हानि वायरस (एचआईवी) का विरियन संक्रामकता कारक (वीआईएफ) प्रोटीन एपोबेक3जी (एपोलिपोप्रोटीन बी एमआरएनए-संपादित एंजाइम, उत्प्रेरक पॉलीपेप्टाइड-जैसे 3जी; जिसे सीईएम15 के रूप में भी जाना जाता है) की एंटीवायरल गतिविधि का मुकाबला करने के लिए वायरल उत्पादन के देर चरणों के दौरान आवश्यक है, एक प्रोटीन विशेष रूप से मानव टी लिम्फोसाइट्स में व्यक्त किया जाता है। जब एपोबेक3जी की उपस्थिति में निर्मित होता है, तब विफ-दोषपूर्ण वायरस गैर-संक्रामक होता है। APOBEC3G APOBEC1 से निकटता से संबंधित है, जो एक आरएनए-संपादित परिसर का केंद्रीय घटक है जो apoB संदेशवाहक आरएनए में एक साइटोसिन अवशेष को डी-अमाइन करता है। APOBEC परिवार के सदस्यों में डीसी डी-आयनकरण के माध्यम से शक्तिशाली डीएनए उत्परिवर्तन गतिविधि भी होती है; हालांकि, यह ज्ञात नहीं है कि क्या APOBEC3G की संपादन क्षमता का एचआईवी निषेध के लिए कोई प्रासंगिकता है। यहां, हम प्रदर्शित करते हैं कि यह करता है, क्योंकि APOBEC3G नवजात रेट्रोवायरल डीएनए में G-to-A हाइपरम्यूटेशन को ट्रिगर करने के लिए रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन के दौरान अपने एंटीवायरल प्रभाव का प्रयोग करता है। हम यह भी पाते हैं कि APOBEC3G एचआईवी के अलावा रेट्रोवायरस की एक विस्तृत श्रृंखला पर कार्य कर सकता है, यह सुझाव देता है कि संपादन द्वारा अतिपरिवर्तन रोगजनकों के इस महत्वपूर्ण समूह के खिलाफ एक सामान्य जन्मजात रक्षा तंत्र है। |
4361990 | एमाइलॉइड बीटा पेप्टाइड का मस्तिष्क में प्रगतिशील जमाव अल्जाइमर रोग की एक प्रारंभिक और अपरिवर्तनीय विशेषता है। β- पेप्टाइड को β- एमाइलॉइड पूर्ववर्ती प्रोटीन (βAPP) 1 से प्रोटियोलाइटिक विभाजन द्वारा जारी किया जाता है, जो कि अधिकांश स्तनधारी कोशिकाओं में व्यक्त होने वाला झिल्ली-व्यापी ग्लाइकोप्रोटीन है। βAPP का सामान्य स्राव β-पेप्टाइड क्षेत्र2-3 में एक विभाजन शामिल करता है, जो घुलनशील एक्सट्रामेम्ब्रानस भाग4,5 को छोड़ता है और झिल्ली में 10K सी-टर्मिनल टुकड़े को बनाए रखता है6. चूंकि यह स्राव पथ β- एमाइलॉइड गठन को रोकता है, इसलिए हमने एक वैकल्पिक प्रोटियोलाइटिक प्रसंस्करण पथ की तलाश की जो पूर्ण लंबाई के β एपीपी से β- पेप्टाइड-वाहक टुकड़े उत्पन्न कर सकता है। βAPP एंटीबॉडी के साथ जीवित मानव एंडोथेलियल कोशिकाओं के ऊष्मायन से कोशिका की सतह से परिपक्व βAPP के पुनः आंतरिककरण और इसके लक्ष्यीकरण को एंडोसोम / लिसोसोम में प्रकट किया गया। कोशिका- सतह बायोटिनीलेशन के बाद, कोशिकाओं के अंदर पूर्ण लंबाई में बायोटिनीलेटेड βएपीपी बरामद किया गया था। lysosomes की शुद्धिकरण सीधे परिपक्व βAPP और β-पेप्टाइड युक्त प्रोटियोलाइटिक उत्पादों की एक व्यापक सरणी की उपस्थिति का प्रदर्शन किया। हमारे परिणाम βAPP के लिए एक दूसरे प्रसंस्करण मार्ग को परिभाषित करते हैं और सुझाव देते हैं कि यह अल्जाइमर रोग में एमाइलॉइड-असर वाले टुकड़ों के उत्पादन के लिए जिम्मेदार हो सकता है। |
4362729 | कोशिका वृद्धि, द्रव्यमान और आकार में वृद्धि, एक अत्यधिक विनियमित सेलुलर घटना है। प्रोटीन संश्लेषण और इस प्रकार कोशिकाओं, ऊतकों और जीवों की वृद्धि के नियंत्रण में Akt/mTOR (रैपामाइसिन का स्तनधारी लक्ष्य) सिग्नलिंग मार्ग की केंद्रीय भूमिका है। एक शारीरिक संदर्भ का एक उल्लेखनीय उदाहरण जिसके लिए तेजी से कोशिका वृद्धि की आवश्यकता होती है, चोट के जवाब में ऊतक की मरम्मत है। यहाँ हम दिखाते हैं कि केराटिन 17, एक मध्यवर्ती फिलामेंट प्रोटीन जो घायल स्तरीकृत एपिथेलिया में तेजी से प्रेरित होता है, अनुकूलक प्रोटीन 14-3-3σ से बंधने के माध्यम से कोशिका वृद्धि को नियंत्रित करता है। माउस त्वचा केराटिनोजिट्स केराटिन 17 की कमी (रेफ. 4) प्रोटीन अनुवाद में कमी दिखाते हैं और छोटे आकार के होते हैं, जो कम एक्ट/ एमटीओआर सिग्नलिंग गतिविधि के साथ सहसंबंधित होते हैं। अन्य सिग्नलिंग किनाज़ों में सामान्य गतिविधि होती है, जो इस दोष की विशिष्टता की ओर इशारा करती है। 14-3-3σ के नाभिक से साइटोप्लाज्म तक सीरम-निर्भर स्थानांतरण के लिए और mTOR गतिविधि और कोशिका वृद्धि के साथ-साथ उत्तेजना के लिए केराटिन 17 के अमीनो-टर्मिनल हेड डोमेन में स्थित दो अमीनो एसिड अवशेषों की आवश्यकता होती है। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि प्रोटीन संश्लेषण को विनियमित करके कोशिका वृद्धि और आकार को प्रभावित करने में मध्यवर्ती फिलामेंट साइटोस्केलेटन की एक नई और अप्रत्याशित भूमिका है। |
4363526 | एचएनएफ-3/फोर्क हेड डीएनए-पहचान मोटिफ की त्रि-आयामी संरचना डीएनए के साथ जटिल है, जिसका निर्धारण 2.5 Å रिज़ॉल्यूशन पर एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी द्वारा किया गया है। यह α/β प्रोटीन बी-डीएनए को एक मोनोमर के रूप में, डीएनए रीढ़ की हड्डी के साथ बातचीत के माध्यम से और प्रत्यक्ष और जल-मध्यस्थता वाले प्रमुख और मामूली नाली आधार संपर्क दोनों के माध्यम से बांधता है, जिससे 13 ° मोड़ होता है। ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर फोल्ड हिस्टोन एच5 की संरचना के समान है। इसके अमीनो-टर्मिनल आधे भाग में, तीन α-हेलिक्स एक कॉम्पैक्ट संरचना को अपनाते हैं जो तीसरे हेलिक्स को प्रमुख नाली में प्रस्तुत करता है। प्रोटीन के शेष भाग में एक मुड़, विरोधी समानांतर β-संरचना और यादृच्छिक कॉइल शामिल है जो मामूली नाली के साथ बातचीत करता है। |
4364884 | गुणसूत्र अस्थिरता (सीआईएन) कई ट्यूमर की पहचान है और अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम की उपस्थिति के साथ सहसंबंधित है। हालांकि, अतिरिक्त सेंट्रोसोम और सीआईएन के बीच एक प्रत्यक्ष तंत्रात्मक संबंध स्थापित नहीं किया गया है। यह प्रस्तावित किया गया है कि अतिरिक्त सेंट्रोसोम बहुध्रुवीय अनाफैस को बढ़ावा देकर सीआईएन उत्पन्न करते हैं, एक अत्यधिक असामान्य विभाजन जो तीन या अधिक एन्यूप्लॉयड बेटी कोशिकाओं का उत्पादन करता है। यहाँ हम दीर्घकालिक जीवित कोशिका इमेजिंग का उपयोग करते हैं यह प्रदर्शित करने के लिए कि कई सेंट्रोसोम वाली कोशिकाएं शायद ही कभी बहुध्रुवीय कोशिका विभाजन से गुजरती हैं, और इन विभाजनों की संतान आमतौर पर अस्थिर होती है। इस प्रकार, बहुध्रुवीय विभाजन सीआईएन की देखी गई दरों की व्याख्या नहीं कर सकता है। इसके विपरीत, हम देखते हैं कि अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम वाली सीआईएन कोशिकाएं नियमित रूप से द्विध्रुवीय कोशिका विभाजन से गुजरती हैं, लेकिन अनाफैस के दौरान लैगिंग गुणसूत्रों की एक महत्वपूर्ण वृद्धि हुई आवृत्ति प्रदर्शित करती हैं। इस माइटोटिक दोष के पीछे की प्रक्रिया को परिभाषित करने के लिए, हमने कोशिकाएं उत्पन्न की जो केवल उनके सेन्ट्रोसोम संख्या में भिन्न होती हैं। हम यह प्रदर्शित करते हैं कि अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम अकेले द्विध्रुवीय कोशिका विभाजन के दौरान गुणसूत्र विच्छेदन को बढ़ावा देने के लिए पर्याप्त हैं। ये पृथक्करण त्रुटियां एक क्षणिक बहुध्रुवीय धुरी मध्यवर्ती से गुजरने वाली कोशिकाओं का परिणाम हैं जिसमें सेन्ट्रोसोम क्लस्टरिंग और अनाफैस से पहले मेरोटेलिक किनेटोकोर-माइक्रोट्यूबुल अटैचमेंट त्रुटियां जमा होती हैं। ये निष्कर्ष अतिरिक्त सेन्ट्रोसोम और सीआईएन के बीच एक प्रत्यक्ष यांत्रिक संबंध प्रदान करते हैं, जो ठोस ट्यूमर की दो सामान्य विशेषताएं हैं। हम प्रस्ताव करते हैं कि यह तंत्र मानव कैंसर में सीआईएन का एक सामान्य अंतर्निहित कारण हो सकता है। |
4366738 | यद्यपि हेमटोपोएटिक स्टेम सेल (एचएससी) को आमतौर पर एक विशेष सूक्ष्म वातावरण, या आला के भीतर रहने के लिए माना जाता है, एचएससी आला के अधिकांश प्रकाशित प्रयोगात्मक हेरफेर ने विविध प्रतिबंधित पूर्वजों के कार्य को प्रभावित किया है। इससे यह मूलभूत प्रश्न उठता है कि क्या एचएससी और प्रतिबंधित पूर्वज अलग-अलग, विशिष्ट स्थानों में रहते हैं या क्या वे एक सामान्य स्थान साझा करते हैं। यहाँ हम एचएससी और प्रतिबंधित पूर्वज रखरखाव के लिए केमोकिन CXCL12 के शारीरिक स्रोतों का आकलन करते हैं। Cxcl12 ((DsRed) नॉक-इन चूहों (Cxcl12 लोकस में पुनः संयोजित DsRed-Express2) ने दिखाया कि Cxcl12 मुख्य रूप से परिवेशी स्ट्रॉमल कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया गया था और, निम्न स्तर पर, एंडोथेलियल कोशिकाओं, ऑस्टियोब्लास्ट और कुछ हेमटोपोएटिक कोशिकाओं द्वारा। हेमटोपोएटिक कोशिकाओं या नेस्टिन- क्रिए- एक्सप्रेसिंग कोशिकाओं से सीएक्ससीएल12 के सशर्त विलोपन का एचएससी या प्रतिबंधित पूर्वजों पर बहुत कम या कोई प्रभाव नहीं था। एंडोथेलियल कोशिकाओं से Cxcl12 का विलोपन, जो एचएससी से कम हो गए हैं, लेकिन मायोलोएरीथ्रोइड या लिम्फोइड पूर्वज नहीं हैं। Cxcl12 को परिभाशकीय स्ट्रॉमल कोशिकाओं से हटाने से एचएससी और कुछ प्रतिबंधित पूर्वज नष्ट हो जाते हैं और इन कोशिकाओं को परिसंचरण में लाया जाता है। ऑस्टियोब्लास्ट्स से Cxcl12 को हटाने से कुछ प्रारंभिक लिम्फोइड पूर्वज नष्ट हो जाते हैं लेकिन एचएससी या माइलोएरीथ्रोइड पूर्वज नहीं, और इन कोशिकाओं को परिसंचरण में नहीं लाया जाता है। इस प्रकार विभिन्न स्टेम और पूर्वज कोशिकाएं अस्थि मज्जा में अलग सेलुलर आला में रहती हैंः एचएससी एक परिभासी आला पर कब्जा करते हैं और प्रारंभिक लिम्फोइड पूर्वज एक एंडोस्टियल आला पर कब्जा करते हैं। |
4378885 | जीन अभिव्यक्ति में प्राकृतिक भिन्नता के पीछे आनुवंशिक तंत्र को समझना चिकित्सा और विकासवादी आनुवंशिकी दोनों का एक केंद्रीय लक्ष्य है, और अभिव्यक्ति मात्रात्मक लक्षण स्थलों (eQTLs) के अध्ययन इस लक्ष्य को प्राप्त करने के लिए एक महत्वपूर्ण उपकरण बन गए हैं। यद्यपि अब तक सभी eQTL अध्ययनों ने एक्सप्रेशन माइक्रो-एरे का उपयोग करके मैसेंजर आरएनए स्तरों का परीक्षण किया है, आरएनए अनुक्रमण में हालिया प्रगति अभूतपूर्व रिज़ॉल्यूशन पर प्रतिलेख भिन्नता के विश्लेषण को सक्षम करती है। हमने 69 लिम्फोब्लास्टॉयड कोशिका रेखाओं से आरएनए का अनुक्रम किया जो गैर-संबंधित नाइजीरियाई व्यक्तियों से प्राप्त हुए हैं जिन्हें अंतर्राष्ट्रीय हापमैप परियोजना द्वारा व्यापक रूप से जीनोटाइप किया गया है। सभी व्यक्तियों से डेटा को एक साथ जोड़कर, हमने इन कोशिकाओं के प्रतिलेखन परिदृश्य का एक नक्शा तैयार किया, जिसमें अननोटेड अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों के व्यापक उपयोग की पहचान की गई और 100 से अधिक नए प्रोटीन-कोडिंग एक्सोन की पहचान की गई। हापमैप परियोजना के जीनोटाइप का उपयोग करते हुए, हमने एक हजार से अधिक जीन की पहचान की, जिनमें आनुवंशिक भिन्नता समग्र अभिव्यक्ति स्तर या स्प्लाइसिंग को प्रभावित करती है। हम यह प्रदर्शित करते हैं कि जीन के पास ईक्यूटीएल आम तौर पर एलील-विशिष्ट अभिव्यक्ति से जुड़े तंत्र द्वारा कार्य करते हैं, और यह कि एक एक्सोन के समावेश को प्रभावित करने वाली भिन्नता आम सहमति स्प्लाईस साइटों के भीतर और उसके पास समृद्ध होती है। हमारे परिणाम व्यक्तियों के बीच प्रतिलेखन, स्प्लाइसिंग और एलील-विशिष्ट अभिव्यक्ति में भिन्नता के संयुक्त विश्लेषण के लिए उच्च-प्रवाह अनुक्रमण की शक्ति को दर्शाते हैं। |
4380004 | हड्डी के मज्जा में हेमटोपोएटिक स्टेम सेल (एचएससी) आला बनाने वाले सेलुलर घटक अस्पष्ट हैं, अध्ययनों के साथ ऑस्टियोब्लास्ट्स, एंडोथेलियल और पेरिवास्कुलर कोशिकाओं को शामिल किया गया है। यहाँ हम यह प्रदर्शित करते हैं कि मेसेंकिमल स्टेम सेल (एमएससी), नेस्टिन अभिव्यक्ति का उपयोग करके पहचाने जाते हैं, जो एक आवश्यक एचएससी आला घटक का गठन करते हैं। नेस्टिन+ एमएससी में हड्डी के मज्जा की कॉलोनी बनाने वाली इकाई फाइब्रोब्लास्टिक गतिविधि होती है और इसे गैर-संलग्न मेसेंसस्फीयर के रूप में प्रचारित किया जा सकता है जो कि सीरियल प्रत्यारोपण में आत्म-नवीकरण और विस्तार कर सकता है। नेस्टिन+ एमएससी एचएससी और एड्रेनेर्जिक तंत्रिका तंतुओं के साथ स्थानिक रूप से जुड़े होते हैं और एचएससी रखरखाव जीन को अत्यधिक व्यक्त करते हैं। ये जीन, और अन्य ऑस्टियोब्लास्टिक विभेदन को ट्रिगर करते हैं, जबरन एचएससी जुटाने या β3 एड्रेनोरेसेप्टर सक्रियण के दौरान चुनिंदा रूप से डाउनरेगुलेट होते हैं। जबकि पैराहोर्मोन प्रशासन अस्थि मज्जा नेस्टिन + कोशिकाओं की संख्या को दोगुना करता है और उनके ऑस्टियोब्लास्टिक विभेदन को बढ़ावा देता है, इन विवो नेस्टिन + कोशिकाओं की कमी अस्थि मज्जा में एचएससी सामग्री को तेजी से कम करती है। शुद्ध एचएससी नेस्टिन+ एमएससी के पास घातक रूप से विकिरणित चूहों के अस्थि मज्जा में रहते हैं, जबकि इन विवो नेस्टिन+ कोशिकाओं की कमी रक्तजनन पूर्वजों के अस्थि मज्जा के आवास को काफी कम करती है। इन परिणामों से दो अलग-अलग सोमैटिक स्टेम-सेल प्रकारों के बीच एक अभूतपूर्व साझेदारी का पता चलता है और यह अस्थि मज्जा में हेटरोटाइपिक स्टेम-सेल जोड़े से बने एक अद्वितीय स्थान का संकेत है। |
4380287 | ऊतकों में प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस ऊतक-विशिष्ट एंटीजनों पर निर्देशित रोगजनक टी-सेल प्रतिक्रियाओं और इन प्रतिक्रियाओं को बाधित करने के लिए ऊतक की क्षमता के बीच एक नाजुक संतुलन के माध्यम से प्राप्त किया जाता है। वर्तमान में उन तंत्रों के बारे में पता नहीं चल पाया है जिनके द्वारा ऊतकों और प्रतिरक्षा प्रणाली प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस स्थापित करने और बनाए रखने के लिए संवाद करते हैं। नैदानिक साक्ष्य से पता चलता है कि ऊतकों के भीतर आत्म-प्रतिरक्षा के लिए पुरानी या बार-बार जोखिम से रोगजनक ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं का कम हो जाता है, संभवतः सूजन क्षति को कम करने और कार्य को संरक्षित करने के साधन के रूप में। कई मानव अंग-विशिष्ट ऑटोइम्यून रोगों की विशेषता है कि रोग की प्रारंभिक प्रस्तुति सबसे गंभीर है, बाद में कम गंभीरता और अवधि के साथ। वास्तव में, ये रोग अक्सर अपने आप ठीक हो जाते हैं, ऊतक ऑटोएंटीजन अभिव्यक्ति के बावजूद। एंटीजन-विशिष्ट प्रतिरक्षा चिकित्सा के अभ्यास में, एलर्जीजन या स्वयं एंटीजन को त्वचा में बार-बार इंजेक्ट किया जाता है, प्रत्येक क्रमिक जोखिम के बाद सूजन प्रतिक्रिया में कमी आती है। यद्यपि ये निष्कर्ष बताते हैं कि ऊतकों में एंटीजनों के प्रति बार-बार प्रतिक्रियाओं पर ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं को कम करने की क्षमता प्राप्त होती है, लेकिन यह किस तंत्र से होता है, यह अज्ञात है। यहां हम दिखाते हैं कि परिधीय ऊतक में स्व-प्रतिरक्षकों की अभिव्यक्ति पर, थाइमस-व्युत्पन्न नियामक टी कोशिकाएं (ट्रेग कोशिकाएं) सक्रिय हो जाती हैं, प्रजनन करती हैं और अधिक शक्तिशाली दमनकारी में अंतर करती हैं, जो चूहों में अंग-विशिष्ट ऑटोइम्यूनिटी के समाधान के मध्यस्थ हैं। सूजन प्रतिक्रिया के समाधान के बाद, सक्रिय टीरेग कोशिकाएं लक्ष्य ऊतक में बनी रहती हैं और एंटीजन को फिर से व्यक्त करने पर बाद की ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाओं को कम करने के लिए तैयार होती हैं। इस प्रकार, टीरेग कोशिकाएं लक्ष्य ऊतक को " नियामक स्मृति " प्रदान करने का कार्य करती हैं। ये निष्कर्ष यह समझने के लिए एक ढांचा प्रदान करते हैं कि कैसे Treg कोशिकाएं प्रतिक्रिया करती हैं जब वे परिधीय ऊतकों में आत्म-प्रतिजन के संपर्क में आती हैं और यह इस बात की यंत्रणात्मक अंतर्दृष्टि प्रदान करती हैं कि कैसे ऊतक ऑटोइम्यूनिटी को नियंत्रित करते हैं। |
4380451 | बहुशक्ति प्रारंभिक भ्रूण की कोशिकाओं से संबंधित है जो जीव में सभी ऊतकों को उत्पन्न कर सकती है। भ्रूण स्टेम कोशिकाएं भ्रूण-व्युत्पन्न कोशिका रेखाएं हैं जो बहुशक्ति को बनाए रखती हैं और ऊतक निर्माण के तंत्र में अनुसंधान के लिए अमूल्य उपकरण का प्रतिनिधित्व करती हैं। हाल ही में, म्यूरिन फाइब्रोब्लास्ट्स को चार ट्रांसक्रिप्शन कारकों (ओक्ट4, सोक्स2, केएलएफ4 और माइक) की एक्टोपिक अभिव्यक्ति द्वारा सीधे प्लुरिपोटेंसी के लिए पुनः प्रोग्राम किया गया है ताकि प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएस) प्राप्त हो सके। इन समान कारकों का उपयोग करते हुए, हमने आईपीएस कोशिकाओं को भ्रूण, नवजात और वयस्क मानव प्राथमिक कोशिकाओं से प्राप्त किया है, जिसमें एक स्वस्थ शोध विषय की त्वचा बायोप्सी से अलग किए गए त्वचा फाइब्रोब्लास्ट शामिल हैं। मानव आईपीएस कोशिकाएं आकृति विज्ञान और जीन अभिव्यक्ति में भ्रूण स्टेम कोशिकाओं से मिलती जुलती हैं और प्रतिरक्षा-अशक्त चूहों में टेराटोमा बनाने की क्षमता में होती हैं। ये आंकड़े बताते हैं कि परिभाषित कारक मानव कोशिकाओं को प्लुरिपोटेंसी के लिए पुनः प्रोग्राम कर सकते हैं, और एक विधि स्थापित कर सकते हैं जिसके द्वारा रोगी-विशिष्ट कोशिकाओं को संस्कृति में स्थापित किया जा सकता है। |
4385779 | साइनोबैक्टीरिया और मनुष्यों जैसे विविध जीवों में समन्वित शारीरिक विज्ञान के लिए सर्कैडियन (~24 घंटे) घड़ियाँ मौलिक रूप से महत्वपूर्ण हैं। यूकेरियोटिक कोशिकाओं में आणविक सर्काडियन घड़ी के सभी वर्तमान मॉडल ट्रांसक्रिप्शन-अनुवाद फीडबैक लूप पर आधारित हैं। स्तनधारी प्रणालियों में घड़ी के तंत्र में गैर-प्रतिकृति तंत्र का अध्ययन करना मुश्किल रहा है। हमने मानव लाल रक्त कोशिकाओं का उपयोग करके उपन्यास परीक्षण विकसित करके इन समस्याओं को टाल दिया, जिनके पास कोई नाभिक (या डीएनए) नहीं है और इसलिए प्रतिलेखन नहीं कर सकते हैं। हमारे परिणाम बताते हैं कि मनुष्यों में सर्कैडियन दोलन के लिए प्रतिलेखन की आवश्यकता नहीं होती है, और यह कि गैर-प्रतिलेखन घटनाएं सेलुलर सर्कैडियन लय को बनाए रखने के लिए पर्याप्त प्रतीत होती हैं। लाल रक्त कोशिकाओं का उपयोग करते हुए, हमने पाया कि पेरोक्सिरेडॉक्सिन, अत्यधिक संरक्षित एंटीऑक्सिडेंट प्रोटीन, ∼24-घंटे के रेडॉक्स चक्रों से गुजरते हैं, जो निरंतर परिस्थितियों में कई दिनों तक बने रहते हैं (यानी, बाहरी संकेतों के अभाव में) । इसके अलावा, ये लय अनुशासित (अर्थात, पर्यावरणीय उत्तेजनाओं द्वारा ट्यून करने योग्य) और तापमान-समायोजित हैं, जो सर्कैडियन लय की दोनों प्रमुख विशेषताएं हैं। हम अनुमान लगाते हैं कि हमारे निष्कर्ष अधिक परिष्कृत सेलुलर घड़ी मॉडल की सुविधा प्रदान करेंगे, संभावित रूप से सभी यूकेरियोटिक कोशिकाओं में प्रतिलेखन और गैर-प्रतिलेखन दोलन की परस्पर निर्भरता को उजागर करेंगे। |
4387484 | कापोसी सारकोमा-संबंधित हर्पेसवायरस (KSHV/HHV8) एक गामा-2 हर्पेसवायरस है जो कापोसी सारकोमा और प्राथमिक उत्सर्जन बी-सेल लिंफोमा (पीईएल) के रोगजनन में शामिल है। केएसएचवी कापोसी सारकोमा और पीईएल की घातक और पूर्वज कोशिकाओं को संक्रमित करता है, यह अनुमानित ऑन्कोजेन और जीन को एन्कोड करता है जो एंजियोजेनेसिस को उत्तेजित करके कापोसी सारकोमा रोगजनन का कारण बन सकता है। केएसएचवी के एक खुले रीडिंग फ्रेम (ओआरएफ 74) द्वारा एन्कोडेड जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर कापोसी के सारकोमा के घावों और पीईएल में व्यक्त किया जाता है और यह कोशिका प्रजनन से जुड़े सिग्नलिंग मार्गों को एक घटक (एगोनिस्ट-स्वतंत्र) तरीके से उत्तेजित करता है। यहाँ हम दिखाते हैं कि इस KSHV G-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर द्वारा सिग्नलिंग से कोशिका परिवर्तन और ट्यूमरजेनिसिटी होती है, और संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर, एक एंजियोजेनेसिस और कापोसी-स्पिंडल-सेल ग्रोथ फैक्टर द्वारा मध्यस्थ एक एंजियोजेनिक फेनोटाइप में स्विच को प्रेरित करती है। हम पाते हैं कि यह रिसेप्टर दो प्रोटीन किनाज़, जेएनके/एसएपीके और पी38एमएपीके को सक्रिय कर सकता है, सिग्नलिंग कैस्केड को ट्रिगर करके जैसे कि सूजन साइटोकिन्स द्वारा प्रेरित होते हैं जो एंजियोजेनेसिस एक्टिवेटर और कापोसी के सारकोमा कोशिकाओं और बी कोशिकाओं के लिए माइटोजेन हैं। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि KSHV G-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर एक वायरल ऑन्कोजेन है जो KSHV-मध्यस्थता वाले ऑन्कोजेनेसिस में परिवर्तन और एंजियोजेनेसिस को प्रेरित करने के लिए सेल सिग्नलिंग मार्गों का शोषण कर सकता है। |
4387494 | उद्देश्य तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया (एएमएल) एक विषम रोग है जिसका परिणाम खराब होता है। यद्यपि इस बात के बढ़ते साक्ष्य हैं कि हिस्टोन संशोधन के विकृत विनियमन से एएमएल में योगदान होता है, लेकिन एएमएल के नैदानिक उपचार में प्रमुख हिस्टोन मॉड्यूलेटर को लक्षित करने वाली विशिष्ट दवाओं का उपयोग नहीं किया जाता है। यहां, हमने जांच की कि क्या KDM6B को लक्षित करना, त्रि-मेथिलित हिस्टोन H3 lysine 27 (H3K27me3) का डेमेथिलाज़, एएमएल के लिए एक चिकित्सीय क्षमता है। एएमएल रोगियों से प्राथमिक कोशिकाओं और एएमएल कोशिका लाइनों के इलाज के लिए एक केडीएम6बी- विशिष्ट अवरोधक, जीएसके-जे4 का प्रयोग किया गया। एएमएल के उपचार के लिए केडीएम6बी को रोकने के अंतर्निहित तंत्र को प्रकट करने के लिए आरएनए- अनुक्रमण किया गया था। परिणाम हमने देखा कि एएमएल में केडीएम6बी की एमआरएनए अभिव्यक्ति अप-रेगुलेटेड थी और खराब अस्तित्व के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबंधित थी। जीएसके-जे4 के साथ उपचार ने एच3के27मी3 के वैश्विक स्तर को बढ़ाया और प्राथमिक एएमएल कोशिकाओं और एएमएल कोशिका लाइनों के प्रसार और कॉलोनी बनाने की क्षमता को कम कर दिया। जीएसके-जे4 उपचार ने कासुमी- 1 कोशिकाओं में कोशिका अपोपोटोसिस और कोशिका चक्र को बंद करने के लिए महत्वपूर्ण रूप से प्रेरित किया और साइटोसिन अरबीनोसाइड के साथ एक सामंजस्यपूर्ण प्रभाव दिखाया। विशेष रूप से, GSK- J4 के इंजेक्शन ने मानव एएमएल एक्सेंनोग्राफ्ट माउस मॉडल में रोग की प्रगति को कम कर दिया। जीएसके-जे4 के साथ उपचार मुख्य रूप से डीएनए प्रतिकृति और सेल-चक्र से संबंधित मार्गों के डाउन-रेगुलेशन में परिणाम हुआ, साथ ही साथ महत्वपूर्ण कैंसर-प्रोमोटिंग एचओएक्स जीन की अभिव्यक्ति को निरस्त कर दिया। CHIP-qPCR ने इन HOX जीन के ट्रांसक्रिप्शन स्टार्ट साइट्स में H3K27me3 के बढ़े हुए संवर्धन को मान्य किया। निष्कर्ष संक्षेप में, हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि जीएसके-जे4 के साथ केडीएम6बी को लक्षित करने से एएमएल के उपचार के लिए चिकित्सीय क्षमता है। |
4388082 | ड्रोसोफिला के कूप में अंडाशय हमेशा सोलह जर्मलाइन कोशिकाओं के समूह में एक पिछली स्थिति पर होता है। यद्यपि भ्रूण के पूर्व-पश्चिम अक्ष के बाद के गठन के लिए इस कोशिका व्यवस्था का महत्व अच्छी तरह से प्रलेखित है, अंडाशय के पश्चिमा स्थान के लिए जिम्मेदार आणविक तंत्र अज्ञात था। यहाँ हम दिखाते हैं कि समरूप आसंजन अणु डीई-कैडेरिन ओओसाइट स्थिति निर्धारण में मध्यस्थता करता है। कूपिक बायोजेनेसिस के दौरान, डीई-कैडेरिन जर्मलाइन (ओओसाइट सहित) और आसपास के कूपिक कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है, डीई-कैडेरिन की उच्चतम एकाग्रता ओओसाइट और पछाड़ी कूपिक कोशिकाओं के बीच के इंटरफेस पर पाई जाती है। मोज़ेक विश्लेषण से पता चलता है कि सही ओसाइट स्थानीयकरण के लिए जर्मलाइन और कूप कोशिकाओं दोनों में डीई-कैडेरिन की आवश्यकता होती है, यह दर्शाता है कि इस प्रक्रिया में जर्मलाइन-सोमा इंटरैक्शन शामिल हो सकते हैं। चिमेरिक कूपिक एपिथेलियम वाले कूपों में अंडाशय के व्यवहार का विश्लेषण करके, हम पाते हैं कि अंडाशय की स्थिति डीई-कैडेरिन-अभिव्यक्त करने वाली कूपिक कोशिकाओं की स्थिति से निर्धारित होती है, जिस पर अंडाशय स्वयं को चुनिंदा रूप से संलग्न करता है। डीई-कैडेरिन पॉजिटिव कूप कोशिकाओं में, ओओसाइट प्राथमिकता से उन कोशिकाओं से संपर्क करता है जो डीई-कैडेरिन के उच्च स्तर को व्यक्त करते हैं। इन आंकड़ों के आधार पर, हम प्रस्ताव करते हैं कि जंगली प्रकार के कूपों में, ओसाइट अपनी बहन की जर्मलाइन कोशिकाओं के साथ सफलतापूर्वक प्रतिस्पर्धा करता है, जो कि डीई-कैडेरिन की विभिन्न सांद्रता द्वारा संचालित एक छँटाई प्रक्रिया है। यह हमारे ज्ञान के अनुसार, कोशिका-सॉर्टिंग प्रक्रिया का पहला इन-विवो उदाहरण है जो एक कैडेरीन द्वारा मध्यस्थता किए गए अंतर आसंजन पर निर्भर करता है। |
4389252 | साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल) सीटीएल और लक्ष्य के बीच बने इम्यूनोलॉजिकल सिनाप्स पर विशेष स्राव लिज़ोसोम- "लिटिक ग्रैन्युल" नामक सामग्री को जारी करके वायरल रूप से संक्रमित और ट्यूमरोजेनिक कोशिकाओं को नष्ट करते हैं। लक्ष्य कोशिका के संपर्क में आने पर, सीटीएल का माइक्रोट्यूबल ऑर्गनाइजिंग सेंटर लक्ष्य की ओर ध्रुवीकृत होता है और कणिकाएं माइक्रोट्यूबल के साथ ध्रुवीकृत माइक्रोट्यूबल ऑर्गनाइजिंग सेंटर की ओर माइनस-एंड दिशा में चलती हैं। हालांकि, स्राव के अंतिम चरण स्पष्ट नहीं हैं। यहाँ हम दिखाते हैं कि सीटीएल को स्राव के लिए एक्टिन या प्लस-एंड माइक्रोट्यूबल मोटर्स की आवश्यकता नहीं होती है, बल्कि इसके बजाय सेन्ट्रोसोम इम्यूनोलॉजिकल सिनाप्स के केंद्रीय सुपरमोलेक्युलर सक्रियण क्लस्टर में प्लाज्मा झिल्ली में जाता है और संपर्क करता है। एक्टिन और IQGAP1 को सिनैप्स से हटा दिया जाता है, और कणिकाओं को सीधे प्लाज्मा झिल्ली में पहुंचाया जाता है। ये आंकड़े बताते हैं कि सीटीएल एक पहले से अज्ञात तंत्र का उपयोग करते हैं जो इम्यूनोलॉजिकल सिनाप्स को स्राव करने वाले कणिकाओं को वितरित करने के लिए होता है, जिसमें सेन्ट्रोसोम द्वारा नियंत्रित कणिका स्राव को प्लाज्मा झिल्ली तक पहुंचाया जाता है। |
4391121 | आधी सदी पहले, क्रोनिक ग्रैन्युलोमेटोस रोग (सीजीडी) को पहली बार एक ऐसी बीमारी के रूप में वर्णित किया गया था जो बच्चों की संक्रमण से बचने की क्षमता को घातक रूप से प्रभावित करती है। तब से विभिन्न मील के पत्थर की खोज की गई है, रोगियों की सूक्ष्मजीवों को मारने के लिए अपर्याप्त क्षमता से लेकर अंतर्निहित आनुवंशिक असामान्यताओं तक। इस विरासत में मिली बीमारी में, फागोसाइट्स में एनएडीपीएच ऑक्सीडेस गतिविधि की कमी होती है और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां उत्पन्न नहीं होती हैं, विशेष रूप से सुपरऑक्साइड आयन, जिससे बार-बार बैक्टीरियल और फंगल संक्रमण होता है। सीजीडी वाले रोगी पुरानी सूजन की स्थिति से भी पीड़ित होते हैं, जो खोखले आंतों में सबसे अधिक ग्रैनुलोमा के गठन से होता है। बढ़ी हुई सूक्ष्म रोगजनकता के सटीक तंत्र अस्पष्ट रहे हैं, और अधिक इसलिए अतिरंजित भड़काऊ प्रतिक्रिया के कारण हैं। यहां हम दिखाते हैं कि किनुरेनिन मार्ग के साथ ट्रिप्टोफेन चयापचय में एक सुपरऑक्साइड-निर्भर चरण घातक फुफ्फुसीय एस्परगिलोसिस के साथ सीजीडी चूहों में अवरुद्ध है, जिससे अनियंत्रित वीजी 1+ जीडी टी-सेल प्रतिक्रियाशीलता, इंटरल्यूकिन (आईएल) -17 का प्रमुख उत्पादन, दोषपूर्ण नियामक टी-सेल गतिविधि और तीव्र भड़काऊ फेफड़ों की चोट होती है। यद्यपि IL-17 की तटस्थता या γδ टी- कोशिका संकुचन द्वारा लाभकारी प्रभाव उत्पन्न होते हैं, हाइपरइन्फ्लेमेटरी फेनोटाइप का पूर्ण उपचार और प्रतिस्थापन चिकित्सा के माध्यम से प्राप्त किया जाता है। प्रभावी उपचार, जिसमें पुनः संयोजक इंटरफेरॉन-γ (IFN-γ) का सह-प्रशासन शामिल है, डाउनस्ट्रीम इम्यूनोएक्टिव मेटाबोलाइट्स के उत्पादन को बहाल करता है और विनियामक Vγ4+ γδ और Foxp3+ αβ टी कोशिकाओं के उद्भव को सक्षम करता है। इसलिए, विरोधाभासी रूप से, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की कमी, ट्राइप्टोफैन संक्षारण के एक विकृत किनुरेनिन मार्ग के माध्यम से, एनएडीपीएच ऑक्सीडेस की कमी से जुड़े हाइपरइन्फ्लेमेटरी फेनोटाइप में योगदान देती है। फिर भी, इस स्थिति को सुपरऑक्साइड-निर्भर चरण के नीचे के मार्ग को पुनः सक्रिय करके उलट दिया जा सकता है। |
4392608 | साइटोसिन का मेथिलकरण स्तनधारी जीनोम में एक आवश्यक एपिजेनेटिक संशोधन है, फिर भी मेथिलकरण पैटर्न को नियंत्रित करने वाले नियम काफी हद तक दुर्गम रहते हैं। इस प्रक्रिया में अंतर्दृष्टि प्राप्त करने के लिए, हमने स्टेम सेल और न्यूरोनल पूर्वजों में बेस-जोड़ी-रिज़ॉल्यूशन माउस मेथिलोम उत्पन्न किए। उन्नत मात्रात्मक विश्लेषण ने 30% के औसत मेथिलेशन के साथ कम मेथिलेटेड क्षेत्रों (एलएमआर) की पहचान की। ये CpG-गरीब डिस्टल नियामक क्षेत्रों का प्रतिनिधित्व करते हैं जैसा कि स्थान, डीएनएस I अतिसंवेदनशीलता, प्रवर्धक क्रोमेटिन मार्क्स की उपस्थिति और रेपर परीक्षणों में प्रवर्धक गतिविधि द्वारा प्रमाणित है। एलएमआर डीएनए-बाध्यकारी कारकों द्वारा कब्जा कर लिया जाता है और उनकी बाध्यकारी एलएमआर बनाने के लिए आवश्यक और पर्याप्त है। न्यूरोनल और स्टेम सेल मेथिलोम की तुलना इस निर्भरता की पुष्टि करती है, क्योंकि सेल-प्रकार-विशिष्ट एलएमआर को सेल-प्रकार-विशिष्ट ट्रांसक्रिप्शन कारकों द्वारा कब्जा कर लिया जाता है। यह अध्ययन चूहों के लिए मेथिलोम संदर्भ प्रदान करता है और यह दर्शाता है कि डीएनए-बाध्यकारी कारक स्थानीय रूप से डीएनए मेथिलकरण को प्रभावित करते हैं, जिससे सक्रिय नियामक क्षेत्रों की पहचान संभव हो जाती है। |
4394525 | नोसिसेप्टर संवेदी न्यूरॉन्स संभावित रूप से हानिकारक उत्तेजनाओं का पता लगाने के लिए विशेष हैं, दर्द की अनुभूति शुरू करके और रक्षात्मक व्यवहार को उकसाकर जीव की रक्षा करते हैं। बैक्टीरियल संक्रमण अज्ञात आणविक तंत्रों द्वारा दर्द का उत्पादन करते हैं, हालांकि उन्हें प्रतिरक्षा सक्रियण के लिए माध्यमिक माना जाता है। यहां हम यह प्रदर्शित करते हैं कि बैक्टीरिया सीधे नोसिसेप्टर्स को सक्रिय करते हैं, और टीएलआर2, माईडी88, टी कोशिकाओं, बी कोशिकाओं, और न्यूट्रोफिल और मोनोसाइट्स के माध्यम से मध्यस्थता की गई प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया चूहों में स्टैफिलोकोकस ऑरियस-प्रेरित दर्द के लिए आवश्यक नहीं है। चूहों में यांत्रिक और थर्मल हाइपरएल्जेसिया ऊतक सूजन या प्रतिरक्षा सक्रियण के बजाय जीवित जीवाणु भार के साथ सहसंबंधित है। बैक्टीरिया कैल्शियम प्रवाह और कार्रवाई क्षमताओं को प्रेरित करते हैं, भाग में बैक्टीरियल एन-फॉर्मिलेटेड पेप्टाइड्स और छिद्र-निर्माण करने वाले विषाक्त पदार्थ α-हेमोलिसीन के माध्यम से, अलग-अलग तंत्र के माध्यम से। Nav1.8- वंश न्यूरॉन्स का विशिष्ट अपहरण, जिसमें नोसिसेप्टर्स शामिल हैं, बैक्टीरियल संक्रमण के दौरान दर्द को समाप्त कर दिया गया, लेकिन साथ ही स्थानीय प्रतिरक्षा घुसपैठ और नाली लिम्फ नोड की लिम्फैडोनोपैथी में वृद्धि हुई। इस प्रकार, बैक्टीरियल रोगजनकों ने सूजन को नियंत्रित करने वाले संवेदी न्यूरॉन्स को सीधे सक्रिय करके दर्द का उत्पादन किया है, जो कि मेजबान-रोगजन बातचीत में तंत्रिका तंत्र के लिए एक अप्रत्याशित भूमिका है। |
4396105 | छोटे जीटीपीएज के-आरएएस में सोमैटिक उत्परिवर्तन मानव कैंसर में पाए जाने वाले सबसे आम सक्रियण घाव हैं, और आम तौर पर मानक उपचारों के लिए खराब प्रतिक्रिया के साथ जुड़े होते हैं। इस ऑन्कोजेन को सीधे लक्षित करने के प्रयासों को जीटीपी/जीडीपी के लिए इसकी पिकोमोलर आत्मीयता और ज्ञात एलोस्टेरिक नियामक साइटों की अनुपस्थिति के कारण कठिनाइयों का सामना करना पड़ा है। ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप जीटीपी हाइड्रोलिसिस को प्रभावित करके रास परिवार के प्रोटीन का कार्यात्मक सक्रियण होता है। जीटीपीएज़ गतिविधि द्वारा विनियमन में कमी के साथ, रास की न्यूक्लियोटाइड स्थिति सापेक्ष न्यूक्लियोटाइड आत्मीयता और एकाग्रता पर अधिक निर्भर हो जाती है। इससे जीटीपी को जीडीपी पर लाभ मिलता है और जीटीपी से जुड़े सक्रिय रास का अनुपात बढ़ता है। यहां हम छोटे अणुओं के विकास की रिपोर्ट करते हैं जो एक सामान्य ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्ती के-आरएएस (जी12सी) से अपरिवर्तनीय रूप से बंधते हैं। ये यौगिक बंधन के लिए उत्परिवर्तित सिस्टीन पर निर्भर करते हैं और इसलिए जंगली प्रकार के प्रोटीन को प्रभावित नहीं करते हैं। क्रिस्टलोग्राफिक अध्ययनों से एक नए जेब के गठन का पता चलता है जो कि प्रभावकार बंधन स्विच-II क्षेत्र के नीचे रास की पिछली संरचनाओं में स्पष्ट नहीं है। इन इनहिबिटरों का K-Ras ((G12C) से बंधन स्विच-I और स्विच-II दोनों को बाधित करता है, जीटीपी पर GDP को बढ़ावा देने के लिए देशी न्यूक्लियोटाइड वरीयता को भंग करता है और Raf से बंधन को कम करता है। हमारे डेटा रास पर एक नए एलोस्टेरिक नियामक स्थल की संरचना-आधारित सत्यापन प्रदान करते हैं जो एक उत्परिवर्ती-विशिष्ट तरीके से लक्षित है। |
4398832 | कोशिका चक्र में सबसे प्रमुख घटना मेटाफेज में गुणसूत्रों का संरेखण है। गुणसूत्र संरेखण, किनेटोकोर के द्वि-उन्मुख अनुलग्नकों के गठन के माध्यम से निष्ठापूर्वक पृथक्करण को बढ़ावा देता है। विशेष रूप से, कई किनेटोकोर-माइक्रोट्यूबल (के-एमटी) अनुलग्नक त्रुटियां प्रारंभिक माइटोसिस (प्रोमेटाफेज) में मौजूद हैं, और उन त्रुटियों की दृढ़ता क्रोमोसोम मिस-पृथकता का प्रमुख कारण है जो मानव ट्यूमर कोशिकाओं में लगातार पूरे क्रोमोसोम को गलत तरीके से अलग करते हैं और क्रोमोसोमियल अस्थिरता प्रदर्शित करते हैं। त्रुटि मुक्त माइटोसिस सुनिश्चित करने के लिए प्रोमेटाफेज में कितना मजबूत त्रुटि सुधार प्राप्त किया जाता है, यह अज्ञात है। यहाँ हम दिखाते हैं कि प्रोमेटाफेस कोशिकाओं में के-एमटी अनुलग्नक मेटाफेस कोशिकाओं की तुलना में काफी कम स्थिर होते हैं। मेटाफेज में अधिक स्थिर के-एमटी अनुलग्नकों पर स्विच करने के लिए प्रोमेटाफेज में साइक्लिन ए के प्रोटेसोम-निर्भर विनाश की आवश्यकता होती है। लगातार साइक्लिन ए अभिव्यक्ति के-एमटी स्थिरता को समरूप गुणसूत्रों वाली कोशिकाओं में भी रोकती है। इसके विपरीत, k-MTs चक्रवात-ए-अपूर्ण कोशिकाओं में समय से पहले स्थिर हो जाते हैं। नतीजतन, साइक्लिन ए की कमी वाली कोशिकाएं गुणसूत्रों के गलत अलगाव की उच्च दर दिखाती हैं। इस प्रकार, के-एमटी अनुलग्नकों की स्थिरता सभी गुणसूत्रों के बीच समन्वित तरीके से निर्णायक रूप से बढ़ जाती है क्योंकि कोशिकाएं प्रोमेटाफेज से मेटाफेज में संक्रमण करती हैं। साइक्लिन ए एक सेलुलर वातावरण बनाता है जो कि प्रोमेटाफेज में किनेटोकोर से माइक्रोट्यूबल डिटेचमेंट को बढ़ावा देता है ताकि कुशल त्रुटि सुधार और वफादार गुणसूत्र अलगाव सुनिश्चित किया जा सके। |
4399268 | स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी तंत्रिका संबंधी रोगों के सबसे आम विरासत में मिले रूपों में से एक है जो शिशु मृत्यु दर की ओर ले जाता है। रोगियों में निचले मोटर न्यूरॉन्स का चयनात्मक नुकसान होता है जिसके परिणामस्वरूप मांसपेशियों में कमजोरी, पक्षाघात और अक्सर मृत्यु होती है। यद्यपि रोगी के फाइब्रोब्लास्ट का प्रयोग रीढ़ की हड्डी के मांसपेशियों के क्षय का अध्ययन करने के लिए किया गया है, मोटर न्यूरॉन्स में एक अद्वितीय शरीर रचना और शारीरिक रचना है जो रोग प्रक्रिया के प्रति उनकी भेद्यता को रेखांकित कर सकती है। यहाँ हम स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी से पीड़ित एक बच्चे से लिए गए त्वचा फाइब्रोब्लास्ट के नमूने से प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल की पीढ़ी की रिपोर्ट करते हैं। ये कोशिकाएं संस्कृति में मजबूत रूप से विस्तारित हुईं, रोग के जीनोटाइप को बनाए रखा और मोटर न्यूरॉन्स उत्पन्न किए, जो बच्चे की अप्रभावित मां से प्राप्त होने वाले की तुलना में चयनात्मक घाटे को प्रदर्शित करते थे। यह पहला अध्ययन है जो यह दर्शाता है कि मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल का उपयोग आनुवंशिक रूप से विरासत में मिली बीमारी में देखी गई विशिष्ट विकृति का मॉडल बनाने के लिए किया जा सकता है। इस प्रकार, यह रोग तंत्रों का अध्ययन करने, नए दवा यौगिकों की जांच करने और नए उपचार विकसित करने के लिए एक आशाजनक संसाधन का प्रतिनिधित्व करता है। |
4399311 | एनएलआरपी3 इन्फ्लेमेसोम द्वारा शुरू की गई एक भड़काऊ प्रतिक्रिया को संक्रमण और चयापचय संबंधी विकार सहित विभिन्न प्रकार की स्थिति के कारण ट्रिगर किया जाता है। पहले के अध्ययनों से पता चला है कि एनएलआरपी 3 इन्फ्लेमेसोम गतिविधि ऑटोफैजी द्वारा नकारात्मक रूप से विनियमित होती है और एक अशिष्ट ऑर्गेनेल से प्राप्त प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) द्वारा सकारात्मक रूप से विनियमित होती है। यहाँ हम दिखाते हैं कि माइटोफैजी/ऑटोफैजी अवरोध क्षतिग्रस्त, आरओएस-जनरेटिंग माइटोकॉन्ड्रिया के संचय की ओर जाता है, और यह बदले में एनएलआरपी 3 इन्फ्लेमेसोम को सक्रिय करता है। एनएलआरपी 3 विश्राम में एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम संरचनाओं में स्थानीयकृत होता है, जबकि एनएलआरपी 3 और इसके एडाप्टर एएससी दोनों को इन्फ्लेमासोम सक्रियण पर पेरिन्यूक्लियर स्पेस में पुनर्वितरित किया जाता है जहां वे एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम और माइटोकॉन्ड्रिया ऑर्गेनेल क्लस्टर के साथ सह-स्थानीय होते हैं। विशेष रूप से, ROS पीढ़ी और इन्फ्लेमासोम सक्रियण दोनों को दबा दिया जाता है जब माइटोकॉन्ड्रियल गतिविधि voltage-dependent anion channel के अवरोध द्वारा dysregulated होती है। यह इंगित करता है कि एनएलआरपी3 इन्फ्लेमेसोम माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को समझता है और सूजन संबंधी बीमारियों के साथ माइटोकॉन्ड्रियल क्षति के लगातार संबंध की व्याख्या कर सकता है। |
4402497 | जन्मजात प्रतिरक्षा वायरस संक्रमण के नियंत्रण के लिए आवश्यक है और रोगजनक-संबंधित आणविक पैटर्न (पीएएमपी) के रूप में जाने जाने वाले वायरल मैक्रोमोलेक्यूलर मोटिफों की मेजबान मान्यता के माध्यम से ट्रिगर की जाती है। हेपेटाइटिस सी वायरस (एचसीवी) एक आरएनए वायरस है जो यकृत में प्रतिकृति करता है, और दुनिया भर में 200 मिलियन लोगों को संक्रमित करता है। संक्रमण को सेलुलर आरआईजी-आई हेलिकैस द्वारा ट्रिगर किए गए यकृत प्रतिरक्षा द्वारा नियंत्रित किया जाता है। RIG- I PAMP RNA को बांधता है और इंटरफेरॉन-α/β और एंटीवायरल/इंटरफेरॉन-उत्तेजित जीन (ISG) की अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए इंटरफेरॉन नियामक कारक 3 सक्रियण को संकेत देता है जो संक्रमण को सीमित करता है। यहां हम एचसीवी जीनोम 3′ गैर-अनुवादित क्षेत्र के पॉलीयूरिडिन मोटिफ और इसकी प्रतिकृति मध्यवर्ती को आरआईजी-आई के पीएएमपी सब्सट्रेट के रूप में पहचानते हैं, और यह दिखाते हैं कि यह और आरएनए वायरस के जीनोम में मौजूद समान होमोपोलीयूरिडिन या होमोपोलीरिबोएडेनिन मोटिफ मानव और मुरिन कोशिकाओं में आरआईजी-आई मान्यता और प्रतिरक्षा ट्रिगरिंग की मुख्य विशेषता है। PAMP RNA पर 5′ टर्मिनल ट्राइफॉस्फेट आवश्यक था लेकिन RIG-I बाध्यकारी के लिए पर्याप्त नहीं था, जो मुख्य रूप से समकक्ष राइबोन्यूक्लियोटाइड संरचना, रैखिक संरचना और लंबाई पर निर्भर था। एचसीवी पीएएमपी आरएनए ने जिगर में जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रेरित करने के लिए आरआईजी- I- आश्रित सिग्नलिंग को उत्तेजित किया और एचसीवी संक्रमण को दबाने के लिए इंटरफेरॉन और आईएसजी अभिव्यक्ति को ट्रिगर किया। ये परिणाम RIG-I के PAMP सब्सट्रेट के रूप में HCV और अन्य RNA वायरस के जीनोम के भीतर विशिष्ट समपोलीमरिक RNA मोटिफ को परिभाषित करके एक वैचारिक प्रगति प्रदान करते हैं, और PAMP-RIG-I इंटरैक्शन की प्रतिरक्षाजनक विशेषताओं को प्रदर्शित करते हैं जिनका उपयोग टीका और प्रतिरक्षा चिकित्सा दृष्टिकोण के लिए एक प्रतिरक्षा सहायक के रूप में किया जा सकता है। |
4404433 | सामान्य मार्मोसेट (कैलिथ्रिक्स जैकस) जैव चिकित्सा अनुसंधान में गैर-मानव प्राइमेट पशु मॉडल के रूप में उपयोग के लिए तेजी से आकर्षक है। एक प्राइमेट के लिए इसकी अपेक्षाकृत उच्च प्रजनन दर है, जो इसे संभावित रूप से ट्रांसजेनिक संशोधन के लिए उपयुक्त बनाती है। यद्यपि गैर-मानव ट्रांसजेनिक प्राइमेट का उत्पादन करने के लिए कई प्रयास किए गए हैं, लेकिन जीवित शिशुओं के सोमैटिक ऊतकों में ट्रांसजेन अभिव्यक्ति का उद्देश्य विश्लेषण जैसे रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन या पश्चिमी धब्बे के साथ पॉलिमेरेस चेन रिएक्शन द्वारा प्रदर्शित नहीं किया गया है। यहाँ हम दिखाते हैं कि सुक्रोज के घोल में स्व-निष्क्रियकारी लेंटिवायरल वेक्टर का इंजेक्शन मार्मोसेट भ्रूण में ट्रांसजेनिक आम मार्मोसेट में परिणाम देता है जो कई अंगों में ट्रांसजेन व्यक्त करता है। विशेष रूप से, हमने ट्रांसजेन के जर्मलाइन संचरण को प्राप्त किया, और ट्रांसजेनिक संतान सामान्य रूप से विकसित हुई। ट्रांसजेनिक मार्मोसेट के सफल निर्माण से मानव रोग के लिए एक नया पशु मॉडल उपलब्ध हो गया है जिसका मानव के साथ घनिष्ठ आनुवंशिक संबंध का बड़ा लाभ है। यह मॉडल जैव चिकित्सा अनुसंधान के कई क्षेत्रों के लिए मूल्यवान होगा। |
4405194 | सोमैटिक कोशिका के नाभिक के हस्तांतरण, कोशिका संलयन, या वंश-विशिष्ट कारकों की अभिव्यक्ति को विभिन्न सोमैटिक कोशिका प्रकारों में कोशिका-भाग्य परिवर्तनों को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है। हमने हाल ही में देखा कि तीन प्रतिलेखन कारकों, Brn2 (जिसे Pou3f2 के रूप में भी जाना जाता है), Ascl1 और Myt1l के संयोजन की जबरन अभिव्यक्ति माउस फाइब्रोब्लास्ट्स को कार्यात्मक प्रेरित न्यूरोनल (iN) कोशिकाओं में कुशलता से परिवर्तित कर सकती है। यहाँ हम दिखाते हैं कि तीनों कारक ट्रांसजेन सक्रियण के 6 दिन बाद मानव प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल से कार्यात्मक न्यूरॉन्स उत्पन्न कर सकते हैं। जब मूल हेलिक्स-लूप-हेलिक्स ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर न्यूरोडी 1 के साथ संयुक्त होते हैं, तो ये कारक भ्रूण और जन्म के बाद के मानव फाइब्रोब्लास्ट को आईएन कोशिकाओं में परिवर्तित कर सकते हैं जो विशिष्ट न्यूरोनल मॉर्फोलॉजी दिखाते हैं और कई न्यूरोनल मार्कर व्यक्त करते हैं, यहां तक कि बहिर्जात ट्रांसक्रिप्शन कारकों के डाउनरेगुलेशन के बाद भी। महत्वपूर्ण रूप से, मानव iN कोशिकाओं के विशाल बहुमत कार्रवाई क्षमताओं को उत्पन्न करने में सक्षम थे और कई माउस कोर्टिकल न्यूरॉन्स के साथ सह-संस्कृति होने पर सिनैप्टिक संपर्क प्राप्त करने के लिए परिपक्व हो गए थे। हमारे आंकड़े बताते हैं कि गैर-न्यूरल मानव दैहिक कोशिकाओं के साथ-साथ प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं को वंश-निर्धारित प्रतिलेखन कारकों द्वारा सीधे न्यूरॉन्स में परिवर्तित किया जा सकता है। इन विधियों से इन विट्रो रोग मॉडलिंग या भविष्य में पुनर्योजी चिकित्सा में अनुप्रयोगों के लिए रोगी-विशिष्ट मानव न्यूरॉन्स की मजबूत पीढ़ी की सुविधा मिल सकती है। |
4406819 | जीवाणु प्रकार VI स्राव प्रणाली (टी6एसएस) एक बड़ी बहुघटक, गतिशील मैक्रोमोलेक्यूलर मशीन है जो कई ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया के पारिस्थितिकी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। टी6एसएस विषाक्त प्रभावक अणुओं की एक विस्तृत श्रृंखला के स्थानान्तरण के लिए जिम्मेदार है, जिससे शिकार कोशिकाएं प्रोकैरियोटिक और यूकेरियोटिक शिकार कोशिकाओं दोनों को मारने की अनुमति देती हैं। टी6एसएस अंगिका बैक्टीरियोफेज की संकुचित पूंछ के समान कार्य करती है और माना जाता है कि यह कोशिकाओं पर हमला करती है, जो शुरू में उन्हें वीजीआरजी स्पाइक नामक एक ट्रिमेरिक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के साथ प्रवेश करती है। टी6एसएस अंगिका की सटीक प्रोटीन संरचना और प्रभावक चयन और वितरण के तंत्र ज्ञात नहीं हैं। यहाँ हम रिपोर्ट करते हैं कि PAAR (प्रोलीन-अलैनिन-अलैनिन-आर्जिनाइन) पुनरावृत्ति सुपरफैमिली के प्रोटीन VgrG स्पाइक पर एक तेज शंकुमय विस्तार बनाते हैं, जो स्पाइक को प्रभावक डोमेन संलग्न करने में और अधिक शामिल है। दो PAAR- पुनरावृत्ति प्रोटीनों की क्रिस्टल संरचनाएं जो VgrG- जैसे भागीदारों से जुड़ी हुई हैं, यह दिखाती हैं कि ये प्रोटीन T6SS स्पाइक कॉम्प्लेक्स के सिरे को तेज करते हैं। हम यह प्रदर्शित करते हैं कि PAAR प्रोटीन T6SS-मध्यस्थ स्राव और विब्रो कोलेरा और एसीनोबैक्टर बेली द्वारा लक्षित कोशिकाओं की हत्या के लिए आवश्यक हैं। हमारे परिणाम T6SS अंगिका के एक नए मॉडल का संकेत देते हैं जिसमें VgrG-PAAR स्पाइक कॉम्प्लेक्स को कई प्रभावकों से सजाया गया है जो एक एकल संकुचन-संचालित स्थानान्तरण घटना में लक्ष्य कोशिकाओं में एक साथ वितरित किए जाते हैं। |
4409524 | गर्भावस्था में, मातृ संवहनी प्रतिरोध को कम करने और गर्भाशयस्थ रक्त प्रवाह को बढ़ाने के लिए ट्रॉफोब्लास्ट आक्रमण और गर्भाशय सर्पिल धमनी का पुनर्निर्माण महत्वपूर्ण है। लंबे समय से गर्भावस्था की एक प्रमुख जटिलता प्री-एक्लैम्पसिया में विकृत सर्पिल धमनी रीमॉडेलिंग को शामिल किया गया है, लेकिन अंतर्निहित तंत्र अस्पष्ट हैं। कोरीन (जिसे एट्रियल नैट्रिवेटिक पेप्टाइड-परिवर्तन एंजाइम के रूप में भी जाना जाता है) एक हृदय प्रोटिआज़ है जो एट्रियल नैट्रिवेटिक पेप्टाइड (एएनपी) को सक्रिय करता है, जो एक हृदय हार्मोन है जो रक्तचाप को विनियमित करने में महत्वपूर्ण है। अप्रत्याशित रूप से, गर्भवती गर्भाशय में कोरिन अभिव्यक्ति का पता चला। यहाँ हम ट्रॉफोब्लास्ट आक्रमण और सर्पिल धमनी के पुनर्निर्माण को बढ़ावा देने में कोरिन और एएनपी के एक नए कार्य की पहचान करते हैं। हम दिखाते हैं कि गर्भवती चूहों को कोरिन- या एएनपी-अपूर्ण उच्च रक्तचाप और प्रोटीनयूरिया विकसित किया, प्री-एक्लम्पसिया की विशेषताएं। इन चूहों में, ट्रॉफोब्लास्ट आक्रमण और गर्भाशय सर्पिल धमनी के पुनर्निर्माण में उल्लेखनीय रूप से कमी आई थी। इसके अनुरूप, एएनपी ने मैट्रिकल्स पर आक्रमण करने वाले मानव ट्रॉफब्लास्ट को शक्तिशाली रूप से उत्तेजित किया। प्री-एक्लम्पसिया वाले रोगियों में, गर्भाशय में कोरिन मैसेंजर आरएनए और प्रोटीन का स्तर सामान्य गर्भावस्था की तुलना में काफी कम था। इसके अलावा, हमने प्री-एक्लम्पटिक रोगियों में कोरिन जीन उत्परिवर्तन की पहचान की है, जो प्रो-एएनपी को संसाधित करने में कोरिन गतिविधि को कम करते हैं। इन परिणामों से संकेत मिलता है कि कोरिन और एएनपी मातृ- भ्रूण अंतरफलक पर शारीरिक परिवर्तनों के लिए आवश्यक हैं, यह सुझाव देते हुए कि कोरिन और एएनपी कार्य में दोष प्री-एक्लम्पसिया में योगदान कर सकते हैं। |
4410181 | माइटोकॉन्ड्रिया ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन के माध्यम से ऊर्जा उत्पादन में एक प्रमुख भूमिका निभाते हैं, जो माइटोकॉन्ड्रियल (एमटी) डीएनए द्वारा एन्कोड किए गए महत्वपूर्ण जीन की अभिव्यक्ति पर निर्भर करता है। एमटीडीएनए में उत्परिवर्तन सीमित उपचार विकल्पों के साथ घातक या गंभीर रूप से दुर्बल करने वाली विकारों का कारण बन सकता है। क्लीनिकल प्रकटीकरण उत्परिवर्तन प्रकार और हेटरोप्लाज्मी (यानी, प्रत्येक कोशिका के भीतर उत्परिवर्ती और जंगली प्रकार के एमटीडीएनए के सापेक्ष स्तर) के आधार पर भिन्न होते हैं। यहां हमने एमटीडीएनए रोग वाले रोगियों से आनुवंशिक रूप से सुधारित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (पीएससी) उत्पन्न किए। कई प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएस) लाइनें उन रोगियों से प्राप्त की गईं जिनमें आम हेटरोप्लाज्मिक उत्परिवर्तन थे जिनमें 3243 ए> जी, माइटोकॉन्ड्रियल एन्सेफलोमायोपैथी और स्ट्रोक जैसे एपिसोड (एमईएलएएस), और 8993 टी> जी और 13513 जी> ए, ली सिंड्रोम में शामिल थे। आइसोजेनिक MELAS और ली सिंड्रोम iPS कोशिका रेखाएं उत्पन्न की गई थीं जिनमें विशुद्ध रूप से जंगली प्रकार या उत्परिवर्तित mtDNA शामिल थे। इसके अलावा, सोमैटिक सेल न्यूक्लियर ट्रांसफर (एससीएनटी) ने सुधारित ली-एनटी1 पीएससी उत्पन्न करने के लिए होमोप्लाज्मिक 8993T>G फाइब्रोब्लास्ट से उत्परिवर्तित एमटीडीएनए के प्रतिस्थापन को सक्षम किया। यद्यपि ली-एनटी1 पीएससी में डोनर ओसाइट वाइल्ड-टाइप एमटीडीएनए (मानव हाप्लोटाइप डी4ए) था जो ली सिंड्रोम रोगी हाप्लोटाइप (एफ1ए) से कुल 47 न्यूक्लियोटाइड साइटों पर भिन्न था, ली-एनटी1 कोशिकाओं ने भ्रूण-व्युत्पन्न पीएससी में समान ट्रांसक्रिप्टोमिक प्रोफाइल प्रदर्शित किए थे जो वाइल्ड-टाइप एमटीडीएनए ले जाते हैं, जो सामान्य परमाणु-से-माइटोकॉन्ड्रियल इंटरैक्शन का संकेत देते हैं। इसके अलावा, आनुवंशिक रूप से बचाए गए रोगी पीएससी में उत्परिवर्तित कोशिकाओं में देखे गए ऑक्सीजन की खपत और एटीपी उत्पादन में कमी की तुलना में सामान्य चयापचय कार्य प्रदर्शित किया गया था। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि दोनों रीप्रोग्रामिंग दृष्टिकोण विशेष रूप से जंगली प्रकार के एमटीडीएनए वाले पीएससी के व्युत्पन्न के लिए पूरक रणनीतियों की पेशकश करते हैं, व्यक्तिगत आईपीएस सेल लाइनों में हेटरोप्लाज्मिक एमटीडीएनए के सहज अलगाव या एससीएनटी द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिस्थापन के माध्यम से होमोप्लाज्मिक एमटीडीएनए-आधारित रोग में। |
4414481 | कैलोरी प्रतिबंध (सीआर) जीवों के एक विस्तृत स्पेक्ट्रम में जीवन काल बढ़ाता है और स्तनधारियों के जीवन काल को लम्बा करने के लिए ज्ञात एकमात्र आहार है। हमने सीआर का एक मॉडल स्थापित किया है किसे खमीर Saccharomyces cerevisiae में। इस प्रणाली में, जीवन काल को ग्लूकोज को सीमित करके या ग्लूकोज-संवेदी चक्रीय-एएमपी-निर्भर किनेज (पीकेए) की गतिविधि को कम करके बढ़ाया जा सकता है। कम पीकेए गतिविधि वाले उत्परिवर्ती में जीवनकाल विस्तार के लिए सर 2 और एनएडी (निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड) की आवश्यकता होती है। इस अध्ययन में हम यह पता लगाते हैं कि जीवनकाल बढ़ाने के लिए सीआर कैसे सर2 को सक्रिय करता है। यहाँ हम दिखाते हैं कि माइटोकॉन्ड्रियल ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र की ओर कार्बन चयापचय का संचरण और श्वास की संबद्ध वृद्धि इस प्रक्रिया में एक केंद्रीय भूमिका निभाती है। हम चर्चा करते हैं कि यह चयापचय रणनीति जानवरों में सीआर पर कैसे लागू हो सकती है। |
4414547 | उन्नत अनुक्रमण प्रौद्योगिकियां आम रोगों में दुर्लभ आनुवंशिक भिन्नता की भूमिका की जांच के लिए अभूतपूर्व अवसर प्रदान करती हैं। हालांकि, अध्ययन डिजाइन, डेटा विश्लेषण और प्रतिकृति के संबंध में काफी चुनौतियां हैं। 1,150 नमूनों में डीएनए की मरम्मत में शामिल 507 जीनों की पूल की गई अगली पीढ़ी की अनुक्रमण का उपयोग करते हुए, प्रोटीन-ट्रंकेटिंग वेरिएंट (पीटीवी) पर केंद्रित एक विश्लेषणात्मक रणनीति और 13,642 व्यक्तियों में एक बड़े पैमाने पर अनुक्रमण केस-नियंत्रण प्रतिकृति प्रयोग, यहां हम दिखाते हैं कि पी 53-इंड्यूसिबल प्रोटीन फॉस्फेटस पीपीएम 1 डी में दुर्लभ पीटीवी स्तन कैंसर और डिम्बग्रंथि कैंसर के लिए प्रवृत्ति से जुड़े हैं। पीपीएम1डी पीटीवी उत्परिवर्तन 7,781 मामलों में से 25 में मौजूद थे, जबकि 5,861 नियंत्रणों में से 1 (पी = 1. 12 × 10- 5) में, जिसमें स्तन कैंसर वाले 6,912 व्यक्तियों में 18 उत्परिवर्तन (पी = 2. 42 × 10- 4) और डिम्बग्रंथि कैंसर वाले 1,121 व्यक्तियों में 12 उत्परिवर्तन (पी = 3. 10 × 10- 9) शामिल थे। विशेष रूप से, सभी पहचाने गए PPM1D PTVs लिम्फोसाइट डीएनए में मोज़ेक थे और जीन के अंतिम एक्सोन, कार्बोक्सी-टर्मिनल से फॉस्फेटेज उत्प्रेरक डोमेन में 370-बेस-जोड़ी क्षेत्र के भीतर क्लस्टर किए गए थे। कार्यात्मक अध्ययनों से पता चलता है कि उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप आयनकारी विकिरण के संपर्क में आने पर p53 का दमन बढ़ जाता है, जिससे यह पता चलता है कि उत्परिवर्ती एलील अति सक्रिय PPM1D आइसोफॉर्म को एन्कोड करते हैं। इस प्रकार, यद्यपि उत्परिवर्तन प्रोटीन के समय से पहले कटौती का कारण बनते हैं, लेकिन वे साधारण कार्य-हानि के प्रभाव में परिणाम नहीं देते हैं जो आमतौर पर इस वर्ग के प्रकार से जुड़े होते हैं, लेकिन इसके बजाय संभवतः एक लाभ-कार्यात्मक प्रभाव होता है। हमारे परिणामों का स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर के जोखिम का पता लगाने और प्रबंधन के लिए प्रभाव है। अधिक सामान्य तौर पर, ये आंकड़े दुर्लभ और मोज़ेक आनुवंशिक रूपों की भूमिका में नई अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं, और उनकी पहचान में अनुक्रमण का उपयोग करते हैं। |
4416964 | प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी), जो परिभाषित कारकों के साथ सोमैटिक कोशिकाओं से पुनः प्रोग्राम किए जाते हैं, ऑटोलॉगस कोशिकाओं के नवीकरणीय स्रोत के रूप में पुनर्योजी चिकित्सा के लिए बहुत वादा करते हैं। जबकि यह आम तौर पर माना गया है कि इन स्वजाति कोशिकाओं को प्रतिरक्षा-सहिष्णु होना चाहिए, जिनसे प्राप्तकर्ता से iPSCs प्राप्त होते हैं, उनकी प्रतिरक्षा क्षमता की गहन जांच नहीं की गई है। हम यहाँ दिखाते हैं कि, जबकि भ्रूण स्टेम सेल (ईएससी) जो इनब्रेड सी57बीएल/6 (बी6) चूहों से प्राप्त होते हैं, वे बिना किसी स्पष्ट प्रतिरक्षा अस्वीकृति के बी6 चूहों में टेरटोमा का कुशलतापूर्वक निर्माण कर सकते हैं, 129/एसवीजे चूहों से एलोजेनिक ईएससी प्राप्तकर्ता द्वारा तेजी से अस्वीकृति के कारण बी6 चूहों में टेरटोमा बनाने में विफल रहते हैं। बी6 माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट (एमईएफ) को आईपीएससी में या तो रेट्रोवायरल दृष्टिकोण (वीआईपीएससी) या एक उपन्यास एपिसोमल दृष्टिकोण (ईआईपीएससी) द्वारा पुनः प्रोग्राम किया गया था जो जीनोमिक एकीकरण का कारण नहीं बनता है। बी6 ईएससी के विपरीत, बी6 वीपीएससी द्वारा निर्मित टेराटोमा ज्यादातर बी6 प्राप्तकर्ताओं द्वारा प्रतिरक्षा-अस्वीकृत थे। इसके अतिरिक्त, बी6 ईआईपीएससी द्वारा निर्मित अधिकांश टेराटोमा टी कोशिकाओं के घुसपैठ वाले बी6 चूहों में प्रतिरक्षाजनक थे, और टेराटोमा के एक छोटे अंश में स्पष्ट ऊतक क्षति और प्रतिगमन देखा गया था। बी6 ईएससी और ईआईपीएससी द्वारा निर्मित टेराटोमा के वैश्विक जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण ने कई जीन को अक्सर ईआईपीएससी से प्राप्त टेराटोमा में अतिप्रदर्शन किया, और ऐसे कई जीन उत्पादों को बी6 चूहों में बी6 ईआईपीएससी-व्युत्पन्न कोशिकाओं की प्रतिरक्षा में सीधे योगदान करने के लिए दिखाया गया था। ये निष्कर्ष इंगित करते हैं कि ईएससी के व्युत्पन्नों के विपरीत, आईपीएससी से विभेदित कुछ कोशिकाओं में असामान्य जीन अभिव्यक्ति सिंजेनिक प्राप्तकर्ताओं में टी-सेल-निर्भर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रेरित कर सकती है। इसलिए, रोगियों में इन स्वजाति कोशिकाओं के किसी भी नैदानिक अनुप्रयोग से पहले रोगी-विशिष्ट iPSCs से प्राप्त चिकित्सीय रूप से मूल्यवान कोशिकाओं की प्रतिरक्षा का मूल्यांकन किया जाना चाहिए। |
4417558 | कोशिका की सतह पर मौजूद निर्देशात्मक संकेतों का एक्टिन साइटोस्केलेटन पर सटीक प्रभाव कैसे पड़ता है, यह कम ही समझा जाता है। सेमाफोरिन इन निर्देशात्मक संकेतों के सबसे बड़े परिवारों में से एक हैं और कोशिकाओं की गति, नेविगेशन, एंजियोजेनेसिस, इम्यूनोलॉजी और कैंसर पर उनके प्रभावों के लिए व्यापक रूप से अध्ययन किया जाता है। सेमाफोरिन/कोलाप्सिन की विशेषताएं आंशिक रूप से न्यूरोनल प्रक्रियाओं में एक्टिन साइटोस्केलेटल गतिशीलता को काफी हद तक बदलने की उनकी क्षमता के आधार पर दी गई थीं, लेकिन सेमाफोरिन रिसेप्टर्स और उनके सिग्नलिंग मार्गों की पहचान में काफी प्रगति के बावजूद, उन्हें साइटोस्केलेटल तत्वों के सटीक नियंत्रण से जोड़ने वाले अणु अज्ञात हैं। हाल ही में, एंजाइमों के माइकल परिवार के अत्यधिक असामान्य प्रोटीनों को प्लेक्सिन के साइटोप्लाज्मिक भाग के साथ जोड़ने के लिए पाया गया है, जो बड़े सेल-सतह सेमाफोरिन रिसेप्टर्स हैं, और एक्सोन मार्गदर्शन, सिनैप्टोजेनेसिस, डेंड्रिक प्रूनिंग और अन्य सेल मॉर्फोलॉजिकल परिवर्तनों के लिए मध्यस्थता करते हैं। माइकल एंजाइम कम ऑक्सीकरण (रेडॉक्स) एंजाइमेटिक प्रतिक्रियाएं करते हैं और इसमें प्रोटीन में पाए जाने वाले डोमेन भी होते हैं जो कोशिका रूपविज्ञान को नियंत्रित करते हैं। हालांकि, आकृति परिवर्तनों में मध्यस्थता करने में माइकल या इसकी रेडॉक्स गतिविधि की भूमिका के बारे में कुछ भी ज्ञात नहीं है। यहाँ हम रिपोर्ट करते हैं कि माइकल सीधे सेमाफोरिन और उनके प्लेक्सिन रिसेप्टर्स को एक्टिन फिलामेंट (एफ-एक्टिन) की गतिशीलता के सटीक नियंत्रण से जोड़ता है। हमने पाया कि मिसाइल सेमाफोरिन-प्लेक्सिन-मध्यस्थता वाले एफ-एक्टिन पुनर्गठन के लिए आवश्यक और पर्याप्त दोनों है। इसी प्रकार, हमने माइकल प्रोटीन को शुद्ध किया और पाया कि यह सीधे एफ-एक्टिन को बांधता है और व्यक्तिगत और बंडल एक्टिन फिलामेंट्स दोनों को अलग करता है। हमने यह भी पाया कि Mical अपनी रेडॉक्स गतिविधि का उपयोग F- एक्टिन गतिशीलता को बदलने के लिए करता है in vivo और in vitro, एक्टिन साइटोस्केलेटल विनियमन में विशिष्ट रेडॉक्स सिग्नलिंग घटनाओं के लिए पहले से अज्ञात भूमिका का संकेत देता है। इसलिए माइकल एक उपन्यास एफ-एक्टिन-डिसेम्बलिंग कारक है जो एक आणविक नली प्रदान करता है जिसके माध्यम से एक्टिन पुनर्गठन-एक्सन नेविगेशन सहित सेल मॉर्फोलॉजिकल परिवर्तनों की एक पहचान-सेमाफोरिन के जवाब में स्थानिक-समय पर ठीक से प्राप्त किया जा सकता है। |
4418070 | विनियामक टी (ट्रेग) कोशिकाएं, जो ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर फोर्कहेड बॉक्स पी3 (फॉक्सपी3) की अभिव्यक्ति की विशेषता है, आत्म-विनाशकारी प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को दबाकर प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस को बनाए रखती हैं। फॉक्सपी 3 एक देर से कार्य करने वाले विभेदक कारक के रूप में कार्य करता है जो टीरेग कोशिका होमियोस्टेसिस और कार्य को नियंत्रित करता है, जबकि प्रारंभिक टीरेग-सेल-लाइनगेज प्रतिबद्धता को ट्रांसक्रिप्शन कारकों के एक्ट किनास और फोर्कहेड बॉक्स ओ (फॉक्सो) परिवार द्वारा विनियमित किया जाता है। हालांकि, यह पता नहीं चल पाया है कि क्या फोक्सो प्रोटीन टीरेग सेल होमियोस्टेसिस और कार्य को नियंत्रित करने के लिए टीरेग सेल-प्रतिबद्धता चरण से परे कार्य करते हैं। यहाँ हम दिखाते हैं कि Foxo1 Treg कोशिका कार्य का एक महत्वपूर्ण नियामक है। Treg कोशिकाएं Foxo1 की उच्च मात्रा व्यक्त करती हैं और टी-सेल-रिसेप्टर-प्रेरित Akt सक्रियण, Foxo1 फॉस्फोरिलेशन और Foxo1 परमाणु बहिष्करण को कम करती हैं। चूहों में Treg- cell- विशिष्ट विलोपन के साथ Foxo1 एक घातक भड़काऊ विकार विकसित करता है जो गंभीरता में Foxp3- कम चूहों में देखा गया है, लेकिन Treg कोशिकाओं के नुकसान के बिना। फोक्सो 1 बाध्यकारी साइटों के जीनोम-व्यापी विश्लेषण से पता चलता है कि फोक्सो 1 से जुड़े ∼300 लक्ष्य जीन, जिनमें प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन इफंग शामिल हैं, जो सीधे फॉक्सपी 3 द्वारा विनियमित नहीं होते हैं। ये निष्कर्ष बताते हैं कि विकासवादी रूप से प्राचीन एक्ट-फॉक्सो1 सिग्नलिंग मॉड्यूल एक उपन्यास आनुवंशिक कार्यक्रम को नियंत्रित करता है जो टीरेग सेल फ़ंक्शन के लिए आवश्यक है। |
4418112 | इन miRNAs में से दो (hsa- miR-590 और hsa- miR-199a) को परीक्षण के लिए और अधिक चुना गया और यह दिखाया गया कि वे वयस्क कार्डियोमायोसाइट्स के सेल चक्र में पुनः प्रवेश को बढ़ावा देते हैं और नवजात और वयस्क दोनों जानवरों में कार्डियोमायोसाइट्स के प्रसार को बढ़ावा देते हैं। चूहों में मायोकार्डियल इन्फार्क्शन के बाद, इन miRNAs ने कार्डियक पुनर्जागरण को प्रोत्साहित किया और कार्डियक कार्यात्मक मापदंडों की लगभग पूर्ण वसूली की। कार्डियोमायोसाइट हानि के परिणामस्वरूप हृदय विकारों के उपचार के लिए पहचाने गए miRNAs में बहुत संभावनाएं हैं। स्तनधारियों में भ्रूण के विकास के दौरान हृदय का विस्तार मुख्य रूप से कार्डियोमायोसाइट संख्या में वृद्धि पर निर्भर करता है। हालांकि, जन्म के तुरंत बाद, कार्डियोमायोसाइट्स का प्रसार बंद हो जाता है और मौजूदा मायोसाइट्स के अतिवृद्धिक विस्तार के माध्यम से मायोकार्डियम का आगे का विकास होता है। वयस्क जीवन के दौरान कार्डियोमायोसाइट्स के न्यूनतम नवीकरण के परिणामस्वरूप, मायोकार्डियल पुनर्जनन के माध्यम से हृदय क्षति की मरम्मत बहुत सीमित है। हम यहाँ दिखाते हैं कि चयनित माइक्रोआरएनए (मीआरएनए) के बाहरी प्रशासन कार्डियोमायोसाइट प्रजनन को उत्तेजित करता है और हृदय की मरम्मत को बढ़ावा देता है। हमने एक उच्च-सामग्री सूक्ष्मदर्शी, उच्च-प्रवाहशील कार्यात्मक स्क्रीनिंग मानव miRNAs के लिए किया जो नवजात कार्डियोमायोसाइट प्रसार को बढ़ावा देता है एक पूरे जीनोम miRNA पुस्तकालय का उपयोग करते हुए। चालीस miRNAs ने नवजात चूहों और चूहे के कार्डियोमायोसाइट्स में डीएनए संश्लेषण और साइटोकिनेसिस दोनों को बढ़ाया। |
4418269 | रीढ़ की हड्डी के प्रतिबिंब संवेदी संवेदी और मोटर न्यूरॉन्स के बीच सिनाप्टिक कनेक्शन द्वारा मध्यस्थता की जाती है। इन सर्किटों का संगठन विशिष्टता के कई स्तरों को दर्शाता है। केवल कुछ प्रकार के संवेदी न्यूरॉन्स ही मोटर न्यूरॉन्स के साथ सीधे, मोनोसिनेप्टिक कनेक्शन बनाते हैं। जो करते हैं वे मोटर पूल विशिष्टता के नियमों से बंधे होते हैंः वे एक ही मांसपेशी की आपूर्ति करने वाले मोटर न्यूरॉन्स के साथ मजबूत कनेक्शन बनाते हैं, लेकिन विरोधी मांसपेशियों की आपूर्ति करने वाले मोटर पूल से बचते हैं। कनेक्टिविटी का यह पैटर्न शुरू में सटीक होता है और गतिविधि की अनुपस्थिति में बनाए रखा जाता है, जिसका अर्थ है कि वायरिंग विशिष्टता संवेदी और मोटर न्यूरॉन्स की सतह पर मान्यता अणुओं के मिलान पर निर्भर करती है। हालांकि, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के अधिकांश क्षेत्रों में, यहां ठीक सिनैप्टिक विशिष्टता के निर्धारकों को अभी तक परिभाषित नहीं किया गया है। इन रिफ्लेक्स सर्किटों में सिनैप्टिक विशिष्टता की उत्पत्ति को संबोधित करने के लिए हमने संवेदी और मोटर न्यूरॉन्स के उप-समूहों द्वारा व्यक्त मान्यता प्रोटीन को हेरफेर करने के लिए आणविक आनुवंशिक तरीकों का उपयोग किया है। हम यहाँ दिखाते हैं कि एक मान्यता प्रणाली जिसमें चयनित मोटर न्यूरॉन पूल द्वारा वर्ग 3 सेमाफोरिन सेमा3 ई की अभिव्यक्ति शामिल है, और प्रोप्रियोसेप्टिव संवेदी न्यूरॉन्स द्वारा इसके उच्च-समीकरण रिसेप्टर प्लेक्सिन डी 1 (पीएलएक्सएनडी 1) चूहों में संवेदी-मोटर सर्किट में सिनैप्टिक विशिष्टता का एक महत्वपूर्ण निर्धारक है। संवेदी या मोटर न्यूरॉन्स में Sema3e- Plxnd1 सिग्नलिंग के प्रोफाइल को बदलने से मोनोसिनेप्टिक कनेक्शनों के कार्यात्मक और शारीरिक रीवायरिंग में परिणाम होता है, लेकिन मोटर पूल विशिष्टता को नहीं बदलता है। हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि इस प्रोटोटाइपिक केंद्रीय तंत्रिका तंत्र सर्किट में मोनोसिनेप्टिक कनेक्टिविटी के पैटर्न को एक पहचान कार्यक्रम के माध्यम से बनाया गया है जो रिपेलेंट सिग्नलिंग पर आधारित है। |
4418878 | एक ऑन्कोजेनिक अवस्था का विकास एक जटिल प्रक्रिया है जिसमें कई स्वतंत्र उत्परिवर्तनों का संचय शामिल होता है जो कोशिका वृद्धि और कोशिका भाग्य के नियंत्रण के लिए केंद्रीय सेल सिग्नलिंग मार्गों के विनियमन को समाप्त करता है। कई अध्ययनों में डीएनए माइक्रो-एरे-आधारित जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षरों का उपयोग करके कैंसर उपप्रकारों, रोग की पुनरावृत्ति और विशिष्ट उपचारों के लिए प्रतिक्रिया को परिभाषित करने की क्षमता का प्रदर्शन किया गया है। विभिन्न अध्ययनों ने कैंसरजनित मार्गों के विश्लेषण के लिए जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल का उपयोग करने की क्षमता का भी प्रदर्शन किया है। यहाँ हम दिखाते हैं कि जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षरों की पहचान की जा सकती है जो कई ऑन्कोजेनिक मार्गों की सक्रियता स्थिति को दर्शाती है। जब मानव कैंसर के कई बड़े संग्रहों में मूल्यांकन किया जाता है, तो इन जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षरों से ट्यूमर में मार्ग निरोधक के पैटर्न और रोग परिणामों के साथ नैदानिक रूप से प्रासंगिक संघों की पहचान होती है। कई मार्गों में हस्ताक्षर-आधारित भविष्यवाणियों को जोड़कर मार्ग निरोध के समन्वित पैटर्न की पहचान की जाती है जो विशिष्ट कैंसर और ट्यूमर उपप्रकारों के बीच अंतर करते हैं। पथ हस्ताक्षरों के आधार पर ट्यूमर को क्लस्टर करना संबंधित रोगी उपसमूहों में पूर्वानुमान को और परिभाषित करता है, यह दर्शाता है कि ऑन्कोजेनिक पथ निरोधक के पैटर्न ऑन्कोजेनिक फेनोटाइप के विकास के आधार पर होते हैं और विशिष्ट कैंसर की जीवविज्ञान और परिणाम को दर्शाते हैं। कैंसर कोशिका रेखाओं में पथ निरोधक की भविष्यवाणी भी दिखाया गया है कि पथ के घटकों को लक्षित करने वाले चिकित्सीय एजेंटों के लिए संवेदनशीलता की भविष्यवाणी करें। पथ के विनियमन को मार्ग के घटकों को लक्षित करने वाले उपचारों के प्रति संवेदनशीलता से जोड़ने से इन ऑन्कोजेनिक पथ हस्ताक्षरों का उपयोग लक्षित उपचारों के उपयोग को निर्देशित करने का अवसर मिलता है। |
4421742 | उभरते हुए साक्ष्य से पता चलता है कि फेफड़ों में लोहे का संचय पुरानी फेफड़ों की बीमारियों के एक स्पेक्ट्रम में शामिल है। हालांकि, फेफड़ों में लोहे के जमाव में शामिल तंत्र और फेफड़ों के रोगों के इन विवो रोगजनन में इसकी भूमिका अज्ञात है। यहाँ हम दिखाते हैं कि मुरिन फेरोपोर्टिन जीन में एक बिंदु उत्परिवर्तन, जो आनुवंशिक हेमोक्रोमैटोसिस टाइप 4 (Slc40a1C326S) का कारण बनता है, अल्वेओलर मैक्रोफेज में लोहे के स्तर को बढ़ाता है, संवाहक वायुमार्ग और फेफड़ों के पार्नचिमा को अस्तरित करने वाली उपकला कोशिकाओं और संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में। वन्य प्रकार के नियंत्रणों की तुलना में समलक्षण Slc40a1C326S/ C326S चूहों में फुफ्फुसीय लोहे का अतिभार ऑक्सीडेटिव तनाव, कुल फुफ्फुसीय क्षमता में कमी के साथ प्रतिबंधात्मक फुफ्फुसीय रोग और रक्त ऑक्सीजन संतृप्ति में कमी से जुड़ा हुआ है। इन निष्कर्षों से फेफड़ों की विकृति में लोहे का संबंध है, जिसे अब तक एक शास्त्रीय लोहे से संबंधित विकार नहीं माना जाता है। |
4421787 | हेमोटोपॉएटिक स्टेम सेल (एचएससी) और उनके बाद के पूर्वज रक्त कोशिकाओं का उत्पादन करते हैं, लेकिन इस उत्पादन की सटीक प्रकृति और गतिशीलता एक विवादास्पद मुद्दा है। एक मॉडल में, लिम्फोइड-प्रिमाइज्ड मल्टीपोटेंट प्रोजेनटर (एलएमपीपी) के बाद लिम्फोइड और माइलॉयड उत्पादन शाखा, दोनों शाखाओं के बाद डेंड्रिक कोशिकाओं का उत्पादन होता है। हालांकि, यह मॉडल मुख्य रूप से इन विट्रो क्लोनल एसेस और इन विवो जनसंख्या आधारित ट्रैकिंग पर आधारित है, जो इन विवो एकल-कोशिका जटिलता को याद कर सकता है। यहां हम इन मुद्दों से बचने के लिए एकल-कोशिका स्तर पर सैकड़ों एलएमपीपी और एचएससी के इन विवो भाग्य का पता लगाने के लिए "सेल्युलर बारकोडिंग" के एक नए मात्रात्मक संस्करण का उपयोग करते हैं। ये आंकड़े बताते हैं कि एलएमपीपी उनके द्वारा उत्पादित कोशिका प्रकारों में अत्यधिक विषम हैं, लिम्फोइड, माइलोइड और डेंड्रिक सेल-पक्षपाती उत्पादकों के संयोजनों में अलग होते हैं। इसके विपरीत, यद्यपि हम कुछ एचएससी के ज्ञात वंशावली पूर्वाग्रह का निरीक्षण करते हैं, अधिकांश सेलुलर आउटपुट एचएससी की एक छोटी संख्या से प्राप्त होता है जो प्रत्येक सभी प्रकार की कोशिकाओं को उत्पन्न करता है। महत्वपूर्ण रूप से, एकल एलएमपीपी से प्राप्त भाई-बहन कोशिकाओं के आउटपुट के इन विवो विश्लेषण से पता चलता है कि वे अक्सर एक समान भाग्य साझा करते हैं, यह सुझाव देते हुए कि इन पूर्वजों का भाग्य छापा गया था। इसके अलावा, चूंकि यह छाप डेंड्रिटिक-सेल-पक्षपातपूर्ण एलएमपीपी के लिए भी देखी जाती है, डेंड्रिटिक कोशिकाओं को अलग-अलग वंश के आधार पर एक अलग वंश माना जा सकता है। ये आंकड़े हेमटोपोएसिस के एक ग्रेडेड कमिटमेंट मॉडल का सुझाव देते हैं, जिसमें विरासत में मिलने वाली और विविध वंशानुक्रम की छाप पहले की अपेक्षा पहले होती है। |
4422868 | आंतों का कैंसर एडिनोमेटास पॉलीपोसिस कोलाई (एपीसी) जैसे जीन में Wnt-पथ-सक्रियण उत्परिवर्तन द्वारा शुरू किया जाता है। अधिकांश कैंसर की तरह, मूल कोशिका अभी भी दुर्गम बनी हुई है। पहले से स्थापित एलजीआर5 (ल्यूसीन युक्त-रिपीट-लिंक्ड जी-प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर 5) नॉकिन माउस मॉडल में, लंबे समय तक रहने वाले आंतों के स्टेम कोशिकाओं में एक टैमोक्सीफेन-प्रेरित क्रे रिकॉम्बिनैस व्यक्त किया जाता है। यहाँ हम दिखाते हैं कि इन स्टेम कोशिकाओं में एपीसी के विलोपन से कुछ दिनों के भीतर उनका परिवर्तन होता है। परिवर्तित स्टेम कोशिकाएं क्रिप्टो के नीचे स्थित रहती हैं, जबकि बढ़ती माइक्रोएडेनोमा को ईंधन देती हैं। ये सूक्ष्म एडेनोमा बिना रुकावट के बढ़ते हैं और 3-5 सप्ताह के भीतर मैक्रोस्कोपिक एडेनोमा में विकसित हो जाते हैं। स्टेम-सेल-व्युत्पन्न एडेनोमा के भीतर Lgr5+ कोशिकाओं का वितरण इंगित करता है कि प्रारंभिक न्यूओप्लास्टिक घावों में स्टेम सेल/प्रोजेन्टर सेल पदानुक्रम बनाए रखा जाता है। जब एक अलग कृत्रिम चूहे का उपयोग करके अल्पकालिक पारगमन-वर्धक कोशिकाओं में एपीसी को हटा दिया जाता है, तो प्रेरित माइक्रोएडेनोमा की वृद्धि तेजी से रुक जाती है। 30 सप्ताह के बाद भी इन चूहों में बड़े एडेनोमा बहुत दुर्लभ होते हैं। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि स्टेम सेल-विशिष्ट एपीसी की हानि के परिणामस्वरूप प्रगतिशील रूप से बढ़ते न्यूप्लाशिया होते हैं। |
4423401 | ग्रैम-नेगेटिव बैक्टीरियल उत्पाद लिपोपोलिसैकेराइड द्वारा सक्रिय मैक्रोफेज अपने कोर चयापचय को ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन से ग्लाइकोलाइसिस में बदल देते हैं। यहाँ हम दिखाते हैं कि 2-डीऑक्सीग्लूकोज के साथ ग्लाइकोलिसिस का निषेध लिपोपोलिसाक्चराइड-प्रेरित इंटरल्यूकिन- 1β को दबाता है लेकिन माउस मैक्रोफेज में ट्यूमर-नेक्रोसिस फैक्टर-α को नहीं। लिपोपोलिसाकेराइड- सक्रिय मैक्रोफेज का एक व्यापक चयापचय मानचित्र ग्लाइकोलाइटिक के अपरेग्यूलेशन और माइटोकॉन्ड्रियल जीन के डाउनरेग्यूलेशन को दर्शाता है, जो सीधे बदलते चयापचयों के अभिव्यक्ति प्रोफाइल के साथ सहसंबंधित है। लिपोपोलिसैकेराइड ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड चक्र मध्यवर्ती सुक्सिनेट के स्तर को बढ़ाता है। ग्लूटामाइन-निर्भर एनेरप्लेरोसिस सुक्सिनेट का मुख्य स्रोत है, हालांकि GABA (γ-aminobutyric एसिड) शंट मार्ग की भी भूमिका है। लिपोपोलिसैकेराइड प्रेरित सुक्सिनेट हाइपोक्सिया- प्रेरित कारक- 1α को स्थिर करता है, एक प्रभाव जो 2- डिऑक्सीग्लूकोज द्वारा रोका जाता है, इंटरल्यूकिन- 1β एक महत्वपूर्ण लक्ष्य के रूप में। लिपोपोलिसैकेराइड कई प्रोटीनों के सुकसीनीलेशन को भी बढ़ाता है। इसलिए हम सुकसीनेट को जन्मजात प्रतिरक्षा संकेत में एक चयापचय के रूप में पहचानते हैं, जो सूजन के दौरान इंटरल्यूकिन- 1β उत्पादन को बढ़ाता है। |
4423559 | पर्यावरण और आनुवंशिक विचलन से हर 1,000 जन्मों में से 1 में तंत्रिका नली बंद होने के दोष (एनटीडी) होते हैं। इन जन्म दोषों के लिए माउस और मेंढक मॉडल ने संकेत दिया है कि वैन गोग-जैसे 2 (वैंग्ल 2, जिसे स्ट्राबिस्मस के रूप में भी जाना जाता है) और समतल कोशिका ध्रुवीयता (पीसीपी) सिग्नलिंग के अन्य घटक तंत्रिका पूर्वजों के अभिसरण को मध्य रेखा तक बढ़ावा देकर न्यूरोलेशन को नियंत्रित कर सकते हैं। यहाँ हम ज़ेब्राफ़िश में न्यूरोलेशन के दौरान पीसीपी सिग्नलिंग के लिए एक उपन्यास भूमिका दिखाते हैं। हम यह प्रदर्शित करते हैं कि गैर-काननिकल Wnt/PCP सिग्नलिंग नेयरल प्रोजिनेटर्स को एंटेरोपोस्टेरियर अक्ष के साथ ध्रुवीकृत करता है। यह ध्रुवीयता तंत्रिका कील में कोशिका विभाजन के दौरान क्षणिक रूप से खो जाती है लेकिन बेटी कोशिकाओं के न्यूरोएपिथेलियम में पुनः एकीकृत होने पर फिर से स्थापित हो जाती है। ज़ेब्राफिश Vangl2 (ट्राइलोबाइट म्यूटेंट में) का नुकसान तंत्रिका कील कोशिकाओं के ध्रुवीकरण को समाप्त करता है, न्यूरोएपिथेलियम में बेटी कोशिकाओं के पुनः इंटरकेलेशन को बाधित करता है, और इसके परिणामस्वरूप एक्टोपिक तंत्रिका पूर्वज संचय और एनटीडी होते हैं। उल्लेखनीय रूप से, कोशिका विभाजन को अवरुद्ध करने से त्रिलोबाइट तंत्रिका नली के आकारजनन को बचाया जाता है, भले ही अभिसरण और विस्तार में लगातार दोष हों। इन परिणामों से पता चलता है कि पीसीपी सिग्नलिंग के लिए एक कार्य है जो न्यूरोलेशन में युग्मन सेल विभाजन और मॉर्फोजेनेसिस में है और एक पहले से अज्ञात तंत्र का संकेत देता है जो एनटीडी के आधार पर हो सकता है। |
4427060 | क्रोहन रोग और अल्सरयुक्त कोलाइटिस, दो मुख्य प्रकार के क्रोनिक सूजन आंत रोग, अज्ञात कारण की बहु-कारक स्थितियां हैं। क्रोहन रोग के लिए एक अतिसंवेदनशीलता स्थान को गुणसूत्र 16 पर मैप किया गया है। यहां हमने क्रॉन रोग के लिए तीन स्वतंत्र संघों की पहचान करने के लिए लिंकेज विश्लेषण के बाद लिंकेज असंतुलन मानचित्रण के आधार पर एक स्थिति-क्लोनिंग रणनीति का उपयोग किया हैः एक फ्रेमशिफ्ट संस्करण और NOD2 के दो मिसेंस संस्करण, जो मोनोसाइट्स में व्यक्त किए गए एपोप्टोसिस नियामकों के Apaf-1 / Ced-4 सुपरफैमिली के एक सदस्य को एन्कोड करते हैं। ये NOD2 वेरिएंट प्रोटीन के ल्यूसीन-समृद्ध पुनरावृत्ति डोमेन या आसन्न क्षेत्र की संरचना को बदलते हैं। NOD2 परमाणु कारक NF-kB को सक्रिय करता है; यह सक्रिय कार्य कार्बॉक्सी-टर्मिनल ल्यूसिन-समृद्ध पुनरावृत्ति डोमेन द्वारा विनियमित होता है, जिसका निषेधात्मक भूमिका होती है और यह सूक्ष्म रोगजनकों के घटकों के लिए एक इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर के रूप में भी कार्य करता है। इन टिप्पणियों से पता चलता है कि NOD2 जीन उत्पाद इन घटकों की पहचान को बदलकर और/या मोनोसाइट्स में एनएफ-केबी को अधिक सक्रिय करके क्रोहन रोग के लिए संवेदनशीलता प्रदान करता है, इस प्रकार क्रोहन रोग के रोगजनक तंत्र के लिए एक आणविक मॉडल का दस्तावेजीकरण किया गया है जिसे अब आगे जांच की जा सकती है। |
4427392 | कार्यात्मक हृदय मेसोडर्म-व्युत्पन्न वंशों से बना है जिसमें कार्डियोमायोसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिकाएं और संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाएं शामिल हैं। माउस भ्रूण और माउस भ्रूण स्टेम सेल विभेदन मॉडल में अध्ययनों ने सबूत प्रदान किया है जो इंगित करता है कि ये तीन वंश एक सामान्य Flk-1+ (किनेज सम्मिलित डोमेन प्रोटीन रिसेप्टर, जिसे Kdr के रूप में भी जाना जाता है) हृदय संबंधी पूर्वज से विकसित होते हैं जो हृदय संबंधी वंशों के लिए मेसोडर्म विनिर्देश में सबसे शुरुआती चरणों में से एक का प्रतिनिधित्व करता है। यह निर्धारित करने के लिए कि क्या मानव कार्डियोजेनेसिस के दौरान एक तुलनीय पूर्वज मौजूद है, हमने मानव भ्रूण स्टेम सेल विभेदन संस्कृतियों में हृदय संबंधी वंशों के विकास का विश्लेषण किया। यहाँ हम दिखाते हैं कि एक्टिविना ए, हड्डी मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन 4 (बीएमपी4), बेसिक फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर (बीएफजीएफ, जिसे एफजीएफ 2 के रूप में भी जाना जाता है), वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ, जिसे वीईजीएफए के रूप में भी जाना जाता है) और डिककोफ होमॉलॉग 1 (डीकेके 1) के संयोजन के साथ सीरम-मुक्त मीडिया में प्रेरण के बाद, मानव भ्रूण-स्टेम-सेल-व्युत्पन्न भ्रूण शरीर एक केडीआरलोव/सी-केआईटीसीडी (सी) नकारात्मक आबादी उत्पन्न करते हैं जो कार्डियक, एंडोथेलियल और संवहनी चिकनी मांसपेशी क्षमता को प्रदर्शित करता है विट्रो में और प्रत्यारोपण के बाद, इन विवो में। जब एक परत की संस्कृति में लेपित किया जाता है, तो ये केडीआरलो/सी-केआईटीनेग कोशिकाएं 50% से अधिक संकुचित कार्डियोमायोसाइट्स से युक्त आबादी उत्पन्न करने के लिए विभेदित होती हैं। केडीआरलो/सी-केआईटी नेगेटिव अंश से प्राप्त आबादी में ऐसी कॉलोनियां पैदा होती हैं जिनमें मेथिलसेल्युलोज संस्कृतियों में चढ़ाने पर तीनों वंश होते हैं। सीमित पतलापन अध्ययन और कोशिका-मिश्रण प्रयोगों के परिणाम इस व्याख्या का समर्थन करते हैं कि ये कॉलोनियां क्लोन हैं, यह दर्शाता है कि वे एक हृदय-नस्ल कॉलोनी-बनाने वाली कोशिका से विकसित होते हैं। इन निष्कर्षों के साथ मिलकर, एक मानव हृदय संबंधी पूर्वज की पहचान की जाती है जो मानव हृदय विकास के शुरुआती चरणों में से एक को परिभाषित करता है। |
4429118 | सूजन के मध्यस्थ और सेलुलर प्रभावक ट्यूमर के स्थानीय वातावरण के महत्वपूर्ण घटक हैं। कुछ प्रकार के कैंसर में, घातक परिवर्तन होने से पहले सूजन की स्थिति मौजूद होती है। इसके विपरीत, अन्य प्रकार के कैंसर में, एक ऑन्कोजेनिक परिवर्तन सूजन सूक्ष्म वातावरण को प्रेरित करता है जो ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देता है। ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण में गर्मी की सूजन, चाहे उसकी उत्पत्ति कैसी भी हो, ट्यूमर को बढ़ावा देने वाले कई प्रभाव डालती है। यह घातक कोशिकाओं के प्रसार और जीवित रहने में सहायता करता है, एंजियोजेनेसिस और मेटास्टेसिस को बढ़ावा देता है, अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को नष्ट करता है, और हार्मोन और कीमोथेरेप्यूटिक एजेंटों के प्रति प्रतिक्रियाओं को बदलता है। इस कैंसर से संबंधित सूजन के आणविक मार्गों को अब उजागर किया जा रहा है, जिसके परिणामस्वरूप नए लक्ष्य अणुओं की पहचान की जा रही है जिससे निदान और उपचार में सुधार हो सकता है। |
4429388 | कई महत्वपूर्ण जैविक प्रक्रियाओं में एंडोसोमल इंट्रालुमिनल वेसिकल गठन, एचआईवी बुदबुदाना और साइटोकिनेसिस सहित टर्मिनल झिल्ली विखंडन घटनाओं के लिए ईएससीआरटी (परिवहन के लिए आवश्यक एंडोसोमल सॉर्टिंग कॉम्प्लेक्स) मार्ग की आवश्यकता होती है। वीपीएस4 एटीपीएज़ इस मार्ग में एक प्रमुख कार्य करते हैं, जो झिल्ली से जुड़े ईएससीआरटी-III संयोजनों को पहचानते हैं और उनके विघटन को उत्प्रेरित करते हैं, संभवतः झिल्ली विखंडन के साथ संयोजन में। यहाँ हम दिखाते हैं कि मानव VPS4A और VPS4B के माइक्रोट्यूबल इंटरएक्टिंग और ट्रांसपोर्ट (MIT) डोमेन ESCRT-III प्रोटीन के CHMP1-3 वर्ग के कार्बॉक्सी टर्मिनेल्स पर स्थित संरक्षित अनुक्रम के मकसद से बंधते हैं। VPS4A MIT-CHMP1A और VPS4B MIT-CHMP2B कॉम्प्लेक्स की संरचनाओं से पता चलता है कि सी-टर्मिनल CHMP मोटिफ एक एम्फीपैथिक हेलिक्स बनाता है जो VPS4 MIT डोमेन के टेट्राट्रिकोपेप्टाइड-जैसे पुनरावृत्ति (TPR) के अंतिम दो हेलिक्स के बीच एक नाली में बांधता है, लेकिन एक कैनोनिकल TPR बातचीत के विपरीत अभिविन्यास में। एमआईटी डोमेन में अलग-अलग जेब सीएचएमपी मोटिफ के तीन संरक्षित ल्यूसिन अवशेषों को बांधते हैं, और उत्परिवर्तन जो इन इंटरैक्शन को रोकते हैं, वीपीएस 4 भर्ती को अवरुद्ध करते हैं, एंडोसोमल प्रोटीन सॉर्टिंग को कम करते हैं और एचआईवी बुदबुदाने के प्रमुख नकारात्मक वीपीएस 4 अवरोध को कम करते हैं। इस प्रकार, हमारे अध्ययनों से पता चलता है कि कैसे वीपीएस4 एटीपीएज़ अपने सीएचएमपी सब्सट्रेट को पहचानते हैं ताकि वायरस, एंडोसोमल वेसिकल्स और बेटी कोशिकाओं की रिहाई के लिए आवश्यक झिल्ली विखंडन घटनाओं को सुविधाजनक बनाया जा सके। |
4429932 | मेटास्टैसिस एक बहु-चरण प्रक्रिया है जो अधिकांश कैंसर से होने वाली मौतों के लिए जिम्मेदार है और यह तत्काल सूक्ष्म पर्यावरण (कोशिका-कोशिका या कोशिका-मैट्रिक्स बातचीत) और विस्तारित ट्यूमर सूक्ष्म पर्यावरण (उदाहरण के लिए संवहनीकरण) दोनों से प्रभावित हो सकती है। हाइपोक्सिया (कम ऑक्सीजन) मेटास्टेसिस और खराब रोगी परिणाम के साथ नैदानिक रूप से जुड़ा हुआ है, हालांकि अंतर्निहित प्रक्रियाएं अस्पष्ट हैं। माइक्रो- एरे अध्ययनों से पता चला है कि हाइपोक्सिक मानव ट्यूमर कोशिकाओं में लिसिल ऑक्सीडेस (एलओएक्स) की अभिव्यक्ति बढ़ जाती है। विरोधाभासी रूप से, LOX अभिव्यक्ति ट्यूमर दमन और ट्यूमर प्रगति दोनों के साथ जुड़ी हुई है, और ट्यूमरजनन में इसकी भूमिका सेलुलर स्थान, कोशिका प्रकार और परिवर्तन की स्थिति पर निर्भर करती है। यहाँ हम दिखाते हैं कि LOX अभिव्यक्ति हाइपोक्सिया-प्रेरित कारक (HIF) द्वारा विनियमित होती है और मानव स्तन और सिर और गर्दन के ट्यूमर में हाइपोक्सिया से जुड़ी होती है। उच्च LOX- अभिव्यक्त करने वाले ट्यूमर वाले रोगियों में दूरस्थ मेटास्टेसिस-मुक्त और समग्र जीवित रहने की संभावना कम होती है। LOX का अवरोधन ऑर्थोटोपिक रूप से विकसित स्तन कैंसर ट्यूमर वाले चूहों में मेटास्टेसिस को समाप्त करता है। तंत्रात्मक रूप से, स्रावित LOX फोकल आसंजन किनाज़ गतिविधि और कोशिका से मैट्रिक्स आसंजन के माध्यम से हाइपॉक्सिक मानव कैंसर कोशिकाओं के आक्रामक गुणों के लिए जिम्मेदार है। इसके अलावा, मेटास्टैटिक वृद्धि के लिए एक आला अनुमत बनाने के लिए LOX की आवश्यकता हो सकती है। हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि लोक्स हाइपोक्सिया-प्रेरित मेटास्टेसिस के लिए आवश्यक है और मेटास्टेसिस को रोकने और इलाज के लिए एक अच्छा चिकित्सीय लक्ष्य है। |
4430962 | कैंसर स्टेम सेल (सीएससी) परिकल्पना बताती है कि न्यूओप्लास्टिक क्लोन स्टेम सेल गुणों के साथ कोशिकाओं के दुर्लभ अंश द्वारा विशेष रूप से बनाए रखे जाते हैं। यद्यपि मानव ल्यूकेमिया में सीएससी की उपस्थिति स्थापित है, लेकिन स्तन कैंसर को छोड़कर ठोस ट्यूमर में सीएससी के लिए बहुत कम सबूत मौजूद हैं। हाल ही में, हमने मानव मस्तिष्क ट्यूमर से CD133+ कोशिकाओं की उप-जनसंख्या को अलग किया है, जो स्टेम सेल गुणों को इन विट्रो में प्रदर्शित करते हैं। हालांकि, सीएससी का वास्तविक माप उनकी आत्म-नवीकरण की क्षमता और मूल ट्यूमर की सटीक पुनरावृत्ति है। यहां हम एक एक्सेंनग्राफ्ट परख के विकास की रिपोर्ट करते हैं जिसने मानव मस्तिष्क ट्यूमर की पहचान की है जो कोशिकाओं को ट्यूमर शुरू करते हैं जो इन वीवो शुरू करते हैं। केवल सीडी133+ मस्तिष्क ट्यूमर अंश में ऐसी कोशिकाएं होती हैं जो NOD-SCID (गैर मोटापे से ग्रस्त मधुमेह, गंभीर संयुक्त प्रतिरक्षा हानि) माउस के मस्तिष्क में ट्यूमर की शुरुआत करने में सक्षम होती हैं। 100 CD133+ कोशिकाओं के इंजेक्शन से ट्यूमर पैदा हुआ जिसे सीरियल ट्रांसप्लांट किया जा सकता था और यह रोगी के मूल ट्यूमर की एक फेनोकोपी थी, जबकि 105 CD133- कोशिकाओं के इंजेक्शन से प्रत्यारोपित लेकिन ट्यूमर का कारण नहीं बनता था। इस प्रकार, मस्तिष्क ट्यूमर की शुरुआत करने वाली कोशिकाओं की पहचान मानव मस्तिष्क ट्यूमर रोगजनन में अंतर्दृष्टि प्रदान करती है, जो कई ठोस ट्यूमर के आधार के रूप में सीएससी परिकल्पना के लिए मजबूत समर्थन देती है, और अधिक प्रभावी कैंसर उपचार के लिए पहले से अज्ञात सेलुलर लक्ष्य स्थापित करती है। |
4432763 | विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यूएचओ) ने स्वास्थ्य, पोषण और सामाजिक कल्याण का आकलन करने के लिए विभिन्न उम्र में मानव माप के उपयोग का पुनर्मूल्यांकन करने के लिए एक विशेषज्ञ समिति का गठन किया। समिति के कार्य में मानव-मापकीय सूचकांकों के लिए संदर्भ डेटा की पहचान करना शामिल था, जब उपयुक्त हो, और डेटा का उपयोग कैसे किया जाना चाहिए, इस पर दिशानिर्देश प्रदान करना। भ्रूण के विकास के लिए समिति ने लिंग-विशिष्ट बहु-जातीय संदर्भ की सिफारिश की। राष्ट्रीय स्वास्थ्य सांख्यिकी केंद्र (एनसीएचएस) /डब्ल्यूएचओ के वर्तमान संदर्भ के महत्वपूर्ण तकनीकी दोषों और स्तनपान कराने वाले शिशुओं की वृद्धि का आकलन करने के लिए इसकी अपर्याप्तता को देखते हुए समिति ने शिशुओं और बच्चों के लिए वजन और लंबाई/ऊंचाई के संबंध में एक नए संदर्भ के विकास की सिफारिश की, जो एक जटिल और महंगा उपक्रम होगा। पूर्वस्कूली बच्चों के लिए मध्य ऊपरी बांह परिधि की सही व्याख्या के लिए आयु-विशिष्ट संदर्भ डेटा की आवश्यकता होती है। किशोरों की ऊंचाई-उम्र के लिए मूल्यांकन करने के लिए समिति ने वर्तमान एनसीएचएस/डब्ल्यूएचओ संदर्भ की सिफारिश की। एनसीएचएस बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) के आंकड़ों का उपयोग, उनके ऊपरी प्रतिशत वृद्धि और तिरछापन के साथ, स्वास्थ्य लक्ष्यों को निर्धारित करने के लिए अवांछनीय है; हालांकि, इन आंकड़ों को उच्च बीएमआई और उच्च उप-चर्म वसा के संयोजन के आधार पर मोटापे को परिभाषित करने के लिए अस्थायी रूप से अनुशंसित किया गया था। उप- स्कापुलर और ट्राइसेप्स त्वचा की परतों की मोटाई के लिए एनसीएचएस मूल्यों को अस्थायी रूप से संदर्भ डेटा के रूप में अनुशंसित किया गया था। किशोरों की मानव-सामग्री की तुलना को परिपक्वता की स्थिति के लिए समायोजित करने के लिए भी दिशानिर्देश प्रदान किए गए थे। वर्तमान में, वयस्क संदर्भ डेटा के लिए बीएमआई की आवश्यकता नहीं है; व्याख्या व्यावहारिक बीएमआई कटऑफ पर आधारित होनी चाहिए। अंत में, समिति ने कहा कि वृद्धों के लिए कुछ मानक मानव-सामग्री डेटा मौजूद हैं, विशेष रूप से 80 वर्ष से अधिक आयु के लोगों के लिए। इस समूह के लिए स्वास्थ्य स्थिति, कार्य और जैविक आयु की उचित परिभाषाएं विकसित की जानी बाकी हैं। |
4434951 | पृष्ठभूमि उम्र से संबंधित एपिजेनेटिक परिवर्तन उम्र बढ़ने में शामिल हैं। विशेष रूप से, उम्र से जुड़े डीएनए मेथिलिशन परिवर्तनों में तथाकथित उम्र बढ़ने की "घड़ी", उम्र बढ़ने का एक मजबूत बायोमार्कर शामिल है। हालांकि, जबकि आनुवंशिक, आहार और दवा हस्तक्षेप जीवनकाल को बढ़ा सकते हैं, एपिजेनोम पर उनका प्रभाव अनूदित है। इस ज्ञान के अंतर को भरने के लिए, हमने माउस लिवर में पूरे जीनोम, एकल-न्यूक्लियोटाइड स्तर पर उम्र से जुड़े डीएनए मेथिलिकेशन परिवर्तनों को परिभाषित किया और दीर्घायु-प्रवर्धन हस्तक्षेपों के प्रभाव का परीक्षण किया, विशेष रूप से एम्स बौना प्रोप 1 डीएफ / डीएफ उत्परिवर्तन, कैलोरी प्रतिबंध और रैपामाइसिन। परिणाम जंगली प्रकार के चूहों में बिना पूरक आहार के आहार में, लीवर फ़ंक्शन के लिए महत्वपूर्ण उच्च व्यक्त जीन में सुपर-प्रवर्धकों में आयु-संबंधी हाइपोमेथिलाइजेशन समृद्ध था। हाइपोमेथिलिटेड एनहांसर वाले जीन को उन जीन के लिए समृद्ध किया गया जो उम्र के साथ अभिव्यक्ति बदलते हैं। हाइपरमिथाइलेशन को सीपीजी द्वीपों में समृद्ध किया गया था, जो द्विगुणित सक्रिय और दमनकारी हिस्टोन संशोधनों के साथ चिह्नित थे और यकृत कैंसर में हाइपरमिथाइलेशन जैसा दिखता था। आयु से संबंधित मेथिलिशन परिवर्तन एम्स बौने और कैलोरी प्रतिबंधित चूहों में और अधिक चुनिंदा और कम विशिष्ट रूप से रैपामाइसिन उपचारित चूहों में दबाए जाते हैं। निष्कर्ष आयु-संबंधी हाइपो- और हाइपरमिथाइलेशन घटनाएं जीनोम की अलग-अलग नियामक विशेषताओं पर होती हैं। दीर्घायु को बढ़ावा देने वाले विशिष्ट हस्तक्षेप, विशेष रूप से आनुवंशिक, आहार और दवा हस्तक्षेप, कुछ आयु-संबंधी मेथिलिकेशन परिवर्तनों को दबा देते हैं, इस विचार के अनुरूप कि ये हस्तक्षेप आंशिक रूप से एपिजेनोम के मॉड्यूलेशन द्वारा अपने लाभकारी प्रभाव का प्रयोग करते हैं। यह अध्ययन स्वस्थ उम्र बढ़ने और दीर्घायु में एपिजेनेटिक योगदान और डीएनए मेथिलिशन घड़ी के आणविक आधार को समझने के लिए एक आधार है। |
4442799 | पृष्ठभूमि सोया प्रोटीन या इसके घटक एथेरोस्क्लेरोटिक हृदय रोग (सीवीडी) जोखिम कारकों कुल होमोसिस्टीन (टीएचसी), सी-रिएक्टिव प्रोटीन (सीआरपी), और शरीर में अतिरिक्त लोहे के खिलाफ सुरक्षा प्रदान कर सकते हैं, जो आमतौर पर रजोनिवृत्ति के साथ बढ़ते हैं। उद्देश्य इस अध्ययन का प्राथमिक उद्देश्य पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में सीवीडी जोखिम कारकों पर सोया प्रोटीन घटकों आइसोफ्लावोन और फाइटैट के स्वतंत्र प्रभाव को निर्धारित करना था। माध्यमिक उद्देश्य tHcy और CRP सांद्रता में योगदान करने वाले कारकों की पहचान करना था [रक्त लिपिड, ऑक्सीडेटिव तनाव सूचकांक, सीरम फेरीटिन, प्लाज्मा फोलेट, प्लाज्मा विटामिन बी- 12 और बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) ]। एक डबल-ब्लाइंड, 6 सप्ताह के अध्ययन में, 47-72 वर्ष की आयु की 55 पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं को यादृच्छिक रूप से 4 सोया प्रोटीन (40 ग्राम/ दिन) आइसोलेट उपचारों में से 1 को सौंपा गया थाः देशी फाइटैट और देशी आइसोफ्लेवोन (n = 14), देशी फाइटैट और कम आइसोफ्लेवोन (n = 13), कम फाइटैट और देशी आइसोफ्लेवोन (n = 14) या कम फाइटैट और कम आइसोफ्लेवोन (n = 14) । हमने आयरन इंडेक्स, टीएचसी, सीआरपी और बीएमआई मापा। परिणाम सोया प्रोटीन के साथ मूल फाइटैट में महत्वपूर्ण रूप से कम किया गया था tHcy (पी = 0.017), ट्रांसफरिन संतृप्ति (पी = 0.027) और फेरीटिन (पी = 0.029) जबकि सोया प्रोटीन के साथ मूल आइसोफ्लावोन का किसी भी चर पर कोई प्रभाव नहीं था। प्रारंभिक स्थिति में, बीएमआई टीएचसी (आर = 0.39, पी = 0.003) और सीआरपी (आर = 0.55, पी < 0.0001) के साथ अत्यधिक सहसंबद्ध था, जबकि एचडीएल कोलेस्ट्रॉल सीआरपी (आर = -0.30, पी = 0.02) के साथ सहसंबद्ध था। कई प्रतिगमन विश्लेषणों से पता चला कि एलडीएल कोलेस्ट्रॉल और बीएमआई ने टीएचसी में समग्र भिन्नता में महत्वपूर्ण योगदान दिया (आर 2 = 19. 9%, पी = 0. 003) । निष्कर्ष फाइटैट युक्त खाद्य पदार्थों का सेवन और स्वस्थ वजन बनाए रखने से रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं में एथेरोस्क्लेरोटिक सीवीडी जोखिम कारक कम हो सकते हैं। |
4444861 | Brca1 और Brca2 जीन में कमी वाली कोशिकाओं में homologous recombination द्वारा डीएनए डबल स्ट्रैंड टूटने की मरम्मत करने की क्षमता कम हो गई है और परिणामस्वरूप वे cisplatin और poly ((ADP- रिबोस) पॉलीमेरेस (PARP) अवरोधकों सहित डीएनए- क्षतिग्रस्त एजेंटों के प्रति अतिसंवेदनशील हैं। यहाँ हम दिखाते हैं कि एमएलएल3/4 जटिल प्रोटीन, पीटीआईपी का नुकसान, डीएनए क्षति से Brca1/2-अपूर्ण कोशिकाओं की रक्षा करता है और Brca2-अपूर्ण भ्रूण स्टेम कोशिकाओं की घातकता को बचाता है। हालांकि, PTIP की कमी डबल-स्ट्रैंड ब्रेक पर समरूप पुनर्मूल्यांकन गतिविधि को बहाल नहीं करती है। इसके बजाय, इसकी अनुपस्थिति MRE11 न्यूक्लियाज़ की भर्ती को रुकी हुई प्रतिकृति कांटे में रोकती है, जो बदले में नवजात डीएनए स्ट्रैंड को व्यापक क्षरण से बचाता है। अधिक सामान्यतः, PARP अवरोधकों और सिस्प्लाटिन प्रतिरोध के अधिग्रहण का संबंध Brca2- कम ट्यूमर कोशिकाओं में प्रतिकृति कांटा सुरक्षा से है जो Brca2 प्रतिगमन उत्परिवर्तन विकसित नहीं करते हैं। PARP1 और CHD4 सहित कई प्रोटीनों का विघटन, प्रतिकृति कांटा सुरक्षा के एक ही अंत बिंदु की ओर जाता है, जो उन जटिलताओं को उजागर करता है जिनके द्वारा ट्यूमर कोशिकाएं कीमोथेरेप्यूटिक हस्तक्षेपों से बचती हैं और दवा प्रतिरोध प्राप्त करती हैं। |
4445629 | उद्देश्य इस अध्ययन का उद्देश्य क्रोनिक हृदय विफलता (CHF) वाले रोगियों में प्लाज्मा कोरिन के पूर्वानुमान मूल्य का निर्धारण करना था। पृष्ठभूमि हाल के वर्षों में, जमा हुए साक्ष्य से पता चला है कि कोरिन रक्तचाप और हृदय कार्य को नियंत्रित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। विधियाँ हमने 1,148 लगातार CHF रोगियों को एक संभावित समूह अध्ययन में शामिल किया और बहु- चर कॉक्स प्रतिगमन विश्लेषण का उपयोग करके प्लाज्मा कोरिन स्तरों और नैदानिक पूर्वानुमान के बीच संबंध का पता लगाया। परिणाम कम कोरिन स्तर (< 458 पीजी/ एमएल) वाले मरीजों में महिलाओं के उच्च रक्तचाप होने की संभावना अधिक थी। कम कोरिन का संबंध न्यू यॉर्क हार्ट एसोसिएशन (NYHA) के फंक्शनल क्लास और एन-टर्मिनल प्रो-बी-टाइप नट्रियूरेटिक पेप्टाइड (एनटी-प्रोबीएनपी) के स्तर में वृद्धि और बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश (एलवीईएफ) और अनुमानित ग्लॉमरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) में कमी के साथ पाया गया। बहु- चर कॉक्स प्रतिगमन विश्लेषण ने सुझाव दिया कि लॉग कोरीन प्रमुख प्रतिकूल हृदय घटनाओं (MACE) (जोखिम अनुपातः 0. 62; 95% विश्वास अंतरालः 0. 39 से 0. 95) का एक स्वतंत्र पूर्वानुमान था, साथ ही साथ आयु, मधुमेह, NYHA कार्यात्मक वर्ग, LVEF, eGFR, और लॉग NT-proBNP। इसके अतिरिक्त, नैदानिक चर और प्रतिकूल पूर्वानुमान के स्थापित बायोमार्करों के समायोजन के बाद, लॉग कोरीन हृदय रोग से होने वाली मृत्यु (पी = 0.041) और हृदय विफलता के पुनः अस्पताल में भर्ती (पी = 0.015) के लिए एक महत्वपूर्ण भविष्यवक्ता भी था। कप्लन- मेयर उत्तरजीविता वक्रों से पता चला कि कम कोरिन एनटी- प्रोबीएनपी स्तर के ऊपर और नीचे के रोगियों में एमएसीई का एक महत्वपूर्ण भविष्यवक्ता था। निष्कर्ष हमारे अध्ययन से पता चलता है कि प्लाज्मा कोरिन, सीएचएफ के साथ रोगियों में एमएसीई का एक मूल्यवान पूर्वानुमान मार्कर है, जो स्थापित पारंपरिक जोखिम कारकों से स्वतंत्र है। |
4446814 | अल्जाइमर रोग सबसे आम न्यूरोडिजेनेरेटिव रोग है, और कोई तंत्र आधारित उपचार नहीं हैं। यह रोग मस्तिष्क की पपड़ी में प्रचुर मात्रा में न्यूरोफायब्रिलरी घावों और न्यूरइटिक पट्टिकाओं की उपस्थिति से परिभाषित होता है। न्यूरोफायब्रिलरी घावों में जोड़े हुए हेलिकल और सीधे ताऊ फिलामेंट होते हैं, जबकि विभिन्न रूपों वाले ताऊ फिलामेंट अन्य न्यूरोडिजेनेरेटिव रोगों की विशेषता रखते हैं। कोई उच्च-रिज़ॉल्यूशन संरचनाएं उपलब्ध नहीं हैं। यहाँ हम अल्जाइमर रोग से पीड़ित व्यक्ति के मस्तिष्क से 3.4-3.5 Å रिज़ॉल्यूशन और जोड़े हुए हेलिकल और सीधे फिलामेंट्स के संबंधित परमाणु मॉडल के साथ क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (क्रियो-ईएम) मानचित्र प्रस्तुत करते हैं। फिलामेंट कोर दो समान प्रोटोफिलामेंट्स से बने होते हैं जिनमें ताऊ प्रोटीन के 306-378 अवशेष होते हैं, जो एक संयुक्त क्रॉस-बीटा/बीटा-हेलिक्स संरचना को अपनाते हैं और ताऊ एकत्रीकरण के लिए बीज को परिभाषित करते हैं। जोड़े हुए हेलिकल और सीधे फिलामेंट्स उनके इंटर-प्रोटोफिलामेंट पैकिंग में भिन्न होते हैं, जो यह दर्शाता है कि वे अल्ट्रास्ट्रक्चरल पॉलीमॉर्फ हैं। ये निष्कर्ष बताते हैं कि क्रायो-ईएम रोगी-व्युत्पन्न सामग्री से एमाइलॉइड फिलामेंट्स के परमाणु लक्षण की अनुमति देता है, और न्यूरोडिजेनेरेटिव रोगों की एक श्रृंखला की जांच के लिए मार्ग प्रशस्त करता है। |
4447055 | संकुचित रीढ़ की हड्डी की चोट से न्यूरोनल पुनर्जनन और कार्यात्मक प्लास्टिसिटी की सीमितता के कारण विभिन्न प्रकार की विकलांगता होती है। यह अच्छी तरह से स्थापित है कि ग्लियाल-व्युत्पन्न कंड्रोइटिन सल्फेट प्रोटिओग्लिकन्स (सीएसपीजी) का ग्लियाल निशान और पेरिन्यूरोनल नेट के भीतर एक अपरेग्यूलेशन एक्सोनल पुनः विकास और अंकुरण के लिए एक बाधा बनाता है। प्रोटीन टायरोसिन फॉस्फेटस σ (PTPσ), इसके बहन फॉस्फेटस ल्यूकोसाइट आम एंटीजन-संबंधी (LAR) और नोगो रिसेप्टर्स 1 और 3 (NgR) के साथ, हाल ही में सीएसपीजी की निषेधात्मक ग्लाइकोसिलिटेड साइड चेन के लिए रिसेप्टर्स के रूप में पहचाने गए हैं। यहाँ हम चूहों में पाते हैं कि पीटीपीσ का विकास शंकुओं को सीएसपीजी-समृद्ध सब्सट्रेट के भीतर कसकर स्थिर करके एक डिस्ट्रॉफिक स्थिति में परिवर्तित करने में महत्वपूर्ण भूमिका है। हमने पीटीपीσ केज डोमेन की एक झिल्ली-पारगम्य पेप्टाइड नकल उत्पन्न की जो पीटीपीσ से बंधती है और सीएसपीजी-मध्यस्थता वाले निषेध को कम करती है। इस पेप्टाइड की हफ्तों तक प्रणालीगत आपूर्ति ने चोट के स्तर से नीचे रीढ़ की हड्डी के लिए पर्याप्त सेरोटोनर्जिक इनरवेशन को बहाल किया और लोकोमोटर और मूत्र प्रणाली दोनों की कार्यात्मक वसूली की सुविधा प्रदान की। हमारे परिणाम पीटीपीσ की महत्वपूर्ण भूमिका को समझने के लिए एक नई परत जोड़ते हैं जो घायल वयस्क रीढ़ की हड्डी के भीतर सीएसपीजी के कारण न्यूरॉन्स की वृद्धि-अवरोधित स्थिति में मध्यस्थता करता है। |
4447785 | सूजन खराब तरीके से समझा जाने वाले तंत्रों के माध्यम से घायल ऊतकों के पुनर्जनन को बढ़ावा देती है, जिनमें से कुछ इंटरल्यूकिन (आईएल) -6 परिवार के सदस्यों को शामिल करते हैं, जिनकी अभिव्यक्ति सूजन आंतों के रोगों और कोलोरेक्टल कैंसर सहित कई बीमारियों में बढ़ जाती है। यहाँ हम चूहे और मानव कोशिकाओं में दिखाते हैं कि जीपी 130, आईएल-6 साइटोकिन्स के लिए एक सह-रिसेप्टर, वाईएपी और नॉच के सक्रियण को ट्रिगर करता है, ट्रांसक्रिप्शनल नियामक जो ऊतक विकास और पुनर्जनन को नियंत्रित करते हैं, जीपी 130 प्रभावक एसटीएटी 3 से स्वतंत्र रूप से। यएपी और नॉच के माध्यम से आंतों में जीपी 130 सिग्नलिंग उपकला कोशिका प्रजनन को उत्तेजित करता है, अपवर्तक विभेदन का कारण बनता है और श्लेष्म क्षरण के प्रति प्रतिरोध प्रदान करता है। gp130 संबंधित टायरोसिन किनेज़ Src और Yes के साथ जुड़ता है, जो YAP को फॉस्फोरिलेट करने के लिए रिसेप्टर एंगेजमेंट पर सक्रिय होते हैं और इसके स्थिरीकरण और परमाणु स्थानान्तरण को प्रेरित करते हैं। यह सिग्नलिंग मॉड्यूल श्लेष्मजन्य चोट पर दृढ़ता से सक्रिय होता है ताकि उपचार को बढ़ावा दिया जा सके और बाधा कार्य बनाए रखा जा सके। |
4452318 | बहुसंयोजकता को तीनों भ्रूण कीटाणु परतों के व्युत्पन्नों में अंतर करने की कोशिका की क्षमता द्वारा परिभाषित किया जाता हैः एक्टोडर्म, मेसोडर्म और एंडोडर्म। प्लुरिपोटेंट कोशिकाओं को भ्रूण स्टेम कोशिकाओं के आर्कटाइप व्युत्पन्न या सोमैटिक सेल रीप्रोग्रामिंग के माध्यम से कैप्चर किया जा सकता है। सोमैटिक कोशिकाओं को प्रमुख प्रतिलेखन कारकों की जबरन अभिव्यक्ति के माध्यम से एक प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी) राज्य प्राप्त करने के लिए प्रेरित किया जाता है, और माउस में ये कोशिकाएं पूरी तरह से आईपीएससी-व्युत्पन्न भ्रूण और चूहों का उत्पादन करके प्लुरिपोटेंट कोशिकाओं के लिए सभी विकासात्मक परीक्षणों में सबसे सख्त को पूरा कर सकती हैं। हालांकि, यह ज्ञात नहीं है कि प्लुरिपोटेंट कोशिकाओं के अतिरिक्त वर्ग हैं, या फिर से प्रोग्राम किए गए फेनोटाइप के स्पेक्ट्रम में क्या शामिल है। यहाँ हम iPSC राज्यों की पूर्व-कल्पित परिभाषाओं से स्वतंत्र रूप से पुनः प्रोग्राम की गई कोशिकाओं की पूरी तरह से विशेषता के द्वारा सोमैटिक रीप्रोग्रामिंग के वैकल्पिक परिणामों का पता लगाते हैं। हम यह प्रदर्शित करते हैं कि उच्च पुनर्व्यवस्थित कारक अभिव्यक्ति स्तर को बनाए रखते हुए, माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट एक स्थिर, नैनोग-सकारात्मक, वैकल्पिक बहुसंयोजक स्थिति तक पहुंचने के लिए अद्वितीय एपिजेनेटिक संशोधनों से गुजरते हैं। ऐसा करने में, हम साबित करते हैं कि प्लुरिपोटेंट स्पेक्ट्रम में कई, अद्वितीय कोशिका अवस्थाएं शामिल हो सकती हैं। |
4452659 | मैक्रोऑटोफैजी (इसके बाद ऑटोफैजी के रूप में संदर्भित) एक कैटाबोलिक झिल्ली तस्करी प्रक्रिया है जो विभिन्न प्रकार के सेलुलर घटकों को नष्ट करती है और मानव रोगों से जुड़ी हुई है। यद्यपि व्यापक अध्ययनों ने साइटोप्लाज्मिक सामग्री के ऑटोफैजिक टर्नओवर पर ध्यान केंद्रित किया है, लेकिन परमाणु घटकों को नष्ट करने में ऑटोफैजी की भूमिका के बारे में बहुत कम जानकारी है। यहाँ हम रिपोर्ट करते हैं कि ऑटोफैजी तंत्र स्तनधारियों में परमाणु टुकड़े टुकड़े घटकों के क्षरण में मध्यस्थता करता है। ऑटोफैजी प्रोटीन एलसी3/एटीजी8, जो ऑटोफैजी झिल्ली तस्करी और सब्सट्रेट वितरण में शामिल है, नाभिक में मौजूद है और सीधे परमाणु लैमिना प्रोटीन लैमिना बी 1 के साथ बातचीत करता है, और क्रोमैटिन पर लैमिना-संबंधित डोमेन से बंधता है। यह एलसी3-लैमिन बी1 बातचीत भूख के दौरान लैमिन बी1 को डाउनरेगुलेट नहीं करती है, लेकिन सक्रिय आरएएस द्वारा जैसे ऑन्कोजेनिक हमले पर इसके क्षरण का मध्यस्थता करती है। लैमिन बी1 का क्षरण नाभिक से साइटोप्लाज्म परिवहन द्वारा प्राप्त किया जाता है जो लैमिन बी1 को lysosome तक पहुंचाता है। ऑटोफैजी या एलसी3-लैमिन बी1 इंटरैक्शन को रोकना सक्रिय आरएएस-प्रेरित लैमिन बी1 हानि को रोकता है और प्राथमिक मानव कोशिकाओं में ऑन्कोजेन-प्रेरित बुढ़ापे को कम करता है। हमारे अध्ययन से पता चलता है कि ऑटोफैजी का यह नया कार्य कोशिकाओं को ट्यूमरजनन से बचाने वाले एक सुरक्षा तंत्र के रूप में कार्य करता है। |
4454788 | तीव्र सूजन के समाधान को लाने वाले तंत्रों की हमारी समझ में प्रगति ने प्रो-रिज़ॉल्विंग लिपिड मध्यस्थों की एक नई जीनस की खोज की है जिसमें लिपोक्सिन, रिज़ॉल्विन, प्रोटेक्टिन और मैरेसिन परिवार शामिल हैं, जिन्हें सामूहिक रूप से विशेष प्रो-रिज़ॉल्विंग मध्यस्थ कहा जाता है। इन मध्यस्थों के सिंथेटिक संस्करणों में जब इन विवो प्रशासित किया जाता है तो शक्तिशाली जैव क्रियाएं होती हैं। पशु प्रयोगों में, मध्यस्थों ने विरोधी भड़काऊ और उपन्यास प्रो-रिज़ॉल्विंग तंत्र को प्रेरित किया, और माइक्रोबियल क्लीयरेंस को बढ़ाया। यद्यपि इनकी पहचान सूजन के समाधान में की गई है, लेकिन विशेष प्रो-रिज़ॉल्विंग मध्यस्थ संरक्षित संरचनाएं हैं जो मेजबान रक्षा, दर्द, अंग सुरक्षा और ऊतक पुनर्निर्माण में भी कार्य करती हैं। इस समीक्षा में विशेष प्रो-रिज़ॉल्विंग मध्यस्थों और ओमेगा-3 आवश्यक फैटी एसिड मार्गों के तंत्र को शामिल किया गया है जो हमें उनके शारीरिक कार्यों को समझने में मदद कर सकते हैं। |
4457160 | अग्नाशय का कैंसर अभी भी घातक कैंसरों में से एक है और स्वास्थ्य के लिए एक बड़ा बोझ है। हमने 100 अग्नाशय नलिका एडेनोकार्सिनोमा (पीडीएसी) के पूरे जीनोम अनुक्रमण और प्रतिलिपि संख्या परिवर्तन (सीएनवी) विश्लेषण किया। क्रोमोसोमल पुनर्व्यवस्थाएं जीन व्यवधान के लिए अग्रणी थीं, जो पैनक्रियाटिक कैंसर (TP53, SMAD4, CDKN2A, ARID1A और ROBO2) में महत्वपूर्ण होने वाले जीन को प्रभावित करती हैं और पैनक्रियाटिक कार्सिनोजेनेसिस के नए उम्मीदवार ड्राइवर (KDM6A और PREX2) हैं। संरचनात्मक भिन्नता के पैटर्न (गुणसूत्र संरचना में भिन्नता) ने पीडीएसी को 4 उपप्रकारों में वर्गीकृत किया, जिनकी संभावित नैदानिक उपयोगिता थीः उपप्रकारों को स्थिर, स्थानीय रूप से पुनर्व्यवस्थित, बिखरे हुए और अस्थिर कहा गया था। एक महत्वपूर्ण अनुपात में फोकल एम्पलीफिकेशन थे, जिनमें से कई में ड्रग-एबिलिटेबल ऑन्कोजेन (ईआरबीबी2, एमईटी, एफजीएफआर1, सीडीके6, पीआईके3आर3 और पीआईके3सीए) थे, लेकिन कम व्यक्तिगत रोगी प्रसार पर। जीनोमिक अस्थिरता डीएनए रखरखाव जीन (BRCA1, BRCA2 या PALB2) के निष्क्रियकरण और डीएनए क्षति मरम्मत की कमी के उत्परिवर्तन हस्ताक्षर के साथ सह-विभाजित। प्लैटिनम थेरेपी प्राप्त करने वाले 8 रोगियों में से, दोषपूर्ण डीएनए रखरखाव के इन उपायों के साथ 5 में से 4 व्यक्तियों ने प्रतिक्रिया दी। |
4457834 | अंडाशय में सोमैटिक कोशिका नाभिकों के हस्तांतरण से प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल उत्पन्न हो सकते हैं जो भ्रूण स्टेम सेल के बराबर होते हैं, जो ऑटॉलॉग सेल रिप्लेसमेंट थेरेपी के लिए आशाजनक हैं। यद्यपि ट्रांसक्रिप्शन कारकों द्वारा सोमैटिक कोशिकाओं से प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं को प्रेरित करने की विधियों का व्यापक रूप से बुनियादी अनुसंधान में उपयोग किया जाता है, लेकिन प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं और भ्रूण स्टेम कोशिकाओं के बीच कई अंतरों की सूचना दी गई है, जो संभावित रूप से उनके नैदानिक उपयोग को प्रभावित करते हैं। रोगग्रस्त मानव विषयों की वयस्क कोशिकाओं से प्राप्त डिप्लोइड भ्रूण स्टेम-सेल लाइनों की चिकित्सीय क्षमता के कारण, हमने व्यवस्थित रूप से ब्लास्टोसिस्ट विकास और स्टेम-सेल व्युत्पन्न की दक्षता को प्रभावित करने वाले मापदंडों की जांच की है। यहाँ हम दिखा रहे हैं कि ओसाइट सक्रियण प्रोटोकॉल में सुधार, जिसमें किनेज और ट्रांसलेशन इनहिबिटर दोनों का उपयोग और हिसटोन डेसेटिलेज़ इनहिबिटर की उपस्थिति में सेल कल्चर शामिल है, ब्लास्टोसिस्ट चरण में विकास को बढ़ावा देता है। अंडाणु दाताओं के बीच विकासात्मक दक्षता भिन्न होती है और अंडाणुओं की परिपक्वता के लिए आवश्यक हार्मोनल उत्तेजना के दिनों की संख्या से विपरीत रूप से संबंधित होती है, जबकि गोनाडोट्रोपिन की दैनिक खुराक या मेटाफेज II अंडाणुओं की कुल संख्या विकासात्मक परिणाम को प्रभावित नहीं करती है। चूंकि कोशिका संलयन के लिए केंद्रित सेंदाई वायरस के उपयोग से इंट्रासेल्युलर कैल्शियम एकाग्रता में वृद्धि हुई, जिससे अंडाणुओं की समय से पहले सक्रियता हुई, इसलिए हमने कैल्शियम मुक्त माध्यम में पतला सेंदाई वायरस का उपयोग किया। इस संशोधित परमाणु हस्तांतरण प्रोटोकॉल का उपयोग करते हुए, हमने एक नवजात शिशु की शारीरिक कोशिकाओं से द्विगुणित बहु-शक्तिशाली स्टेम सेल लाइनें प्राप्त कीं और पहली बार, एक वयस्क, एक महिला टाइप 1 मधुमेह के साथ। |
4460880 | अंतःस्रावी कोशिकाएं अंतःस्रावी-मेसेन्काइमल संक्रमण से गुजरकर हृदय फाइब्रोब्लास्ट के उपसमूह में योगदान करती हैं, लेकिन क्या हृदय फाइब्रोब्लास्ट एक अंतःस्रावी कोशिका भाग्य को अपना सकते हैं और हृदय की चोट के बाद सीधे न्यूवोस्क्युलराइजेशन में योगदान कर सकते हैं, यह ज्ञात नहीं है। यहाँ, आनुवंशिक भाग्य मानचित्र तकनीकों का उपयोग करते हुए, हम प्रदर्शित करते हैं कि तीव्र इस्केमिक हृदय चोट के बाद हृदय फाइब्रोब्लास्ट तेजी से एंडोथेलियल-सेल-जैसे फेनोटाइप को अपनाते हैं। फाइब्रोब्लास्ट-व्युत्पन्न एंडोथेलियल कोशिकाएं देशी एंडोथेलियल कोशिकाओं की शारीरिक और कार्यात्मक विशेषताओं को प्रदर्शित करती हैं। हम दिखाते हैं कि ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर p53 कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट भाग्य में इस तरह के स्विच को नियंत्रित करता है। हृदय फाइब्रोब्लास्ट में p53 का नुकसान फाइब्रोब्लास्ट- व्युत्पन्न एंडोथेलियल कोशिकाओं के गठन को गंभीर रूप से कम करता है, हृदयघात के बाद संवहनी घनत्व को कम करता है और हृदय कार्य को खराब करता है। इसके विपरीत, हृदय फाइब्रोब्लास्ट में p53 मार्ग की उत्तेजना मेसेनकाइमल-से-एंडोथेलियल संक्रमण को बढ़ाता है, संवहनीता को बढ़ाता है और हृदय कार्य में सुधार करता है। ये अवलोकन दर्शाते हैं कि मेसेनकाइमल-टू-एंडोथेलियल संक्रमण घायल हृदय के नव-संवहनीकरण में योगदान देता है और हृदय की मरम्मत को बढ़ाने के लिए एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य का प्रतिनिधित्व करता है। |
4462079 | हाल के साक्ष्य बताते हैं कि वर्तमान सिफारिशों से अधिक विटामिन डी का सेवन बेहतर स्वास्थ्य परिणामों से जुड़ा हो सकता है। हालांकि, 25-हाइड्रॉक्सीविटामिन डी [25(ओएच) डी] की इष्टतम सीरम सांद्रता परिभाषित नहीं की गई है। यह समीक्षा उन अध्ययनों के साक्ष्य का सारांश देती है जिनमें हड्डी खनिज घनत्व (बीएमडी), निचले अंगों के कार्य, दंत स्वास्थ्य और गिरने, फ्रैक्चर और कोलोरेक्टल कैंसर के जोखिम के संबंध में सीरम 25 ((OH) D सांद्रता के लिए सीमाओं का मूल्यांकन किया गया था। सभी अंत बिंदुओं के लिए, 25 ((OH) D की सबसे लाभकारी सीरम सांद्रता 75 nmol/L (30 ng/mL) से शुरू होती है, और सबसे अच्छा 90 और 100 nmol/L (36-40 ng/mL) के बीच होता है। अधिकांश व्यक्तियों में, युवा और वृद्ध वयस्कों के लिए क्रमशः 200 और 600 IU विटामिन डी/ दिन के वर्तमान अनुशंसित सेवन के साथ इन सांद्रताओं तक नहीं पहुंचा जा सकता है। इष्टतम सेवन का अनुमान लगाने के उद्देश्य से 25 ((OH) D की सीरम एकाग्रता के साथ विटामिन डी के सेवन की तुलना करने से हमें यह सुझाव दिया गया कि युवा वयस्कों में हड्डी के स्वास्थ्य के लिए और पुराने वयस्कों में अध्ययन किए गए सभी परिणामों के लिए, वर्तमान में विटामिन डी के सेवन में वृद्धि की सिफारिश की जाती है। सभी वयस्कों के लिए > या =1000 आईयू (25 माइक्रोग) [डोजर एरर को सही किया गया] विटामिन डी (कोलेकल्सिफेरॉल) / दिन की खपत 75 एनएमओएल/एल तक कम से कम 50% आबादी में विटामिन डी की सांद्रता लाने के लिए आवश्यक है। संपूर्ण वयस्क आबादी के लिए उच्च खुराक के प्रभावों को भविष्य के अध्ययनों में संबोधित किया जाना चाहिए। |
4462139 | यूकेरियोटिक जीनोम तीन आयामी संरचनाओं में मुड़ा हुआ है, जैसे कि स्व-संबद्ध टोपोलॉजिकल डोमेन, जिनकी सीमाएं कोहेसिन और सीसीसीटीसी-बाध्यकारी कारक (सीटीसीएफ) में समृद्ध हैं, जो लंबी दूरी की बातचीत के लिए आवश्यक हैं। स्थानीय क्रोमैटिन परस्पर क्रियाएं क्रोमैटिन फाइबर के उच्च-क्रम के तह को कैसे नियंत्रित करती हैं और इस प्रक्रिया में कोहेसिन का कार्य अभी भी खराब समझा जाता है। यहां हम जीनोम-वाइड क्रोमैटिन कन्फॉर्मेशन कैप्चर (Hi-C) विश्लेषण करते हैं ताकि Schizosaccharomyces pombe जीनोम के उच्च-रिज़ॉल्यूशन संगठन का पता लगाया जा सके, जो अपने छोटे आकार के बावजूद अन्य यूकेरियोट्स में पाए जाने वाले मौलिक विशेषताओं को प्रदर्शित करता है। जंगली प्रकार और उत्परिवर्ती उपभेदों के हमारे विश्लेषण से गुणसूत्र संरचना और जीनोम संगठन के प्रमुख तत्वों का पता चलता है। गुणसूत्र बाहों पर, क्रोमैटिन के छोटे क्षेत्र स्थानीय रूप से ग्लोबूल बनाने के लिए परस्पर क्रिया करते हैं। इस विशेषता के लिए कोहेसिन के एक कार्य की आवश्यकता होती है जो बहन क्रोमैटिड सामंजस्य में इसकी भूमिका से अलग है। कोहेसिन ग्लोब्यूल सीमाओं पर समृद्ध होता है और इसके नुकसान से स्थानीय ग्लोब्यूल संरचनाओं और वैश्विक गुणसूत्र क्षेत्रों में व्यवधान होता है। इसके विपरीत, हेटरोक्रोमैटिन, जो पेरीसेंट्रोमेरिक और सबटेलोमेरिक डोमेन सहित विशिष्ट साइटों पर कोहेसिन को लोड करता है, ग्लोब्यूल गठन के लिए अनुपयुक्त है लेकिन फिर भी जीनोम संगठन को प्रभावित करता है। हम दिखाते हैं कि हेटरोक्रोमैटिन सेंट्रोमर्स पर क्रोमैटिन फाइबर कॉम्पैक्टशन का मध्यस्थता करता है और सेंट्रोमर्स-प्रोक्सिमल क्षेत्रों के भीतर प्रमुख इंटर-आर्म इंटरैक्शन को बढ़ावा देता है, जो उचित जीनोम संगठन के लिए महत्वपूर्ण संरचनात्मक बाधाएं प्रदान करता है। हेटरोक्रोमैटिन का नुकसान क्रोमोसोम पर प्रतिबंधों को कम करता है, जिससे इंट्रा- और इंटर-क्रोमोसोमल इंटरैक्शन में वृद्धि होती है। हमारे विश्लेषणों से जीनोम के मूलभूत तह सिद्धांतों का पता चलता है जो उच्च क्रम के गुणसूत्र संगठन को संचालित करते हैं जो परमाणु कार्यों के समन्वय के लिए महत्वपूर्ण हैं। |
4462419 | माउस भ्रूण स्टेम कोशिकाओं (ईएस) को ब्लास्टोसिस्ट के आंतरिक कोशिका द्रव्यमान से अलग किया जाता है, और ल्यूकेमिया अवरोधक कारक (एलआईएफ) और ईआरके 1 / ईआरके 2 और जीएसके 3 बीटीए सिग्नलिंग के छोटे अणु अवरोधन (जिसे 2 आई / एलआईएफ स्थितियां कहा जाता है) के साथ बाह्य उत्तेजना प्रदान करके एक भोली आंतरिक कोशिका द्रव्यमान जैसी विन्यास में इन विट्रो में संरक्षित किया जा सकता है। नैव प्लुरिपोटेंसी के लक्षणों में इसके डिस्टल एनहांसर द्वारा Oct4 (जिसे Pou5f1 के रूप में भी जाना जाता है) ट्रांसक्रिप्शन को चलाना, पूर्व निष्क्रियता X गुणसूत्र स्थिति को बनाए रखना और डीएनए मेथिलिकेशन में वैश्विक कमी और विकासात्मक नियामक जीन प्रमोटरों पर H3K27me3 दमनकारी क्रोमैटिन मार्क जमाव में शामिल हैं। 2i/LIF को हटाने पर, माउस ईएस कोशिकाएं एक प्राइम प्लुरिपोटेंट अवस्था की ओर बढ़ सकती हैं जो प्रत्यारोपण के बाद के एपिब्लास्ट की तरह होती है। यद्यपि मानव ईएस कोशिकाएं माउस ईएस कोशिकाओं के साथ कई आणविक विशेषताओं को साझा करती हैं, वे प्राइम किए गए मुरिन एपिब्लास्ट स्टेम कोशिकाओं (ईपीएससी) के साथ विभिन्न प्रकार के एपिजेनेटिक गुणों को भी साझा करती हैं। इनमें ओसीटी4 अभिव्यक्ति को बनाए रखने के लिए निकटवर्ती संवर्धक तत्व का प्रमुख उपयोग, अधिकांश महिला मानव ईएस कोशिकाओं में एक्स गुणसूत्र निष्क्रियता के लिए स्पष्ट प्रवृत्ति, डीएनए मेथिलिकेशन में वृद्धि और एच3के27मे3 के प्रमुख जमाव और वंश विनियामक जीन पर द्विगुणित डोमेन अधिग्रहण शामिल हैं। माउस ईएस कोशिकाओं में विशेषता के समकक्ष आणविक और कार्यात्मक विशेषताओं के साथ इन विट्रो में मानव आधार अवस्था के निष्क्रिय प्लुरिपोटेंसी की स्थापना की व्यवहार्यता को परिभाषित किया जाना बाकी है। यहां हम परिभाषित परिस्थितियों को स्थापित करते हैं जो पहले से स्थापित मानव ईएस कोशिकाओं से आनुवंशिक रूप से अपरिवर्तित मानव भोले बहुशक्ति स्टेम कोशिकाओं की व्युत्पत्ति को सुविधाजनक बनाते हैं, जो सोमैटिक कोशिकाओं से प्रेरित बहुशक्ति स्टेम सेल (आईपीएस) के माध्यम से या सीधे ब्लास्टोसिस्ट से पुनः प्रोग्रामिंग के माध्यम से होती हैं। यहां मान्य किए गए उपन्यास निविदा बहुशक्ति कोशिकाएं आणविक विशेषताओं और कार्यात्मक गुणों को बरकरार रखती हैं जो माउस निविदा ईएस कोशिकाओं के समान हैं, और पारंपरिक प्राइम मानव बहुशक्ति कोशिकाओं से अलग हैं। इसमें क्रॉस-प्रजाति के चिमेरिक माउस भ्रूण के निर्माण में दक्षता शामिल है, जो माउस मोरुला में मानव निविदा आईपीएस कोशिकाओं के सूक्ष्म इंजेक्शन के बाद ऑर्गनोजेनेसिस से गुजरता है। सामूहिक रूप से, हमारे निष्कर्ष पुनर्जनन चिकित्सा, रोगी-विशिष्ट आईपीएस सेल रोग मॉडलिंग और प्रारंभिक मानव विकास के अध्ययन के लिए नए रास्ते स्थापित करते हैं। |
4462777 | मानव ट्यूमर में आमतौर पर उल्लेखनीय संख्या में सोमैटिक उत्परिवर्तन होते हैं। यदि प्रमुख हिस्टोकॉम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स क्लास I (एमएचसीआई) अणुओं पर प्रस्तुत किया जाता है, तो इन उत्परिवर्तनों वाले पेप्टाइड संभावित रूप से प्रतिरक्षाजनक हो सकते हैं क्योंकि उन्हें अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा गैर-स्वयं नव-प्रतिजन के रूप में पहचाना जाना चाहिए। हाल के अध्ययनों ने पुष्टि की है कि उत्परिवर्तित पेप्टाइड टी-कोशिकाओं के उप-कोशिकाओं के रूप में कार्य कर सकते हैं। हालांकि, कुछ उत्परिवर्ती उपद्रवों का वर्णन किया गया है क्योंकि उनकी खोज के लिए ट्यूमर एक्सोम अनुक्रमण के बाद निर्मित एंटीजन पुस्तकालयों को पहचानने की उनकी क्षमता के लिए रोगी ट्यूमर-इनफिल्ट्रेटिंग लिम्फोसाइट्स की श्रमसाध्य स्क्रीनिंग की आवश्यकता थी। हमने उनके सामान्य गुणों की विशेषता के द्वारा प्रतिरक्षाजनक उत्परिवर्ती पेप्टाइड्स की खोज को सरल बनाने की कोशिश की। हमने एक दृष्टिकोण विकसित किया जो पूरे एक्सोम और ट्रांसक्रिप्टोम अनुक्रमण विश्लेषण को द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री के साथ जोड़ता है ताकि दो व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले माउस ट्यूमर मॉडल में नव-एपिटोप की पहचान की जा सके। >1,300 एमिनो एसिड परिवर्तनों की पहचान की गई, ∼13% एमएचसीआई को बांधने की भविष्यवाणी की गई, जिनमें से एक छोटे से अंश की पुष्टि द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री द्वारा की गई थी। पेप्टाइड्स को तब संरचनात्मक रूप से एमएचसीआई से बांधने के लिए मॉडलिंग किया गया था। विलायक के संपर्क में आने वाले और इसलिए टी-सेल एंटीजन रिसेप्टर्स के लिए सुलभ उत्परिवर्तनों के प्रतिरक्षाजनक होने की भविष्यवाणी की गई थी। चूहों के टीकाकरण ने इस दृष्टिकोण की पुष्टि की, प्रत्येक भविष्यवाणी किए गए इम्यूनोजेनिक पेप्टाइड के साथ चिकित्सीय रूप से सक्रिय टी-सेल प्रतिक्रियाएं उत्पन्न हुईं। भविष्यवाणियों ने पेप्टाइड-एमएचसीआई डेक्सट्रैमर की पीढ़ी को भी सक्षम किया जिसका उपयोग टीकाकरण से पहले और बाद में एंटी-ट्यूमर टी-सेल प्रतिक्रिया के गतिशीलता और वितरण की निगरानी के लिए किया जा सकता है। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि एक उपयुक्त भविष्यवाणी एल्गोरिथ्म टी-सेल प्रतिक्रियाओं के फार्माकोडायनामिक निगरानी के साथ-साथ कैंसर रोगियों में व्यक्तिगत टीकों के विकास के लिए एक दृष्टिकोण प्रदान कर सकता है। |
4463588 | उद्देश्य हमारा लक्ष्य मोटापे से ग्रस्त किशोरों के हृदय-रक्तवाहिनियों की फिटनेस, शरीर में वसा का प्रतिशत (%BF), और आंतों के वसायुक्त ऊतक (VAT) पर शारीरिक प्रशिक्षण की तीव्रता के प्रभावों का निर्धारण करना था। डिजाइन मोटापे से ग्रस्त 13 से 16 वर्ष की आयु के बच्चों (n = 80) को 1) द्वि-साप्ताहिक जीवनशैली शिक्षा (एलएसई), 2) एलएसई + मध्यम तीव्रता वाले शारीरिक प्रशिक्षण, या 3) एलएसई + उच्च तीव्रता वाले शारीरिक प्रशिक्षण के लिए सौंपा गया था। हस्तक्षेप 8 माह तक चला। शारीरिक प्रशिक्षण सप्ताह में 5 दिन दिया गया था और शारीरिक प्रशिक्षण समूहों में सभी विषयों के लिए लक्ष्य ऊर्जा व्यय 1047 kJ (250 kcal) / सत्र था। कार्डियोवैस्कुलर फिटनेस को मल्टीस्टेज ट्रेडमिल टेस्ट, %BF को डबल-एनर्जी एक्स-रे एब्सॉर्पियोमेट्री और VAT को मैग्नेटिक रेज़ोनेंस इमेजिंग के साथ मापा गया। परिणाम उच्च तीव्रता वाले शारीरिक प्रशिक्षण समूह में हृदय स्वास्थ्य में वृद्धि, लेकिन मध्यम तीव्रता वाले समूह में नहीं, केवल एलएसई समूह में की तुलना में काफी अधिक था (पी = 0. 009); तीन समूहों की कोई अन्य तुलना महत्वपूर्ण नहीं थी। केवल एलएसई समूह की तुलना में, दोनों शारीरिक प्रशिक्षण समूहों में संयुक्त रूप से शामिल एक समूह, जिन्होंने प्रशिक्षण सत्रों में भाग लिया > या = 2 दिन/ सप्ताह, ने हृदय स्वास्थ्य (पी < 0.001), % बीएफ (पी = 0.001) और वैट (पी = 0.029) में अनुकूल परिवर्तन दिखाया। हमें कोई सबूत नहीं मिला कि शरीर की संरचना को बढ़ाने में मध्यम तीव्रता वाले शारीरिक प्रशिक्षण की तुलना में उच्च तीव्रता वाले शारीरिक प्रशिक्षण अधिक प्रभावी थे। निष्कर्ष मोटे किशोरों की हृदय स्वास्थ्य में शारीरिक प्रशिक्षण, विशेष रूप से उच्च तीव्रता वाले शारीरिक प्रशिक्षण से काफी सुधार हुआ। शारीरिक प्रशिक्षण ने भी आंतों और पूरे शरीर की वसा को कम किया, लेकिन शारीरिक प्रशिक्षण की तीव्रता का कोई स्पष्ट प्रभाव नहीं था। पृष्ठभूमि व्यायाम की तीव्रता हृदय-रक्तवाहिनियों की फिटनेस और शरीर की संरचना को कैसे प्रभावित करती है, विशेष रूप से मोटे किशोरों में इसके बारे में बहुत कम जानकारी है। |
4463811 | स्तनधारी जीवों के जीवन काल को प्रयोगात्मक रूप से लम्बा करने के लिए आहार ऊर्जा प्रतिबंध एक व्यापक रूप से उपयोग किया जाने वाला साधन रहा है। हम यहां रिपोर्ट करते हैं कि आहार में एक ही घटक, आवश्यक अमीनो एसिड एल-मेथियोनिन की एकाग्रता में जीवन भर की कमी, आहार के 0.86 से 0.17% तक के परिणामों में पुरुष फिशर 344 चूहों की 30% अधिक जीवन अवधि होती है। मेथियोनीन के प्रतिबन्ध से वृद्धि पूरी तरह से समाप्त हो गई, यद्यपि भोजन का सेवन वास्तव में शरीर के वजन के आधार पर अधिक था। जीवन के आरंभ में ऊर्जा की खपत के अध्ययनों से पता चला है कि 0.17% मेथियोनिन-खाद्य पशुओं का ऊर्जा का सेवन उनके आकार के जानवरों के लिए सामान्य था, हालांकि प्रति पशु की खपत बहुत अधिक 0.86% मेथियोनिन-खाद्य चूहों से कम थी। 0.17% मेथियोनिन खिलाए गए चूहों के ऊर्जा सेवन में वृद्धि करने से उनकी वृद्धि दर में वृद्धि नहीं हुई, जबकि 0.85% मेथियोनिन खिलाए गए चूहों को 0.17% मेथियोनिन खिलाए गए जानवरों के भोजन सेवन तक सीमित करने से वृद्धि में उल्लेखनीय कमी नहीं आई, यह दर्शाता है कि इन प्रयोगों में जीवन काल में वृद्धि का कारक भोजन प्रतिबंध नहीं था। मेथियोनिन के चयापचय और उपयोग के जैव रासायनिक रूप से अच्छी तरह से परिभाषित मार्ग इस विशिष्ट आहार प्रतिबंध से संबंधित जीवन काल में विस्तार के पीछे सटीक तंत्र की खोज करने की क्षमता प्रदान करते हैं। |
4464565 | हमने मानव कोलोन एडेनोकार्सिनोमा कोशिका रेखा Caco-2 में एपिकेटेचिन और पॉलीफेनोलिक कोकोन अर्क के प्रभाव का अध्ययन करने के लिए एक कार्यात्मक जीनोमिक विश्लेषण किया। Clontech द्वारा विशिष्ट मानव हेमटोलॉजी/प्रतिरक्षा विज्ञान सीडीएनए सरणियों का उपयोग किया गया, जिसमें 406 जीन डुप्लिकेट में थे। विभेदित रूप से व्यक्त जीन को उनके अभिव्यक्ति स्तर के अनुसार वर्गीकृत किया गया था, जो नियंत्रण कोशिकाओं के सापेक्ष प्रत्येक उपचार के बाद प्राप्त मूल्य के अनुपात के रूप में गणना की गई थी, जिसमें P < 0.05 का सांख्यिकीय महत्व था (उपर विनियमितः अनुपात > 1.5; नीचे विनियमितः अनुपात < 0.6) । एपिकेटेचिन के साथ उपचार से 21 जीन की अभिव्यक्ति में कमी आई और 24 जीन को अपरेगुलेट किया गया। कोको पॉलीफेनोलिक अर्क के साथ इनक्यूबेशन के बाद, 24 जीन अंडरएक्सप्रेस थे और 28 ओवरएक्सप्रेस थे। फेरीटिन भारी पॉलीपेप्टाइड 1 (FTH1), माइटोजेन- सक्रिय प्रोटीन किनेज किनेज 1 (MAPKK1), सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 1 (STAT1) के एक्टिवेटर और टोपोइसोमेरेस 1 के लिए अभिव्यक्ति में परिवर्तन, और माइलॉयड ल्यूकेमिया फैक्टर 2 (MLF2), सीसीएएटी / एन्हांसर बाइंडिंग प्रोटीन गामा (सी / ईबीपीजी), एमएपीकेके 1, एटीपी- बाइंडिंग कैसेट, उप- परिवार सी सदस्य 1 (एमआरपी 1), एसटीएटी 1, टोपोइसोमेरेस 1, और एक्स-रे मरम्मत पूरक दोषपूर्ण मरम्मत 1 (एक्सआरसीसी 1) को कोको पॉलीफेनोलिक अर्क के साथ इनक्यूबेशन के बाद आरटी-पीसीआर द्वारा मान्य किया गया था। एपिकेटेचिन या कोको अर्क के साथ इनक्यूबेशन के बाद MAPKK1, STAT1, MRP1, और टोपोइसोमेरेस 1 के लिए मैसेंजर आरएनए स्तर में परिवर्तन की पुष्टि पश्चिमी ब्लटिंग द्वारा प्रोटीन स्तर पर की गई थी। STAT1, MAPKK1, MRP1, और FTH1 जीन की अभिव्यक्ति में परिवर्तन, जो ऑक्सीडेटिव तनाव के लिए सेलुलर प्रतिक्रिया में शामिल हैं, कोको फ्लेवोनोइड्स के एंटीऑक्सिडेंट गुणों के साथ समझौते में हैं। इसके अतिरिक्त, सी/ईबीपीजी, टोपोइसोमेरेस 1, एमएलएफ2, और एक्सआरसीसी1 की अभिव्यक्ति में परिवर्तन आणविक स्तर पर फ्लेवोनोइड्स की क्रिया के नए तंत्र का सुझाव देते हैं। |
4467129 | न्यूरोब्लास्टोमा में खराब पूर्वानुमान एमवाईसीएन के आनुवंशिक प्रवर्धन से जुड़ा हुआ है। MYCN स्वयं let-7 का एक लक्ष्य है, जो कई प्रकार के कैंसर में शामिल माइक्रोआरएनए का एक ट्यूमर सप्रेसर परिवार है। लेट- 7 बायोजेनेसिस का एक अवरोधक, LIN28B, न्यूरोब्लास्टोमा में अतिप्रदर्शन करता है और MYCN को विनियमित करने के लिए रिपोर्ट किया गया है। हालांकि, हम यहां दिखाते हैं कि एमवाईसीएन-एम्पलीफाइड न्यूरोब्लास्टोमा सेल लाइनों में एलआईएन28बी अनुपयोगी है, लेट -7 के डी-दबाव के बावजूद। हम आगे यह प्रदर्शित करते हैं कि प्रवर्धित रोग में MYCN संदेशवाहक आरएनए स्तर असाधारण रूप से उच्च और स्पंज लेट -7 के लिए पर्याप्त है, जो LIN28B की अनुपयोगिता के साथ मेल खाता है। हमने पाया कि लेट-7 का आनुवंशिक नुकसान न्यूरोब्लास्टोमा में आम है, जो MYCN प्रवर्धन के साथ विपरीत रूप से जुड़ा हुआ है, और स्वतंत्र रूप से खराब परिणामों के साथ जुड़ा हुआ है, न्यूरोब्लास्टोमा में गुणसूत्र हानि पैटर्न के लिए तर्क प्रदान करता है। हम प्रस्ताव करते हैं कि LIN28B, MYCN स्पॉन्गिंग, या आनुवंशिक हानि द्वारा let-7 व्यवधान कैंसर रोगजनन के लिए व्यापक प्रभाव के साथ न्यूरोब्लास्टोमा विकास का एक एकीकृत तंत्र है। |
4468861 | प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधकों के परिणामस्वरूप प्रभावशाली नैदानिक प्रतिक्रियाएं होती हैं, लेकिन इष्टतम परिणामों के लिए एक दूसरे और अन्य उपचारों के साथ संयोजन की आवश्यकता होगी। इससे गैर-अवशिष्टता और प्रतिरोध के तंत्र के बारे में मौलिक प्रश्न उठते हैं। यहां हम मेटास्टेटिक मेलेनोमा वाले रोगियों के एक उपसमूह में एंटी- सीटीएलए4 एंटीबॉडी (एंटी- सीटीएलए4) और विकिरण के साथ इलाज किए गए प्रमुख ट्यूमर प्रतिगमन की रिपोर्ट करते हैं, और इस प्रभाव को माउस मॉडल में पुनः पेश किया गया है। यद्यपि संयुक्त उपचार ने विकिरणित और गैर- विकिरणित ट्यूमर में प्रतिक्रियाओं में सुधार किया, प्रतिरोध आम था। चूहों के निष्पक्ष विश्लेषण से पता चला कि प्रतिरोध मेलेनोमा कोशिकाओं पर पीडी-एल1 के अपरेग्यूलेशन के कारण था और टी-सेल थकावट से जुड़ा था। इसी प्रकार, मेलेनोमा और अन्य प्रकार के कैंसर में इष्टतम प्रतिक्रिया के लिए विकिरण, एंटी- CTLA4 और एंटी- PD- L1/ PD-1 की आवश्यकता होती है। एंटी- सीटीएलए4 मुख्य रूप से टी- नियामक कोशिकाओं (ट्रेग कोशिकाओं) को रोकता है, जिससे सीडी8 टी- कोशिका से टी- रेग (सीडी8/ट्रेग) अनुपात बढ़ जाता है। विकिरण इंट्राट्यूमोरल टी कोशिकाओं के टी-सेल रिसेप्टर (टीसीआर) की विविधता को बढ़ाता है। साथ में, एंटी-सीटीएलए4 टी कोशिकाओं के विस्तार को बढ़ावा देता है, जबकि विकिरण विस्तारित परिधीय क्लोन के टीसीआर प्रदर्शन को आकार देता है। पीडी-एल1 अवरोध के अतिरिक्त टी-सेल थकावट को सीडी 8/ ट्रिग अनुपात में अवसाद को कम करने के लिए उलट देता है और आगे ओलिगोक्लोनल टी-सेल विस्तार को प्रोत्साहित करता है। चूहों के परिणामों के समान, हमारे नैदानिक परीक्षण में रोगियों के साथ मेलेनोमा उच्च पीडी-एल 1 दिखा रहा है कि विकिरण प्लस एंटी-सीटीएलए 4 का जवाब नहीं दिया, लगातार टी-सेल थकावट का प्रदर्शन किया, और तेजी से प्रगति की। इस प्रकार, मेलेनोमा कोशिकाओं पर पीडी-एल1 ट्यूमर को एंटी-सीटीएलए4-आधारित थेरेपी से बचने की अनुमति देता है, और विकिरण, एंटी-सीटीएलए4 और एंटी-पीडी-एल1 के संयोजन से अलग-अलग तंत्रों के माध्यम से प्रतिक्रिया और प्रतिरक्षा को बढ़ावा मिलता है। |
Subsets and Splits