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4483571 | किसी भी सीरम 25-हाइड्रॉक्सीकोलेक्लसिफेरॉल एकाग्रता को प्राप्त करने या बनाए रखने के लिए आवश्यक कोलेक्लसिफेरॉल इनपुट ज्ञात नहीं हैं, विशेष रूप से विटामिन की संभावित शारीरिक आपूर्ति के साथ तुलनात्मक सीमा के भीतर। उद्देश्य उद्देश्यों स्थिर अवस्था कोलेकैल्सिफेरॉल इनपुट और परिणामी सीरम 25-हाइड्रॉक्सीकोलेकैल्सिफेरॉल एकाग्रता के बीच मात्रात्मक संबंध स्थापित करना और सर्दियों के दौरान दैनिक आवश्यकता के अनुपात का अनुमान लगाना था जो शरीर के ऊतक भंडार में कोलेकैल्सिफेरॉल भंडार द्वारा पूरा किया जाता है। डिजाइन कोलेकैल्सिफेरॉल को ओमाहा (41.2 डिग्री एन अक्षांश) में रहने वाले 67 पुरुषों को सर्दियों के दौरान लगभग 20 सप्ताह के लिए 0, 25, 125, और 250 माइक्रो ग्राम कोलेकैल्सिफेरॉल के लेबल वाले नियंत्रित मौखिक खुराक में दैनिक रूप से प्रशासित किया गया था। उपचार के दौरान समय के अंतराल पर सीरम 25- हाइड्रॉक्सीकोलेक्लसिफेरोल एकाग्रता को मापा गया। परिणाम 70. 3 nmol/ L के औसत आधार मान से, सर्म 25- हाइड्रॉक्सीकोलेकैल्सिफ़ेरॉल की संतुलन सांद्रता सर्दियों के महीनों के दौरान खुराक के प्रत्यक्ष अनुपात में बदलती है, प्रत्येक अतिरिक्त 1 माइक्रो ग्राम कोलेकैल्सिफ़ेरॉल इनपुट के लिए लगभग 0. 70 nmol/ L की ढलान के साथ। सीरम 25-हाइड्रॉक्सीकोलेकैल्सिफ़ेरॉल की एकाग्रता को बनाए रखने के लिए आवश्यक गणना की गई मौखिक इनपुट अध्ययन से पहले (यानी, शरद ऋतु में) 12.5 माइक्रो ग्राम (500 आईयू) / दिन थी, जबकि सभी स्रोतों (पूरक, भोजन, ऊतक भंडार) से 25-हाइड्रॉक्सीकोलेकैल्सिफ़ेरॉल की प्रारंभिक एकाग्रता को बनाए रखने के लिए आवश्यक कुल मात्रा लगभग 96 माइक्रो ग्राम (लगभग 3800 आईयू) / दिन थी। अंतर के आधार पर, ऊतक भंडार ने लगभग 78-82 माइक्रोग्रॅम/दिन प्रदान किया। निष्कर्ष स्वस्थ पुरुष 3000-5000 आईयू कोलेकैल्सिफेरॉल/दिन का उपयोग करते हैं, जो स्पष्ट रूप से पिछले गर्मियों के महीनों के दौरान सौर स्रोतों से त्वचा संश्लेषित संचय के साथ अपने सर्दियों के कोलेकैल्सिफेरॉल की आवश्यकता का > 80% पूरा करते हैं। वर्तमान में विटामिन डी के पर्याप्त त्वचा उत्पादन की अनुपस्थिति में सीरम 25-हाइड्रॉक्सीकोलेक्लसिफेरोल एकाग्रता को बनाए रखने के लिए विटामिन डी के अनुशंसित इनपुट अपर्याप्त हैं। |
4489217 | पृष्ठभूमि इंट्राट्यूमर विषमता ट्यूमर विकास और अनुकूलन को बढ़ावा दे सकती है और व्यक्तिगत-चिकित्सा रणनीतियों को बाधित कर सकती है जो एकल ट्यूमर-बायोप्सी नमूनों के परिणामों पर निर्भर करती हैं। इनट्राट्यूमर विषमता की जांच करने के लिए, हमने प्राथमिक गुर्दे के कार्सिनोमा और संबंधित मेटास्टैटिक साइटों से प्राप्त कई स्थानिक रूप से अलग नमूनों पर एक्सोम अनुक्रमण, गुणसूत्र विचलन विश्लेषण और प्लोइडी प्रोफाइलिंग का प्रदर्शन किया। हमने इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विश्लेषण, उत्परिवर्तन कार्यात्मक विश्लेषण, और संदेशवाहक आरएनए अभिव्यक्ति की प्रोफाइलिंग का उपयोग करके इंट्राट्यूमर विषमता के परिणामों की विशेषता दी। परिणाम वंशानुगत पुनर्निर्माण से पता चला कि ट्यूमर विकासवादी ट्यूमर वृद्धि में शाखाएँ हैं, जिसमें सभी सोमैटिक उत्परिवर्तनों का 63 से 69% प्रत्येक ट्यूमर क्षेत्र में नहीं पाया जा सकता है। स्तनधारी लक्ष्य रैपामाइसिन (mTOR) किनेज के एक ऑटोइंहिबिटर डोमेन के भीतर एक उत्परिवर्तन के लिए इंट्राट्यूमर विषमता देखी गई, जो कि vivo में S6 और 4EBP फॉस्फोरिलेशन और mTOR किनेज गतिविधि के संवैधानिक सक्रियण के साथ सहसंबंधित है। ट्यूमर-दबाने वाले कई जीनों के लिए म्यूटेशनल इंट्राट्यूमर विषमता देखी गई, जो कार्य के नुकसान पर अभिसरण करती है; SETD2, PTEN, और KDM5C एक ही ट्यूमर के भीतर कई अलग-अलग और स्थानिक रूप से अलग निष्क्रिय उत्परिवर्तन से गुजरती है, जो अभिसरण फेनोटाइपिक विकास का सुझाव देती है। एक ही ट्यूमर के विभिन्न क्षेत्रों में अच्छे और बुरे पूर्वानुमान की जीन-अभिव्यक्ति हस्ताक्षर का पता लगाया गया। एलीलिक संरचना और प्लोइडी प्रोफाइलिंग विश्लेषण ने व्यापक इंट्राट्यूमर विषमता का खुलासा किया, जिसमें चार ट्यूमर से 30 ट्यूमर नमूनों में से 26 में विभेदित एलीलिक- असंतुलन प्रोफाइल और चार ट्यूमर में से दो में प्लोइडी विषमता के साथ। निष्कर्ष ट्यूमर के भीतर विषमता के कारण ट्यूमर जीनोमिक्स परिदृश्य को कम करके आंका जा सकता है जो कि एक ट्यूमर-बायोप्सी के नमूने से चित्रित किया गया है और व्यक्तिगत दवा और बायोमार्कर विकास के लिए प्रमुख चुनौतियां पेश कर सकता है। इंट्राट्यूमर विषमता, विषम प्रोटीन कार्य से जुड़ी, डार्विनियन चयन के माध्यम से ट्यूमर अनुकूलन और चिकित्सीय विफलता को बढ़ावा दे सकती है। (मेडिकल रिसर्च काउंसिल और अन्य द्वारा वित्त पोषित। ) |
4500832 | गामा-टोकोफेरोल कई पौधों के बीज और अमेरिकी आहार में विटामिन ई का प्रमुख रूप है, लेकिन अल्फा-टोकोफेरोल की तुलना में कम ध्यान आकर्षित किया है, जो ऊतकों में विटामिन ई का प्रमुख रूप है और पूरक आहार में प्राथमिक रूप है। हालांकि, हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि गामा-टोकोफेरोल मानव स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है और इसमें अद्वितीय विशेषताएं हैं जो इसे अल्फा-टोकोफेरोल से अलग करती हैं। गामा-टोकोफेरोल अल्फा-टोकोफेरोल की तुलना में लिपोफिल इलेक्ट्रोफिल के लिए अधिक प्रभावी जाल प्रतीत होता है। गामा- टोकोफेरोल अच्छी तरह से अवशोषित होता है और कुछ मानव ऊतकों में काफी हद तक जमा हो जाता है; हालांकि, यह 2, 7, 8- ट्राइमेथिल -2- ((बीटा- कार्बोक्सीएथिल) -6- हाइड्रोक्सीक्रोमन (गामा- सीईएचसी) में बड़े पैमाने पर चयापचय होता है, जो मुख्य रूप से मूत्र में उत्सर्जित होता है। गामा- सीईएचसी, लेकिन अल्फा- टोकोफेरोल से प्राप्त संबंधित चयापचय नहीं, में नट्रियूरेटिक गतिविधि होती है जो शारीरिक महत्व की हो सकती है। गामा-टोकोफेरोल और गामा-सीईएचसी दोनों, लेकिन अल्फा-टोकोफेरोल नहीं, साइक्लोऑक्सीजेनेज गतिविधि को रोकते हैं और इस प्रकार, विरोधी भड़काऊ गुण होते हैं। कुछ मानव और पशु अध्ययनों से पता चलता है कि प्लाज्मा में गामा-टोकोफेरोल की सांद्रता हृदय रोग और प्रोस्टेट कैंसर की घटनाओं के साथ विपरीत रूप से जुड़ी हुई है। गामा-टोकोफेरोल और इसके चयापचय के ये विशिष्ट लक्षण बताते हैं कि गामा-टोकोफेरोल मानव स्वास्थ्य में महत्वपूर्ण योगदान दे सकता है जो पहले नहीं पहचाना गया था। इस संभावना का और मूल्यांकन किया जाना चाहिए, विशेष रूप से यह देखते हुए कि अल्फा-टोकोफेरोल की उच्च खुराक प्लाज्मा और ऊतक गामा-टोकोफेरोल को कम करती है, इसके विपरीत गामा-टोकोफेरोल के साथ पूरक, जो दोनों को बढ़ाता है। हम गामा-टोकोफेरोल की जैव उपलब्धता, चयापचय, रसायन विज्ञान और गैर-एंटीऑक्सिडेंट गतिविधियों और गामा-टोकोफेरोल और हृदय रोग और कैंसर के बीच संबंध के बारे में महामारी विज्ञान के आंकड़ों की समीक्षा करते हैं। |
4505748 | पृष्ठभूमि एपोलिपोप्रोटीन ई (एपीओई) जीनोटाइप अल्जाइमर रोग के जोखिम के बारे में जानकारी प्रदान करता है, लेकिन रोगियों और उनके परिवार के सदस्यों के जीनोटाइपिंग को हतोत्साहित किया गया है। हमने एक संभावित, यादृच्छिक, नियंत्रित परीक्षण में जीनोटाइप प्रकटीकरण के प्रभाव की जांच की। हमने 162 लक्षण रहित वयस्कों को यादृच्छिक रूप से असाइन किया जिनके माता-पिता में अल्जाइमर रोग था, जिन्हें अपने स्वयं के एपीओई जीनोटाइपिंग के परिणाम प्राप्त करने के लिए (प्रकटीकरण समूह) या ऐसे परिणाम प्राप्त नहीं करने के लिए (गैर-प्रकटीकरण समूह) । हमने परीक्षण से संबंधित चिंता, अवसाद और तनाव के लक्षणों को 6 सप्ताह, 6 महीने और 1 वर्ष बाद मापा। परिणाम दोनों समूहों के बीच समय-औसत मापों में परिवर्तन में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था, जिसमें चिंता (4. 5 खुलासा समूह में और 4. 4 गैर-खुलासा समूह में, पी = 0. 84), अवसाद (8. 8 और 8. 7, क्रमशः; पी = 0. 98) या परीक्षण-संबंधी संकट (6. 9 और 7. 5, क्रमशः; पी = 0. 61) । गैर-प्रकटीकरण समूह और एपीओई ईप्सिलन4 एलील (जो बढ़े हुए जोखिम से जुड़ा हुआ है) वाले विषयों के एक प्रकटीकरण उपसमूह के बीच माध्यमिक तुलनाओं ने भी कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं दिखाया। हालांकि, epsilon4- नकारात्मक उपसमूह में epsilon4- सकारात्मक उपसमूह की तुलना में परीक्षण से संबंधित संकट का स्तर काफी कम था (पी=0. 01) । मनोवैज्ञानिक परिणामों में नैदानिक रूप से सार्थक परिवर्तन वाले विषयों को समान रूप से गैर-प्रकटीकरण समूह और epsilon4- सकारात्मक और epsilon4- नकारात्मक उपसमूहों के बीच वितरित किया गया था। चिंता और अवसाद के लिए प्रारंभिक स्कोर इन उपायों के पोस्ट-डिस्क्लोजर स्कोर के साथ दृढ़ता से जुड़े थे (पी < 0. 001 दोनों तुलनाओं के लिए) । निष्कर्ष अल्जाइमर रोग के रोगियों के वयस्क बच्चों को एपीओई जीनोटाइपिंग परिणामों के खुलासे के परिणामस्वरूप महत्वपूर्ण अल्पकालिक मनोवैज्ञानिक जोखिम नहीं थे। जिन लोगों को पता चला कि वे एपीओई-एप्सिलॉन4-नकारात्मक थे, उनमें परीक्षण से संबंधित तनाव कम हो गया था। जिन लोगों को आनुवंशिक परीक्षण से पहले अत्यधिक भावनात्मक तनाव था, उन्हें खुलासे के बाद भावनात्मक कठिनाइयों का सामना करने की अधिक संभावना थी। (क्लिनिकल ट्रायल्स. गव नंबर, एनसीटी00571025.) |
4506414 | पृष्ठभूमि एक समकालीन आबादी में घटना हृदय रोग की विभिन्न अभिव्यक्तियों के साथ रक्तचाप के संघों की तुलना नहीं की गई है। इस अध्ययन में, हमने हृदय रोग की 12 अलग-अलग प्रस्तुतियों के साथ रक्तचाप के संघों का विश्लेषण करने का लक्ष्य रखा। हमने 1997 से 2010 तक CALIBER (Cardiovascular research using LInked Bespoke studies and Electronic health Records) कार्यक्रम में 1·25 मिलियन रोगियों के एक समूह को इकट्ठा करने के लिए लिंक किए गए इलेक्ट्रॉनिक स्वास्थ्य रिकॉर्ड का उपयोग किया, 30 वर्ष या उससे अधिक उम्र के और शुरू में हृदय रोग से मुक्त, जिनमें से पांचवें हिस्से को रक्तचाप-निम्न उपचार प्राप्त हुआ। हमने 12 तीव्र और पुरानी हृदय रोगों के साथ नैदानिक रूप से मापा रक्तचाप के आयु-विशिष्ट संघों में विषमता का अध्ययन किया, और जीवनकाल जोखिम (95 वर्ष तक की आयु) और हृदय रोग-मुक्त जीवन-वर्षों का अनुमान लगाया, जो अन्य जोखिम कारकों के लिए सूचकांक आयु 30, 60, और 80 वर्ष में समायोजित किया गया था। यह अध्ययन NCT01164371 नंबर के साथ ClinicalTrials.gov पर पंजीकृत है। निष्कर्ष 5·2 वर्षों के मध्यवर्ती अनुवर्ती के दौरान, हमने 83,098 प्रारंभिक हृदय रोग प्रस्तुतियों को दर्ज किया। प्रत्येक आयु वर्ग में, हृदय रोग का सबसे कम जोखिम 90-114 mm Hg के सिस्टोलिक रक्तचाप और 60-74 mm Hg के डायस्टोलिक रक्तचाप वाले लोगों में था, जिसमें कम रक्तचाप पर J- आकार के जोखिम में वृद्धि का कोई सबूत नहीं था। उच्च रक्तचाप का प्रभाव हृदय रोग के अंत बिंदु के अनुसार भिन्न होता है, जो कि अत्यधिक सकारात्मक से लेकर कोई प्रभाव नहीं होता है। उच्च सिस्टोलिक रक्तचाप के साथ संबंध इंट्रासेरेब्रल रक्तस्राव (जोखिम अनुपात 1·44 [95% आईसी 1·32-1·58]), सबराचनोइड रक्तस्राव (1·43 [1·25-1·63]), और स्थिर एंजिना (1·41 [1·36-1·46]) के लिए सबसे मजबूत थे, और पेट के एओर्टिक एन्यूरिज्म (1·08 [1·00-1·17] के लिए सबसे कमजोर थे। डायस्टोलिक रक्तचाप की तुलना में, बढ़े हुए सिस्टोलिक रक्तचाप का एंजाइना, मायोकार्डियल इन्फार्क्शन और परिधीय धमनी रोग पर अधिक प्रभाव था, जबकि बढ़े हुए डायस्टोलिक रक्तचाप का पेट के एओर्टिक एन्यूरिज्म पर अधिक प्रभाव था। धड़कन के दबाव के संबंध पेट के एओर्टिक एन्यूरिज्म के लिए उलटे थे (HR प्रति 10 मिमी एचजी 0. 91 [95% आईसी 0. 86- 0. 98]) और परिधीय धमनी रोग के लिए सबसे मजबूत (1· 23 [1· 20-1· 27]) । उच्च रक्तचाप (रक्तचाप ≥140/ 90 mm Hg या रक्तचाप-निम्न करने वाली दवाएं लेने वाले) वाले लोगों में सामान्य रक्तचाप वाले लोगों के लिए 46.1% (45.5-46.8) की तुलना में 63% (95% आईसी 62·9-63.8) की उम्र में समग्र हृदय रोग का जीवनकाल जोखिम था, और 5·0 साल पहले हृदय रोग विकसित हुआ (95% आईसी 4.8-5·2) । स्थिर और अस्थिर एंजाइना के कारण हृदय रोग मुक्त जीवन के अधिकांश वर्ष (30 वर्ष) उच्च रक्तचाप से जुड़े थे, जबकि हृदय की विफलता और स्थिर एंजाइना के कारण जीवन के वर्ष (80 वर्ष) से सबसे अधिक (19% प्रत्येक) जीवन के वर्ष खो गए थे। व्याख्या व्यापक रूप से मान्यता प्राप्त मान्यताएं कि रक्तचाप के सभी हृदय रोगों की घटना के साथ एक व्यापक आयु सीमा में मजबूत संबंध है, और यह कि डायस्टोलिक और सिस्टोलिक संबंध संगत हैं, इस उच्च-रिज़ॉल्यूशन अध्ययन के निष्कर्षों द्वारा समर्थित नहीं हैं। आधुनिक उपचारों के बावजूद, उच्च रक्तचाप का जीवन भर का बोझ काफी है। ये निष्कर्ष नए रक्तचाप-निम्न करने की रणनीतियों की आवश्यकता पर जोर देते हैं, और उन्हें आकलन करने के लिए यादृच्छिक परीक्षणों के डिजाइन को सूचित करने में मदद करेंगे। चिकित्सा अनुसंधान परिषद, राष्ट्रीय स्वास्थ्य अनुसंधान संस्थान और वेलकम ट्रस्ट द्वारा वित्त पोषित। |
4515975 | बच्चों के विकास पर जिंक की खुराक के प्रभाव का आकलन करने के लिए कई अध्ययन किए गए हैं। इन अध्ययनों के परिणाम असंगत हैं और इन विविध परिणामों के लिए जिम्मेदार कारक अज्ञात हैं। उद्देश्य इसलिए रैंडमाइज्ड नियंत्रित हस्तक्षेप परीक्षणों के मेटा-विश्लेषण को प्रीपबर्टल बच्चों के शारीरिक विकास और सीरम जिंक सांद्रता पर जिंक पूरक के प्रभाव का आकलन करने के लिए पूरा किया गया था। डिजाइन MEDLINE (नेशनल लाइब्रेरी ऑफ मेडिसिन, बेथेस्डा, एमडी) खोजों और अन्य तरीकों से उपयुक्त डेटा के साथ कुल 33 स्वीकार्य अध्ययनों की पहचान की गई थी। वजनित औसत प्रभाव आकार (एसडी इकाइयों में व्यक्त) की गणना ऊंचाई, वजन, वजन-के-ऊंचाई, और सीरम जिंक एकाग्रता में परिवर्तन के लिए यादृच्छिक प्रभाव मॉडल का उपयोग करके की गई थी; प्रभाव आकार से जुड़े कारकों का पता लगाने के लिए मेटा-रिग्रेशन तकनीकों का उपयोग किया गया था। परिणाम जिंक की खुराक के परिणामस्वरूप ऊंचाई और वजन में अत्यधिक महत्वपूर्ण, सकारात्मक प्रतिक्रियाएं हुईं, प्रभाव आकार क्रमशः 0. 350 (95% आईसीः 0. 189, 0. 511) और 0. 309 (0. 178, 0. 439) था। वजन-के-ऊंचाई सूचकांकों पर जिंक का कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं था [भारित औसत प्रभाव आकारः -0.018 (-0.132, 0.097) ]। जिंक की खुराक से बच्चों के सीरम जिंक की सांद्रता में 0.820 (0.499, 1.14 के प्रभाव आकार के साथ एक बड़ी वृद्धि हुई। विकास प्रतिक्रियाएं कम प्रारंभिक वजन-प्रति-आयु z स्कोर वाले बच्चों में और कम प्रारंभिक ऊंचाई-प्रति-आयु z स्कोर वाले 6 महीने से अधिक उम्र के बच्चों में अधिक थीं। निष्कर्ष बच्चों के जिंक पोषण में सुधार के लिए हस्तक्षेप विशेष रूप से जहां कम वजन या stunting के उच्च दर हैं, जिंक की कमी के जोखिम वाले आबादी में विचार किया जाना चाहिए। जनसंख्या का औसत सीरम जिंक एकाग्रता बच्चों में जिंक की खुराक के सफल वितरण और अवशोषण का एक उपयोगी संकेतक है। |
4530659 | उम्र से संबंधित मैकुलर डिजेनेरेशन (एएमडी), एक प्रगतिशील स्थिति जो 90% रोगियों में अनुपचारित है, दुनिया भर में बुजुर्गों में अंधेपन का एक प्रमुख कारण है। एएमडी के दो रूपों, गीले और सूखे को क्रमशः रक्त वाहिकाओं की उपस्थिति या अनुपस्थिति के आधार पर वर्गीकृत किया जाता है जो रेटिना में विघटनकारी रूप से आक्रमण करते हैं। गीले एएमडी के पीछे की आणविक तंत्रों की विस्तृत समझ ने कई मजबूत एफडीए-अनुमोदित उपचारों को जन्म दिया है। इसके विपरीत, सूखी एएमडी के लिए कोई अनुमोदित उपचार नहीं हैं। इस समीक्षा में, हम रोग के प्रत्येक रूप में मध्यस्थता करने वाले महत्वपूर्ण प्रभावक मार्गों में अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं। एक आवर्ती विषय जो एएमडी रोगजनन के अधिकांश पहलुओं को फैलाता है, वह है क्लासिकल इम्यून-विशेषाधिकार प्राप्त नेत्र स्वर्ग में दोषपूर्ण प्रतिरक्षा मॉड्यूलेशन। दिलचस्प बात यह है कि एएमडी अनुसंधान में नवीनतम प्रगति अन्य न्यूरोडिजेनेरेटिव विकारों के साथ आम आणविक रोग पथों पर भी प्रकाश डालती है। अंत में, एएमडी रोगजनन के ज्ञात तंत्रात्मक चरणों में हस्तक्षेप करने की चिकित्सीय क्षमता पर चर्चा की गई है। |
4544916 | हमारे परिणाम यह भी सुझाव देते हैं कि एन-एंड नियम मार्ग की आर्गिनिलेशन शाखा मॉडल रोगजनक Pseudomonas syringae AvrRpm1 के खिलाफ रक्षा कार्यक्रम के समय और आयाम को नियंत्रित करती है। रोगजनकों का कुशलतापूर्वक मुकाबला करने के लिए, पौधे प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के एक जटिल सेट पर निर्भर करते हैं जो रक्षा कार्यक्रमों के समय पर सक्रियण, उचित अवधि और पर्याप्त आयाम की अनुमति देने के लिए कसकर विनियमित होते हैं। पौधे की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का समन्वय यूबिक्विटिन/प्रोटिएसोम प्रणाली की गतिविधि की आवश्यकता के लिए जाना जाता है, जो यूकेरियोट्स में प्रोटीन की स्थिरता को नियंत्रित करता है। यहाँ, हम प्रदर्शित करते हैं कि एन-एंड नियम मार्ग, यूबिक्विटिन/प्रोटिज़ोम प्रणाली का एक उपसमूह, मॉडल प्लांट अरबिडोप्सिस थालियाना में बैक्टीरियल और फंगल रोगजनकों की एक विस्तृत श्रृंखला के खिलाफ रक्षा को नियंत्रित करता है। हम दिखाते हैं कि यह मार्ग पौधे-रक्षा चयापचयों जैसे ग्लूकोसिनोलेट्स के जैव संश्लेषण को सकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है, साथ ही जैव संश्लेषण और फाइटोहोर्मोन जैस्मोनिक एसिड के प्रति प्रतिक्रिया, जो पौधे की प्रतिरक्षा में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। |
4561402 | ऑटोइम्यून पॉलीइंडोक्रिनोपैथी सिंड्रोम टाइप 1 एक अवसादग्रस्त मेंडेलियन विकार है जो एक उपन्यास जीन, एआईआरई में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप होता है और इसमें अंग-विशिष्ट ऑटोइम्यून रोगों का एक स्पेक्ट्रम होता है। यह ज्ञात नहीं है कि AIRE उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप कौन से सहिष्णुता तंत्र दोषपूर्ण हैं। एयर उत्परिवर्तन के साथ ट्रांसजेनिक चूहों में एक अग्नाशय एंटीजन के लिए उच्च आत्मीयता के साथ ऑटोरेक्टिव सीडी 4 + टी कोशिकाओं के भाग्य का पता लगाकर, हम यहां दिखाते हैं कि एयर की कमी थिमस में अंग-विशिष्ट कोशिकाओं को हटाने में लगभग पूरी विफलता का कारण बनती है। इन परिणामों से संकेत मिलता है कि ऑटोइम्यून पॉलीइंडोक्रिनोपैथी सिंड्रोम 1 निषिद्ध टी सेल क्लोन को हटाने के लिए एक विशेष तंत्र की विफलता के कारण होता है, इस सहिष्णुता तंत्र के लिए एक केंद्रीय भूमिका स्थापित करता है। |
4583180 | ट्यूमर सूक्ष्म पर्यावरण की स्थितियां, जैसे हाइपोक्सिया और पोषक तत्वों का अभाव, कैंसर की प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। हालांकि, कैंसर की प्रगति में अम्लीय बाह्य कोशिका pH की भूमिका का हाइपोक्सिया की तरह व्यापक रूप से अध्ययन नहीं किया गया है। यहाँ, हम दिखाते हैं कि एक्स्ट्रासेल्युलर एसिडिक पीएच (पीएच 6.8) ने इंट्रासेल्युलर अम्लीकरण के साथ-साथ परमाणु स्थानान्तरण और प्रमोटर को अपने लक्ष्यों के लिए बाध्य करने के लिए उत्तेजित करके स्टेरॉल नियामक तत्व-बाध्यकारी प्रोटीन 2 (एसआरईबीपी 2) को सक्रिय किया। दिलचस्प बात यह है कि SREBP2 का रोकावट, लेकिन SREBP1 का नहीं, कम पीएच- प्रेरित कोलेस्ट्रॉल बायोसिंथेसिस से संबंधित जीन के अपरेग्यूलेशन को दबाता है। इसके अलावा, एसआरईबीपी2 के लिए एक प्रत्यक्ष लक्ष्य एसिल-सीओए सिंथेटेस शॉर्ट-चेन फैमिली मेंबर 2 (एसीएसएसएस2) ने अम्लीय पीएच के तहत कैंसर कोशिकाओं को वृद्धि लाभ प्रदान किया। इसके अलावा, अम्लीय पीएच- उत्तरदायी एसआरईबीपी2 लक्ष्य जीन कैंसर रोगियों के कम समग्र उत्तरजीविता से जुड़े थे। इस प्रकार, हमारे निष्कर्षों से पता चलता है कि एसआरईबीपी 2 चयापचय जीन और कैंसर कोशिकाओं की प्रगति का एक प्रमुख ट्रांसक्रिप्शनल नियामक है, आंशिक रूप से एक्सट्रासेल्युलर अम्लीकरण के जवाब में। |
4587978 | दैनिक मानव गतिविधि के पैटर्न को एक आंतरिक सर्कैडियन घड़ी द्वारा नियंत्रित किया जाता है जो कई व्यवहारिक और शारीरिक प्रक्रियाओं में ~ 24 घंटे की लय को बढ़ावा देता है। यह प्रणाली देरी से नींद चरण विकार (डीएसपीडी) में बदल जाती है, जो अनिद्रा का एक सामान्य रूप है जिसमें नींद के एपिसोड बाद के समय में बदल जाते हैं जो सामाजिक मानदंडों के साथ गलत है। यहां, हम डीएसपीडी के एक आनुवंशिक रूप की रिपोर्ट करते हैं जो कोर सर्कैडियन क्लॉक जीन सीआरवाई 1 में एक प्रमुख कोडिंग भिन्नता से जुड़ा हुआ है, जो सर्कैडियन एक्टिवेटर प्रोटीन क्लॉक और बीमॉल 1 के लिए बढ़ी हुई आत्मीयता के साथ एक ट्रांसक्रिप्शनल इनहिबिटर बनाता है। इस लाभ-से-कार्य CRY1 संस्करण के कारण प्रमुख प्रतिलेखन लक्ष्यों की अभिव्यक्ति कम हो जाती है और सर्कैडियन आणविक लय की अवधि बढ़ जाती है, जो डीएसपीडी लक्षणों के लिए एक तंत्रात्मक लिंक प्रदान करती है। एलील की आवृत्ति 0.6% तक है, और असंबंधित परिवारों के रिवर्स फेनोटाइपिंग वाहक में देर से और / या खंडित नींद के पैटर्न को पुष्ट करता है, यह सुझाव देता है कि यह मानव आबादी के एक बड़े हिस्से में नींद के व्यवहार को प्रभावित करता है। |
4627816 | इस अध्ययन का उद्देश्य मध्यम आयु वर्ग और वृद्ध जापानी पुरुषों और महिलाओं में उन्नत ग्लाइकेशन अंत-उत्पाद संचय और कंकाल मांसपेशियों के द्रव्यमान के बीच संबंध की जांच करना था। इस क्रॉस-सेक्शनल अध्ययन में कुल 132 प्रतिभागियों को शामिल किया गया। त्वचा के ऑटोफ्लोरेसेंस का मूल्यांकन उन्नत ग्लाइकेशन-एंड उत्पादों के माप के रूप में किया गया था। अपेंडिकुलर कंकाल मांसपेशियों के द्रव्यमान को दोहरी ऊर्जा एक्स-रे अवशोषण के साथ मापा गया था, और कंकाल मांसपेशियों के सूचकांक की गणना अपेंडिकुलर कंकाल मांसपेशियों के द्रव्यमान को ऊंचाई के वर्ग से विभाजित करके की गई थी। प्रतिभागियों को दो समूहों (कम कंकाल मांसपेशी सूचकांक और सामान्य कंकाल मांसपेशी सूचकांक) में विभाजित किया गया था, जिसमें सारकोपेनिया के निदान के लिए एशियाई कार्य समूह के कंकाल मांसपेशी सूचकांक मानदंडों का उपयोग किया गया था। बहु-परिवर्तनीय लॉजिस्टिक प्रतिगमन विश्लेषण और रिसीवर ऑपरेटिंग विशेषता वक्र के नीचे के क्षेत्र का उपयोग कम कंकाल मांसपेशी सूचकांक के साथ जुड़े महत्वपूर्ण कारकों को निर्धारित करने के लिए किया गया था। परिणाम प्रतिभागियों में 70 पुरुष (औसत आयु 57 ± 10 वर्ष) और 62 महिलाएं (औसत आयु 60 ± 11 वर्ष) शामिल थीं। कम और सामान्य कंकाल मांसपेशी सूचकांक समूहों में क्रमशः 31 और 101 प्रतिभागी थे। त्वचा का ऑटोफ्लोरेसेंस सामान्य कंकाल मांसपेशी सूचकांक समूह की तुलना में कम कंकाल मांसपेशी सूचकांक समूह में महत्वपूर्ण रूप से अधिक था (पी < 0. 01) । त्वचा ऑटोफ्लोरेसेंस एक महत्वपूर्ण स्वतंत्र कारक था जो बहु- चर तार्किक प्रतिगमन विश्लेषण (ऑड्स अनुपात 15. 7, 95% विश्वास अंतराल 1. 85- 133. 01; पी = 0. 012) के आधार पर कम कंकाल मांसपेशी सूचकांक के साथ जुड़ा हुआ था। त्वचा ऑटोफ्लोरेसेंस के लिए कट-ऑफ 2.45 मनमाने इकाइयों था, 0.75 की संवेदनशीलता और 0.91 की विशिष्टता के साथ। निष्कर्ष त्वचा का स्वतः फ्लोरोसेंस मध्य आयु और वृद्ध जापानी पुरुषों और महिलाओं में कम कंकाल मांसपेशी सूचकांक के साथ जुड़े एक स्वतंत्र कारक था। वृद्धाश्रम गेरोन्टोल Int 2017; 17: 785-790 |
4647303 | बचपन और किशोरावस्था के दौरान हृदय संबंधी जोखिम कारकों के संपर्क में आने से जीवन में बाद में एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास से जुड़ा हो सकता है। उद्देश्य बचपन और किशोरावस्था में मापे गए हृदय संबंधी जोखिम कारकों और वयस्कता में मापे गए सामान्य कैरोटिड धमनी इंटीमा- मीडिया मोटाई (आईएमटी), प्रीक्लिनिकल एथेरोस्क्लेरोसिस के एक मार्कर के बीच संबंध का अध्ययन करना। डिजाइन, सेटिंग और प्रतिभागी जनसंख्या आधारित, भविष्य के लिए समूह का अध्ययन फिनलैंड में 5 केंद्रों में 2229 श्वेत वयस्कों के बीच 24 से 39 वर्ष की आयु में किया गया, जिनकी 1980 में 3 से 18 वर्ष की आयु में बचपन और किशोरावस्था में जांच की गई थी और 21 साल बाद, सितंबर 2001 और जनवरी 2002 के बीच फिर से जांच की गई थी। मुख्य परिणाम माप बचपन और वयस्कता में मापा गया हृदय जोखिम चर (कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल [एलडीएल-सी], उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल [एचडीएल-सी] और ट्राइग्लिसराइड्स के स्तर; एलडीएल-सी/ एचडीएल-सी अनुपात; सिस्टोलिक और डायस्टोलिक रक्तचाप; बॉडी मास इंडेक्स; धूम्रपान) और वयस्कता में मापा गया सामान्य कैरोटिड धमनी आईएमटी के बीच संबंध। परिणाम आयु और लिंग के लिए समायोजित बहु- चर मॉडल में, वयस्कता में आईएमटी का बचपन के एलडीएल- सी स्तर (पी =. 001), सिस्टोलिक रक्तचाप (पी <. 001), बॉडी मास इंडेक्स (पी =. 007), और धूम्रपान (पी =. 02) के साथ और वयस्क सिस्टोलिक रक्तचाप (पी <. 001), बॉडी मास इंडेक्स (पी <. 001), और धूम्रपान (पी =. 004) के साथ महत्वपूर्ण संबंध था। 12 से 18 वर्ष की आयु के किशोरों में मापे गए जोखिम कारकों की संख्या, जिसमें एलडीएल-सी के उच्च स्तर (यानी, चरम आयु और लिंग-विशिष्ट 80 वें प्रतिशत), सिस्टोलिक रक्तचाप, बॉडी मास इंडेक्स और सिगरेट धूम्रपान शामिल थे, सीधे कैरोटिड आईएमटी से संबंधित थे, जो कि 33 से 39 वर्ष की आयु के युवा वयस्कों में मापा गया था (पुरुषों और महिलाओं दोनों के लिए पी < 0. 001), और समकालीन जोखिम चर के लिए समायोजन के बाद महत्वपूर्ण बने रहे। 3 से 9 वर्ष की आयु में मापे गए जोखिम कारकों की संख्या ने 24 से 30 वर्ष की आयु में कैरोटिड आईएमटी के साथ एक कमजोर सीधा संबंध प्रदर्शित किया पुरुषों में (पी =.02) लेकिन महिलाओं में नहीं (पी =. 63) । निष्कर्ष 12 से 18 वर्ष के किशोरों में मूल्यांकन की गई जोखिम कारक प्रोफाइल समकालीन जोखिम कारकों से स्वतंत्र रूप से वयस्क सामान्य कैरोटिड धमनी आईएमटी की भविष्यवाणी करती है। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि जीवन में जल्दी हृदय जोखिम कारकों के संपर्क में आकर धमनी में परिवर्तन हो सकता है जो एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास में योगदान देता है। |
4653837 | उम्र बढ़ने के कारण होने वाले मांसपेशियों के क्षय के विकास के पीछे की प्रक्रिया स्पष्ट नहीं है। माइक्रोआरएनए सरणी और व्यक्तिगत क्यूपीसीआर विश्लेषणों द्वारा, हमने युवा में परिणामों के मुकाबले वृद्ध कृन्तकों की मांसपेशियों में एमआईआर -29 के महत्वपूर्ण अप-विनियमन को पाया। उम्र बढ़ने के साथ, p85α, IGF-1 और B- myb मांसपेशियों के स्तर कम हो गए जबकि कुछ सेल गिरफ्तारी प्रोटीन (p53, p16 और pRB) की अभिव्यक्ति बढ़ गई। जब miR- 29 को मांसपेशियों के पूर्वज कोशिकाओं (MPC) में व्यक्त किया गया, तो उनके प्रसार में कमी आई जबकि SA- βgal अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई, जो कि वृद्धावस्था के विकास का संकेत है। एमपीसी प्रजनन में कमी मिओब्लास्ट प्रजनन के इन मध्यस्थों के अनुवाद को दबाने वाले p85a, IGF- 1 और B- myb के miR- 29 और 3 - UTR के बीच बातचीत के परिणामस्वरूप हुई। जीव में, युवा चूहों की मांसपेशियों में miR- 29 के विद्युत संचरण ने कोशिका गिरफ्तारी प्रोटीन के प्रसार और वृद्धि के स्तर को दबा दिया, मांसपेशियों में उम्र बढ़ने से प्रेरित प्रतिक्रियाओं को दोहराया। एमआईआर- 29 अभिव्यक्ति का एक संभावित उत्तेजक Wnt-3a है क्योंकि हमने पाया कि एमपीसी की प्राथमिक संस्कृतियों में एक्सोजेनस Wnt-3a ने miR- 29 अभिव्यक्ति को 2.7 गुना उत्तेजित किया। इस प्रकार, Wnt-3a द्वारा miR-29 के सक्रियण से उम्र बढ़ने से प्रेरित मांसपेशियों की उम्र बढ़ने के परिणामस्वरूप कई सिग्नलिंग प्रोटीन (p85α, IGF-1 और B- myb) की अभिव्यक्ति को दबाया जाता है जो मांसपेशियों के क्षय में योगदान देने वाले MPC के प्रसार को कम करने के लिए समन्वित रूप से कार्य करते हैं। miR-29 में वृद्धि उम्र बढ़ने के कारण होने वाले सारकोपेनिया के लिए एक संभावित तंत्र प्रदान करती है। |
4664540 | न्यूक्लियोटाइड-बाध्यकारी, ओलिगोमेराइजेशन डोमेन (एनओडी) जैसे रिसेप्टर (एनएलआर) प्रोटीन जन्मजात प्रतिरक्षा रिसेप्टरों का एक परिवार है जो सूक्ष्मजीव संवेदन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जिससे रोगाणुरोधी प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं शुरू होती हैं। कई एनएलआर परिवार के सदस्यों के कार्य का विकृत विनियमन चूहों और मनुष्यों दोनों में संक्रमण और स्वतः भड़काऊ रोग के लिए प्रवृत्ति से जुड़ा हुआ है। एनएलआर के कार्य और परस्पर क्रियाओं की हमारी बढ़ी हुई समझ के बावजूद, संवेदन, डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग और इन वीवो कार्यों के तंत्र से संबंधित कई पहलू अभी भी दुर्गम हैं। इस समीक्षा में, हम एनएलआर परिवार के प्रमुख सदस्यों पर ध्यान केंद्रित करते हैं, विभिन्न सूक्ष्मजीवों, डाउनस्ट्रीम प्रभावक कार्यों और एक दूसरे के साथ और अन्य जन्मजात सेंसर प्रोटीन परिवारों के साथ बातचीत द्वारा उनके सक्रियण का वर्णन करते हैं। एनएलआर रिसेप्टर्स द्वारा माइक्रोबियल सेंसिंग की भूमिका पर भी चर्चा की गई है, जो कि अनुकूली प्रतिरक्षा शाखा के सक्रियण के लिए अग्रणी है जो रोगाणुरोधी रक्षा में सहयोग करती है। |
4678846 | संदर्भ एंटीऑक्सिडेंट एसिटाइलसिस्टीन, कमजोरी के साथ गुर्दे की कार्यक्षमता वाले रोगियों में तीव्र विपरीत नेफ्रोटॉक्सिसिटी को रोकता है, जो कम्प्यूटेड टोमोग्राफी स्कैनिंग से गुजरते हैं। हालांकि, कोरोनरी एंजियोग्राफी में इसकी भूमिका स्पष्ट नहीं है। उद्देश्य यह निर्धारित करना कि क्या मौखिक एसिटाइलसिस्टीन मध्यम किडनी की कमी वाले रोगियों में गुर्दे की कार्यक्षमता में तीव्र गिरावट को रोकता है जो चयनात्मक कोरोनरी एंजियोग्राफी से गुजरते हैं। डिजाइन और सेटिंग मे 2000 से दिसंबर 2001 तक हांगकांग विश्वविद्यालय के ग्रांथम अस्पताल में आयोजित होने वाला, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षण। प्रतिभागी दो सौ चीनी मरीज जिनकी औसत आयु (एसडी) 68 (6. 5) वर्ष थी और जिनकी गुर्दे की स्थिर मध्यम अपर्याप्तता (क्रिएटिनिन क्लियरेंस < 60 एमएल/ मिनट [1. 00 एमएल/ सेकंड]) थी, जो हस्तक्षेप के साथ या बिना हस्तक्षेप के ऐच्छिक कोरोनरी एंजियोग्राफी से गुजर रहे थे। हस्तक्षेप प्रतिभागियों को यादृच्छिक रूप से सौंपा गया था कि वे एक दिन पहले और एंजियोग्राफी के दिन मौखिक रूप से एसिटाइलसिस्टीन (≥600 mg दो बार प्रतिदिन; n = 102) या मिलान करने वाले प्लेसबो गोलियाँ (n = 98) प्राप्त करें। सभी रोगियों को कम-ओस्मोलैलिटी कंट्रास्ट एजेंट दिया गया। मुख्य परिणाम उपायों प्रतिरोधक के प्रशासन के बाद 48 घंटों के भीतर सीरम क्रिएटिनिन स्तर में 25% से अधिक वृद्धि की घटना; क्रिएटिनिन क्लीयरेंस और सीरम क्रिएटिनिन स्तर में परिवर्तन। परिणाम 12 नियंत्रण रोगियों (12%) और 4 एसिटाइलसिस्टीन रोगियों (4%) ने कंट्रास्ट प्रशासन के बाद 48 घंटों के भीतर सीरम क्रिएटिनिन स्तर में 25% से अधिक वृद्धि का विकास किया (सापेक्ष जोखिम, 0.32; 95% विश्वास अंतराल [CI], 0. 10- 0. 96; पी =. 03) । एसिटाइलसिस्टीन समूह में सीरम क्रिएटिनिन कम था (1.22 mg/ dL [107.8 micromol/ L]; 95% CI, 1.11-1.33 mg/ dL बनाम 1.38 mg/ dL [122.9 micromol/ L]; 95% CI, 1.27-1.49 mg/ dL; P =.006) एंजियोग्राफी के बाद पहले 48 घंटों के दौरान। एसिटाइलसिस्टीन उपचार ने क्रिएटिनिन क्लियरेंस को 44. 8 एमएल/ मिनट (0. 75 एमएल/ सेकंड) (95% आईसी, 42. 7 - 47. 6 एमएल/ मिनट) से 58. 9 एमएल/ मिनट (0. 98 एमएल/ सेकंड) (95% आईसी, 55. 6 - 62. 3 एमएल/ मिनट) तक कंट्रास्ट प्रशासन के 2 दिन बाद (पी <. 001) में काफी बढ़ाया। नियंत्रण समूह में वृद्धि महत्वपूर्ण नहीं थी (42.1 से 44.1 mL/min [0.70 से 0.74 mL/s]; P =.15 तक) । एसिटाइलसिस्टीन का लाभ विभिन्न रोगी उपसमूहों में सुसंगत था और कम से कम 7 दिनों तक बना रहा। कोई भी उपचार से संबंधित प्रमुख प्रतिकूल घटनाएं नहीं हुईं। निष्कर्ष एसिटाइलसिस्टीन मध्यम तीव्रता की पुरानी गुर्दे की विफलता वाले रोगियों को कोरोनरी एंजियोग्राफिक प्रक्रियाओं के बाद गुर्दे के कार्य में विपरीत- प्रेरित गिरावट से कम लागत और कम दुष्प्रभावों के साथ बचाता है। |
4679264 | सामान्य और विकृति संबंधी मस्तिष्क विकास और उम्र बढ़ने के दौरान क्रोमेटिन संरचना और कार्य के एक एपिजेनेटिक नियामक डीएनए साइटोसिन मेथिलिशन की भूमिका स्पष्ट नहीं है। हमने मेथिल लाइट पीसीआर द्वारा डीएनए मेथिलिशन की स्थिति की जांच की, जिसमें मुख्य रूप से सीएनएस के विकास और विकास से संबंधित जीन के 5′ सीपीजी द्वीप शामिल हैं, जो कि गर्भावस्था के 17 सप्ताह से लेकर 104 वर्ष की आयु तक के 125 विषयों के अस्थायी न्यूकोर्टेक्स में हैं। दो मनोवैज्ञानिक रोग समूहों को शामिल किया गया- जो क्रोनिक न्यूरोडिजेनेरेशन (अल्जाइमर) या उसके अभाव (स्किज़ोफ्रेनिया) द्वारा परिभाषित हैं। 8/50 लोकी (GABRA2, GAD1, HOXA1, NEUROD1, NEUROD2, PGR, STK11, SYK) के लिए जीवनकाल में डीएनए मेथिलिशन के स्तर में एक मजबूत और प्रगतिशील वृद्धि देखी गई थी, आमतौर पर संबंधित एमआरएनए के घटते स्तर के साथ। अन्य 16 स्थानों को जन्म के बाद पहले कुछ महीनों या वर्षों के भीतर डीएनए मेथिलिटेशन के स्तर में तेज वृद्धि द्वारा परिभाषित किया गया था। अल्जाइमर के समूह में रोग-संबंधी परिवर्तन 2/50 स्थानों तक सीमित थे, जो सामान्य मस्तिष्क में उम्र से संबंधित परिवर्तन के त्वरण को दर्शाते हैं। इसके अतिरिक्त, क्रमबद्ध नाभिकों पर मेथिलकरण अध्ययनों ने बचपन से वृद्धावस्था में संक्रमण के दौरान कॉर्टिकल न्यूरॉन्स में द्विदिश मेथिलकरण घटनाओं के लिए सबूत प्रदान किए, जैसा कि 3 में महत्वपूर्ण वृद्धि और 10 में से 1 स्थान पर कमी से परिलक्षित होता है। इसके अलावा, डीएनएमटी3ए डी नोवो डीएनए मेथिल- ट्रांसफेरस सभी उम्रों में व्यक्त किया गया था, जिसमें परिपक्व कॉर्टेक्स की परतों III और V में निहित न्यूरॉन्स का एक उपसमूह शामिल था। इसलिए, डीएनए मेथिलिशन मानव मस्तिष्क की पपड़ी में जीवन भर गतिशील रूप से विनियमित होता है, इसमें विभेदित न्यूरॉन्स शामिल होते हैं, और जीन के एक महत्वपूर्ण हिस्से को प्रभावित करता है, मुख्य रूप से उम्र से संबंधित वृद्धि द्वारा। |
4687948 | प्रासंगिक हाल ही में पशुओं पर किए गए अध्ययनों से पता चला है कि 3-हाइड्रॉक्सी- 3-मेथिलग्लूटाराइल कोएंजाइम ए (एचएमजी-सीओए) लिपिड-कम करने वाली दवाएं (स्टाटिन) हड्डी के निर्माण को काफी बढ़ाती हैं, लेकिन क्या मानव में स्टाटिन के उपयोग के परिणामस्वरूप नैदानिक रूप से सार्थक हड्डी का निर्माण होता है या ऑस्टियोपोरोटिक फ्रैक्चर के जोखिम में कमी होती है, यह ज्ञात नहीं है। उद्देश्य यह निर्धारित करना कि क्या स्टेटिन का उपयोग कम हिप फ्रैक्चर जोखिम के साथ जुड़ा हुआ है। डिजाइन केस-कंट्रोल अध्ययन। 65 वर्ष या उससे अधिक आयु के न्यू जर्सी के कुल 6110 निवासी जो मेडिकेयर और मेडिकेड या फार्मेसी सहायता के लिए वृद्ध और विकलांग कार्यक्रम में नामांकित हैं। केस मरीजों (n=1222) को 1994 में कूल्हे के फ्रैक्चर की सर्जिकल मरम्मत की गई थी। नियंत्रण रोगियों (n=4888) की पहचान 4:1 के अनुपात में की गई और आयु और लिंग के लिए मामलों के रोगियों के साथ आवृत्ति-मिलान किया गया। मुख्य परिणाम माप जनसांख्यिकीय और नैदानिक विशेषताओं और स्वास्थ्य देखभाल उपयोग के लिए समायोजित, सूचकांक तिथि (सर्जरी के लिए भर्ती होने की सबसे शुरुआती तिथि) से पहले 180 दिनों और 3 वर्षों में स्टैटिन के उपयोग से हिप फ्रैक्चर के संयोग अनुपात (OR) को समायोजित किया गया। परिणाम स्टैटिन का उपयोग या तो पिछले 180 दिनों में (समायोजित OR, 0. 50; 95% विश्वास अंतराल [CI], 0. 33- 0. 76) या पिछले 3 वर्षों में (समायोजित OR, 0. 57; 95% CI, 0. 40- 0. 82) हिप फ्रैक्चर के जोखिम में महत्वपूर्ण कमी के साथ जुड़ा हुआ था, यहां तक कि दौड़, बीमा स्थिति, मनोचिकित्सक दवाओं, एस्ट्रोजन और थायाज़िड उपयोग, इस्केमिक हृदय रोग, कैंसर और मधुमेह जैसे चर के लिए नियंत्रण के बाद भी। गैर- स्टेटिन लिपिड- कम करने वाले एजेंटों के उपयोग और हिप फ्रैक्चर जोखिम के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं देखा गया था। हिप फ्रैक्चर जोखिम में कमी की डिग्री और स्टेटिन के उपयोग की सीमा के बीच स्पष्ट संबंध देखे गए; गैर- स्टेटिन लिपिड- कम करने वाले एजेंटों के साथ ऐसे संबंधों का कोई सबूत नहीं था। पिछले 3 वर्षों में स्टैटिन के उपयोग की सीमा के लिए समायोजन के बाद, वर्तमान उपयोग (सूचकांक तिथि पर) जोखिम में 71% की कमी के साथ जुड़ा हुआ था (समायोजित OR, 0. 29; 95% CI, 0. 10-0. 81) । स्टैटिन के उपयोग और हिप फ्रैक्चर जोखिम के बीच संबंध दवाओं की संख्या, चार्ल्सन सह-रोग सूचकांक स्कोर, और पिछले 180 दिनों में अस्पताल में भर्ती या नर्सिंग होम में रहने जैसे चरों के लिए नियंत्रण के बाद, साथ ही साथ उन रोगियों को बाहर करने के बाद जो अपने सूचकांक तिथि से पहले नर्सिंग होम में थे या जो अपनी सूचकांक तिथि के बाद एक वर्ष में मर गए थे। इन वैकल्पिक मॉडलों या विश्लेषणों में से किसी में भी, गैर-स्टेटिन लिपिड-कम करने वाले एजेंटों के उपयोग को हिप फ्रैक्चर जोखिम में कमी के साथ संबद्ध नहीं पाया गया। निष्कर्ष ये निष्कर्ष बुजुर्ग रोगियों द्वारा स्टैटिन के उपयोग और हिप फ्रैक्चर के जोखिम में कमी के बीच एक संबंध का समर्थन करते हैं। अनमापीत कन्फ्यूजर्स की संभावना को बाहर करने के लिए नियंत्रित परीक्षणों की आवश्यकता होती है। जामा. 2000;283:3211-3216 |
4688340 | पृष्ठभूमि रेडियोथेरेपी के प्रतिरोध सिर और गर्दन स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (एचएनएससीसी) सहित कैंसर के उपचार में एक सीमित कारक बना हुआ है। अधिकांश परीक्षण किए गए एचएनएससीसी कैंसर मॉडल में मोनो-टारगेटिंग की तुलना में β1 इंटीग्रिन और ईजीएफआर के एक साथ लक्ष्यीकरण में उच्च रेडियोसेंसिटाइजिंग क्षमता दिखाई गई। चूंकि ट्यूमर-इनिशिएटिंग सेल (टीआईसी) को थेरेपी प्रतिरोध और पुनरावृत्ति के लिए एक प्रमुख भूमिका निभाने के लिए सोचा जाता है और इसे गोलाकार बनाने की स्थितियों में समृद्ध किया जा सकता है, इस अध्ययन ने गोलाकार बनाने वाली कोशिकाओं (एसएफसी) के व्यवहार पर एक्स-रे विकिरण के बिना और संयोजन के साथ β1 इंटीग्रिन/ईजीएफआर लक्ष्यीकरण की प्रभावकारिता की जांच की। HNSCC कोशिका रेखाओं (UTSCC15, UTSCC5, Cal33, SAS) को ट्यूमर लेने के लिए नग्न चूहों में उप-चर्म रूप से इंजेक्ट किया गया और गैर-संलग्न परिस्थितियों में प्राथमिक और माध्यमिक गोलाकार गठन के लिए प्लेटेड किया गया, जो एसएफसी के संवर्धन और उनकी आत्म-नवीकरण क्षमता को दर्शाता है। उपचार बीटा1 इंटीग्रिन (एआईआईबी2) और ईजीएफआर (सेटक्सिमाब) के लिए अवरोधक एंटीबॉडी के साथ-साथ एक्स-रे विकिरण (2 - 6 जीआई एकल खुराक) द्वारा पूरा किया गया था। इसके अलावा, टीआईसी मार्कर अभिव्यक्ति और सेल साइक्लिंग के लिए प्रवाह साइटोमेट्री के साथ-साथ डीएनए मरम्मत प्रोटीन अभिव्यक्ति और फॉस्फोरिलेशन के लिए पश्चिमी ब्लोटिंग का उपयोग किया गया था। परिणाम हमने पाया कि अन्य एचएनएससीसी कोशिका रेखाओं के सापेक्ष एसएएस कोशिकाओं की उच्च प्राथमिक और माध्यमिक गोला बनाने की क्षमता थी, जो यूटीएससीसी 15 कोशिकाओं के सापेक्ष एसएएस के ट्यूमर अपटेक दर के अनुरूप थी। एआईआईबी 2 और सेतुक्सिमाब के प्रशासन से एसएफसी पर मामूली साइटोटॉक्सिक और कोई रेडियोसेंसिटाइज़िंग प्रभाव नहीं पड़ा। दिलचस्प बात यह है कि माध्यमिक एसएएस गोले, जो गुजरने पर एसएफसी के जीवित रहने वाले अंश का प्रतिनिधित्व करते हैं, प्राथमिक गोलों की तुलना में अत्यधिक बढ़ी हुई रेडियोसंवेदनशीलता दिखाए गए। दिलचस्प बात यह है कि न तो एआईआईबी 2 और न ही सेटक्सिमाब ने मूल क्षेत्र बनाने की क्षमता और रेडियोसंवेदनशीलता में महत्वपूर्ण परिवर्तन किया। जबकि माध्यमिक एसएएस क्षेत्रों में जी0/जी1 चरण कोशिकाओं का संचय बढ़ गया था, डीएनए डबल स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर ने विकिरण के बाद एटीएम और Chk2 डीफॉस्फोरिलाइजेशन के आधार पर कोई अंतर नहीं दिखाया। निष्कर्ष एचएनएससीसी मॉडल में, गोलाकार-निर्माण की स्थितियां कोशिकाओं के लिए चयन करती हैं, जो एंटी-बीटी 1 इंटीग्रिन और एंटी-ईजीएफआर अवरोधक एंटीबॉडी दोनों के लिए असुरक्षित हैं। प्राथमिक और माध्यमिक गोलाकार गठन के संबंध में, हमारे डेटा से पता चलता है कि इन दोनों एसएफसी अंशों में बीटा 1 इंटीग्रिन और ईजीएफआर से स्वतंत्र अलग-अलग उत्तरजीविता रणनीतियां व्यक्त होती हैं और एसएफसी में उपन्यास, ड्रग करने योग्य कैंसर लक्ष्यों की पहचान के लिए अंतर्निहित तंत्र को उजागर करने के लिए उपचार से पहले और बाद में एसएफसी उत्तरजीविता और संवर्धन को बेहतर ढंग से समझने के लिए भविष्य के काम की आवश्यकता होती है। |
4695046 | उद्देश्य गैर-मनोचिकित्सक सेटिंग्स में मानसिक विकारों की पहचान, प्रबंधन और परिणाम पर नियमित रूप से प्रशासित मनोचिकित्सक प्रश्नावली के प्रभाव की जांच करना। डेटा स्रोत एम्बेस, मेडलाइन, साइक्लिट, सिनहल, कोक्रेन नियंत्रित परीक्षण रजिस्टर, और प्रमुख पत्रिकाओं की हाथ खोज। पद्धति गैर-मनोचिकित्सक सेटिंग्स में चिकित्सकों के लिए मनोचिकित्सक स्क्रीनिंग और परिणाम प्रश्नावली के प्रशासन और नियमित प्रतिक्रिया की यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों की एक व्यवस्थित समीक्षा। प्रमुख डिजाइन सुविधाओं और अंत बिंदुओं का एक कथा अवलोकन, साथ ही साथ यादृच्छिक प्रभावों के साथ तुलनात्मक अध्ययनों का मात्रात्मक संश्लेषण। मुख्य परिणाम उपाय प्रश्नावली परिणामों की प्रतिक्रिया के बाद मनोवैज्ञानिक विकारों की पहचान; मनोवैज्ञानिक विकारों के लिए हस्तक्षेप; और मनोवैज्ञानिक विकारों के परिणाम। परिणाम प्राथमिक देखभाल और सामान्य अस्पताल सेटिंग्स में आम मनोचिकित्सा उपकरणों के उपयोग की जांच करने वाले नौ यादृच्छिक अध्ययनों की पहचान की गई थी। अध्ययनों ने इन उपकरणों के प्रशासन के प्रभाव की तुलना की, जिसके बाद चिकित्सकों को परिणामों की प्रतिक्रिया के साथ, बिना प्रतिक्रिया के प्रशासन के साथ। इन अध्ययनों में से चार (2457 प्रतिभागियों) के लिए मेटा-विश्लेषणात्मक पूलिंग संभव था, जिसने अवसादग्रस्तता विकारों की पहचान पर प्रतिक्रिया के प्रभाव को मापा। सभी रोगियों के लिए स्कोर के नियमित प्रशासन और प्रतिक्रिया (स्कोर के बावजूद) ने चिंता और अवसाद जैसे मानसिक विकारों की पहचान की समग्र दर में वृद्धि नहीं की (रिलेटिव रिस्क ऑफ डिप्रेशन का पता लगाने के लिए क्लिनिकियर द्वारा प्रतिक्रिया के बाद 0. 95, 95% विश्वास अंतराल 0. 83 से 1. 09) । दो अध्ययनों से पता चला कि नियमित प्रशासन के बाद चुनिंदा प्रतिक्रिया केवल उच्च स्कोर वाले लोगों के लिए अवसाद की पहचान की दर में वृद्धि हुई (रिलेटिव रिस्क ऑफ डिटेक्शन ऑफ डिप्रेशन के बाद फीडबैक 2. 64, 1. 62 से 4. 31) । हालांकि, इस बढ़ी हुई मान्यता का परिणाम हस्तक्षेप की दर में वृद्धि नहीं हुआ। सामान्य तौर पर, मानसिक उपचार के नियमित प्रशासन के अध्ययनों ने रोगी के परिणाम पर कोई प्रभाव नहीं दिखाया। निष्कर्ष परिणामों का नियमित मापन एक महंगा अभ्यास है। कुछ सबूतों से पता चलता है कि यह गैर-मनोचिकित्सक सेटिंग्स में प्रबंधित मनोवैज्ञानिक विकार वाले लोगों के मनोसामाजिक परिणामों में सुधार करने में लाभकारी है। |
4700428 | दोनों प्रभाव सिस्टीन ट्रांसपोर्टरों के माध्यम से एनएसी की अवशोषण और सिस्टीन/ ग्लूटामेट एक्सचेंजर की गतिविधि पर निर्भर थे। अंत में, हमने दिखाया कि mGluR5 को अवरुद्ध करने से एनएसी द्वारा कोकीन की खोज को रोकने में वृद्धि हुई। कोकीन की तलाश में पुनरावृत्ति पर एनएसी का प्रभाव एनएकोर में mGluR2/3 और mGluR5 को उत्तेजित करने के बीच संतुलन पर निर्भर करता है, और एनएसी की प्रभावशीलता को एक साथ mGluR5 को रोककर सुधार किया जा सकता है। कोकीन की तलाश में रिसाइक्लिंग को न्यूक्लियस एकम्बेंस कोर (एनएकोर) में कम ग्लूटामेट के साथ जोड़ा गया है, जिससे प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (पीएफसी) के एफ़रेंट्स से सिनाप्टिक ग्लूटामेट ट्रांसमिशन को बढ़ावा मिलता है। सिस्टमिक एन-एसिटाइलसिस्टीन (एनएसी) को ग्लूटामेट होमियोस्टेसिस बहाल करने, कोकीन की तलाश में पुनरावृत्ति को कम करने और पीएफसी-एनएसी कोर सिनेप्स को कम करने के लिए दिखाया गया है। यहाँ, हम पीएफसी-एनएकोर सिनेप्स में पुनरावृत्ति और न्यूरोट्रांसमिशन पर एनएसी के प्रभावों की जांच करते हैं, साथ ही मेटाबोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर्स 2/3 (एमजीएलयूआर 2/3) और 5 (एमजीएलयूआर 5) की भागीदारी करते हैं। चूहों को 2 सप्ताह के लिए कोकीन स्वयं देने के लिए प्रशिक्षित किया गया और विलुप्त होने के बाद अनुबंधित संकेत या संयुक्त संकेत और कोकीन इंजेक्शन के साथ पुनर्स्थापना को प्रेरित करने से पहले, या तो इंट्रा-अकम्बेंस एनएसी या प्रणालीगत एनएसी क्रमशः 30 या 120 मिनट प्राप्त किया गया। हमने तीव्र स्लाइस में इन विट्रो पूरे कोशिका रिकॉर्डिंग का उपयोग करके पोस्टसिनेप्टिक धाराओं को भी दर्ज किया और प्राथमिक ग्लियाल संस्कृतियों में मापा गया सिस्टिन और ग्लूटामेट अपटेक। परिणाम एनएसी को एनएसी कोर में माइक्रोइंजेक्शन देने से कोकीन की तलाश में होने वाली वापसी को रोका गया। स्लाइस में, एनएसी की कम एकाग्रता ने एनएकोर में एमजीएलयूआर 2/ 3 निर्भर तरीके से प्रेरित ग्लूटामेटरजिक सिनेप्टिक धाराओं की आयाम को कम कर दिया, जबकि एनएसी की उच्च खुराक एमजीएलयूआर 5 निर्भर तरीके से आयाम को बढ़ा दी। |
4702639 | ट्यूमर कोशिकाएं, स्टेम जैसी विशेषताओं के साथ, अत्यधिक आक्रामक होती हैं और अक्सर दवा प्रतिरोधक होती हैं। यहां, हम बताते हैं कि इंटीग्रिन αvβ3 स्तन, फेफड़े और अग्नाशय के कैंसर के मार्कर के रूप में कार्य करता है, जो स्टेम-जैसे गुणों के साथ है जो एरोलोटिनिब जैसे रिसेप्टर टायरोसिन किनेज इनहिबिटर के लिए अत्यधिक प्रतिरोधी हैं। यह इन विट्रो और मरीज- व्युत्पन्न ट्यूमर एक्सेंनग्राफ्ट वाले चूहों में या फेफड़ों के कैंसर के रोगियों से नैदानिक नमूनों में देखा गया था, जो एर्लोटिनिब पर प्रगति कर चुके थे। तंत्रात्मक रूप से, αvβ3, अनलिगैंडेड अवस्था में, ट्यूमर सेल प्लाज्मा झिल्ली के लिए KRAS और RalB को भर्ती करता है, जिससे TBK1 और NF-κB का सक्रियण होता है। वास्तव में, ट्यूमर की शुरुआत, एंकरिंग की स्वतंत्रता, आत्म- नवीकरण और एरोलोटिनिब प्रतिरोध के लिए αvβ3 अभिव्यक्ति और परिणामी KRAS- RalB- NF- kB मार्ग दोनों आवश्यक और पर्याप्त थे। इस मार्ग के लिए बोर्टेज़ोमिब के साथ फार्माकोलॉजिकल लक्ष्यीकरण ने ट्यूमर स्टेमनेस और एरोलोटिनिब प्रतिरोध दोनों को उलट दिया। इन निष्कर्षों से न केवल कार्सिनोमा स्टेमनेस के मार्कर/ड्राइवर के रूप में αvβ3 की पहचान की गई है, बल्कि RTK अवरोध के लिए ऐसे ट्यूमर को संवेदनशील बनाने के लिए एक चिकित्सीय रणनीति का भी खुलासा किया गया है। |
4709641 | अल्जाइमर रोग (एडी) के लिए दवाओं को विकसित करने के प्रयासों ने पशु अध्ययनों में वादा दिखाया है, केवल मानव परीक्षणों में विफल रहने के लिए, मानव मॉडल प्रणालियों में एडी का अध्ययन करने की तत्काल आवश्यकता का सुझाव दिया गया है। प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल से प्राप्त मानव न्यूरॉन्स का उपयोग करके जो एपोलिपोप्रोटीन ई4 (एपोई4) व्यक्त करते हैं, एपीओई जीन उत्पाद का एक प्रकार और एडी के लिए प्रमुख आनुवंशिक जोखिम कारक, हमने प्रदर्शित किया कि एपोई4-एक्सप्रेसिव न्यूरॉन्स में एमाइलॉइड-बीटी (एबीटी) पेप्टाइड्स के उनके बढ़े हुए उत्पादन से संबंधित नहीं, ताऊ फॉस्फोरिलेशन के उच्च स्तर थे, और उन्होंने जीएबीएर्जिक न्यूरॉन अपक्षमता प्रदर्शित की। ApoE4 ने मानव में Aβ उत्पादन बढ़ाया, लेकिन माउस में नहीं। जीन संपादन द्वारा ApoE4 को ApoE3 में परिवर्तित करने से इन फेनोटाइपों को बचाया गया, जो ApoE4 के विशिष्ट प्रभावों का संकेत देता है। एपीओई की कमी वाले न्यूरॉन्स एपीओई3 व्यक्त करने वाले न्यूरॉन्स के समान व्यवहार करते थे, और एपीओई4 अभिव्यक्ति की शुरूआत ने रोगजनक फेनोटाइप को दोहराया, जो एपीओई4 से विषाक्त प्रभावों के लाभ का सुझाव देता है। ApoE4- अभिव्यक्त न्यूरॉन्स के उपचार के साथ एक छोटे अणु संरचना सुधारक हानिकारक प्रभावों में सुधार हुआ, इस प्रकार यह दिखा रहा है कि ApoE4 के रोगजनक संरचना को सही करना ApoE4- संबंधित एडी के लिए एक व्यवहार्य चिकित्सीय दृष्टिकोण है। |
4729644 | लंबे गैर-कोडिंग आरएनए परमाणु पैरास्पेकल असेंबली ट्रांसक्रिप्ट 1 (एनईएटी 1) को अपरेग्यूलेटेड बताया गया और नासोफैरिंजियल कार्सिनोमा (एनपीसी) में ऑन्कोजेनिक वृद्धि और दवा प्रतिरोध में शामिल किया गया। हालांकि, एनपीसी के दवा प्रतिरोध में एनईएटी1 और इसके अंतर्निहित तंत्र की सटीक भूमिकाएं काफी हद तक अस्पष्ट हैं। इस अध्ययन में, NEAT1, let-72-5p और Rsf-1 mRNA की अभिव्यक्ति को रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन- मात्रात्मक पॉलीमरेज़ चेन रिएक्शन (RT-qPCR) द्वारा पता लगाया गया था। एनपीसी कोशिकाओं के सेल प्रसार और सिस्प्लाटिन प्रतिरोध पर एनईएटी 1 और लेट -72-5 पी के प्रभावों की 3- ((4,5-डिमेथिलथियाज़ोल- 2-इल) -2,5-डिफेनिल टेट्राज़ोलियम ब्रोमाइड (एमटीटी) परीक्षण और 5-एथिनिल -20-डीऑक्सीयूरिडाइन (ईडीयू) परीक्षण द्वारा जांच की गई। आरएसएफ-1, रास, पी-राफ1, राफ1, पी-एमईके1, एमईके1, पी-ईआरके1/2 और ईआरके1/2 के प्रोटीन स्तर का पता लगाने के लिए पश्चिमी ब्लेट विश्लेषण किया गया। एनपीसी ट्यूमर वृद्धि में शामिल NEAT1 की भूमिका को स्पष्ट करने के लिए एक्सनोग्राफ्ट ट्यूमर परख की गई थी। हमने पाया कि एनईएटी1 अपरेग्यूलेटेड था और एनपीसी ऊतकों में लेट-7ए-5पी डाउनरेग्यूलेटेड था, साथ ही एनपीसी सेल लाइनों में भी। NEAT1 का अवरोधन एनपीसी कोशिकाओं के सिस्प्लाटिन प्रतिरोध को स्पष्ट रूप से दबाता है। NEAT1 को let-7a-5p के साथ बातचीत करने के लिए दिखाया गया था। इसके अलावा, एनपीसी ऊतकों में एनईएटी1 और लेट- 7 ए- 5 पी अभिव्यक्ति के बीच एक नकारात्मक सहसंबंध देखा गया था। RSF-1 लेट-7a-5p के एक लक्ष्य के रूप में पुष्टि की गई थी. NEAT1 ने एनपीसी कोशिकाओं के सिस्प्लाटिन प्रतिरोध पर लेट- 7 क्यू- 5 पी के निषेधात्मक प्रभाव को उल्लेखनीय रूप से विट्रो में उलट दिया। इसके अतिरिक्त, NEAT1 नॉकडाउन ने एनपीसी कोशिकाओं में Ras- MAPK मार्ग को बाधित किया। NEAT1 को नॉकडाउन करने से सिस्प्लाटिन की उपस्थिति में ट्यूमर की वृद्धि को दबाया गया। कुल मिलाकर, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि NEAT1/let-7a-5p अक्ष RSf-1 को लक्षित करके और Ras-MAPK सिग्नलिंग पथ को मॉड्यूल करके एनपीसी में सिस्प्लाटिन प्रतिरोध को नियंत्रित करता है। |
4740447 | जीवाणुरोधी पेप्टाइड माइक्रोसिन जे25 (एमसीसीजे25) बैक्टीरियल आरएनए पॉलीमरेज़ (आरएनएपी) द्वारा प्रतिलेखन को रोकता है। जैव रासायनिक परिणामों से पता चलता है कि एनटीपी अपटेक या एनटीपी बाइंडिंग आरएनएपी के स्तर पर ट्रांसक्रिप्शन का अवरोध होता है। आनुवंशिक परिणामों से पता चलता है कि ट्रांसक्रिप्शन के अवरोध के लिए आरएनएपी माध्यमिक चैनल (जिसे "एनटीपी-अप्पेक्ट चैनल" या "पोरे" के रूप में भी जाना जाता है) के भीतर 50 से अधिक अमीनो एसिड अवशेषों से युक्त एक व्यापक निर्धारक की आवश्यकता होती है। जैवभौतिक परिणामों से पता चलता है कि ट्रांसक्रिप्शन के अवरोध में आरएनएपी माध्यमिक चैनल के भीतर एमसीसीजे 25 का बंधन शामिल है। आणविक मॉडलिंग इंगित करता है कि आरएनएपी माध्यमिक चैनल के भीतर एमसीसीजे25 का बंधन आरएनएपी माध्यमिक चैनल को अवरुद्ध करता है। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि एमसीसीजे 25 आरएनएपी माध्यमिक चैनल के भीतर बंधकर और उसे बाधित करके प्रतिलेखन को रोकता है - अनिवार्य रूप से "एक बोतल में एक कॉर्क" के रूप में कार्य करता है। आरएनएपी माध्यमिक चैनल का अवरोध दवा खोज के लिए एक आकर्षक लक्ष्य का प्रतिनिधित्व करता है। |
4767806 | आनुवंशिक सामग्री का रखरखाव और सटीक प्रसार शारीरिक विकास और कल्याण के लिए महत्वपूर्ण विशेषताएं हैं। प्रतिकृति अनुज्ञापत्र तंत्र प्रतिकृति की सटीकता के लिए महत्वपूर्ण है क्योंकि यह सुनिश्चित करता है कि प्रति कोशिका चक्र में एक बार प्रतिकृति हो। इस प्रकार, प्रतिकृति लाइसेंसिंग उपकरण से युक्त घटकों की अभिव्यक्ति स्थिति को पुनः प्रतिकृति से बचने के लिए कसकर विनियमित किया जाता है; प्रतिकृति तनाव का एक रूप जो जीनोमिक अस्थिरता की ओर जाता है, कैंसर का एक लक्षण है। वर्तमान समीक्षा में हम प्रतिकृति लाइसेंसिंग निरोध के तंत्रात्मक आधार पर चर्चा करते हैं, जो प्रणालीगत प्रभावों की ओर ले जाता है, जिसका उदाहरण कैंसरजनन और विभिन्न आनुवंशिक सिंड्रोम में इसकी भूमिका से मिलता है। इसके अतिरिक्त, नई अंतर्दृष्टि से पता चलता है कि एक विशेष सीमा से ऊपर, प्रतिकृति लाइसेंसिंग कारक सीडीसी 6 वैश्विक प्रतिलेखन नियामक के रूप में कार्य करता है, जो अन्वेषण की नई लाइनों की रूपरेखा तैयार करता है। कैंसर में वारसॉ ब्रेकएज सिंड्रोम में उत्परिवर्तित प्रतिकृति लाइसेंसिंग कारक ChlR1/DDX11 की भूमिका पर भी विचार किया गया है। अंत में, भविष्य के दृष्टिकोण पर ध्यान केंद्रित किया गया है कि प्रतिकृति लाइसेंसिंग कारकों, और विशेष रूप से सीडीसी 6 को लक्षित करके संभावित चिकित्सीय लाभ पर ध्यान केंद्रित किया गया है। |
4784069 | बहुसंयोजकता एक एकल कोशिका की असाधारण क्षमता है जो एक वयस्क जीव के सभी विशिष्ट कोशिका प्रकारों को उत्पन्न करने की है। इस गुण को स्वयं नवीकरण करने वाली भ्रूण स्टेम कोशिकाओं (ईएससी) के व्युत्पन्न के माध्यम से अनिश्चित काल तक कैप्चर किया जा सकता है, जो कोशिका भाग्य निर्णयों और रोग की जांच करने के लिए एक अमूल्य मंच का प्रतिनिधित्व करते हैं। हाल ही में हुई प्रगति से पता चला है कि अलग-अलग सिग्नलिंग संकेतों के हेरफेर से ईएससी को प्लुरिपोटेंसी की एक समान "ग्राउंड स्टेट" में लाया जा सकता है, जो प्लुरिपोटेंट नैव एपिब्लास्ट को और अधिक बारीकी से दोहराता है। यहाँ हम बाहरी और आंतरिक विनियामक सिद्धांतों पर चर्चा करते हैं जो बहुशक्ति की प्रकृति को रेखांकित करते हैं और बहुशक्ति राज्यों के उभरते स्पेक्ट्रम पर विचार करते हैं। |
4791384 | पृष्ठभूमि ऐतिहासिक रूप से, बाल मृत्यु दर के अध्ययन का मुख्य फोकस शिशु और पांच वर्ष से कम आयु के बच्चों की मृत्यु दर रहा है। नवजात मृत्यु दर (मृत्यु < 28 दिन की आयु) पर सीमित ध्यान दिया गया है, हालांकि ऐसी मौतें सभी बाल मृत्यु के लगभग 41% के लिए जिम्मेदार हैं। प्रगति का बेहतर आकलन करने के लिए, हमने भविष्य के पूर्वानुमान के साथ 1990-2009 की अवधि के लिए 193 देशों के लिए नवजात मृत्यु दर (एनएमआर) और नवजात मृत्यु दर के लिए वार्षिक अनुमान विकसित किए। हमने नवजात शिशुओं और बच्चों (<5 वर्ष) में मृत्यु दर का एक डेटाबेस संकलित किया जिसमें 3,551 देश-वर्ष की जानकारी शामिल है। 1990 से 2009 तक 38 देशों के लिए विश्वसनीय नागरिक पंजीकरण डेटा उपलब्ध था। शेष 155 देशों के लिए एनएमआर का अनुमान लगाने के लिए एक सांख्यिकीय मॉडल विकसित किया गया था, जिनमें से 17 के पास राष्ट्रीय डेटा नहीं था। इनपुट डेटा की पहचान करने और अनुमानों की समीक्षा करने के लिए देश परामर्श किया गया था। वर्ष 2009 में अनुमानित 3.3 मिलियन शिशुओं की मृत्यु जीवन के पहले महीने में हुई- 1990 में 4.6 मिलियन नवजात मृत्यु की तुलना में और सभी नवजात मृत्यु के आधे से अधिक दुनिया के पांच देशों में हुई (वैश्विक जीवित जन्मों का 44%): भारत 27.8% (वैश्विक जीवित जन्मों का 19.6%), नाइजीरिया 7.2% (4.5%), पाकिस्तान 6.9% (4.0%), चीन 6.4% (13.4%), और कांगो लोकतांत्रिक गणराज्य 4.6% (2.1%) । 1990 और 2009 के बीच, वैश्विक एनएमआर में प्रति 1,000 जीवित जन्मों पर 33.2 मौतों से घटकर 23.9 तक 28% की गिरावट आई। नवजात शिशुओं की मृत्यु दर में दुनिया के सभी क्षेत्रों में वृद्धि हुई है और वैश्विक स्तर पर यह अब 41 प्रतिशत है। जबकि दुनिया के कुछ क्षेत्रों में एनएमआर को आधा कर दिया गया था, अफ्रीका का एनएमआर केवल 17.6% (43.6 से 35.9) गिरा। निष्कर्ष नवजात मृत्यु दर में दुनिया के सभी क्षेत्रों में गिरावट आई है। उच्च एनएमआर वाले क्षेत्रों में प्रगति सबसे धीमी रही है। वैश्विक स्वास्थ्य कार्यक्रमों को नवजात मृत्यु को अधिक प्रभावी ढंग से संबोधित करने की आवश्यकता है यदि सहस्राब्दी विकास लक्ष्य 4 (बाल मृत्यु दर में दो तिहाई कमी) को प्राप्त किया जाना है। |
4795303 | न्यूक्लियर फैक्टर एरिथ्रोइड 2-संबंधित फैक्टर 2 (एनआरएफ 2) ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोडिजेनेरेटिव विकारों के खिलाफ एक प्रमुख ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर है। फेनिलेथेनोइड ग्लाइकोसाइड्स (PhGs; सैलिड्रोसाइड, एक्टेसाइड, आइसोएक्टिओसाइड और इचिनाकोसाइड) एंटीऑक्सिडेंट और न्यूरोप्रोटेक्टिव जैव-सक्रियता प्रदर्शित करते हैं। यह अध्ययन PhG के तंत्रिका-रक्षक प्रभाव और आणविक तंत्र की जांच करने के लिए किया गया था। PhG के पूर्व उपचार ने पीसी12 कोशिकाओं में H2O2 प्रेरित साइटोटॉक्सिसिटी को Nrf2 के परमाणु स्थानान्तरण को ट्रिगर करके और हेम ऑक्सीजन 1 (HO-1), NAD(P) H क्विनोन ऑक्सीडोरैडक्टेस 1 (NQO1), ग्लूटामेट सिस्टीन लिगास- उत्प्रेरक उप- इकाई (GCLC), और ग्लूटामेट- सिस्टीन लिगास संशोधक उप- इकाई (GCLM) की डाउनरेगुलेटेड प्रोटीन अभिव्यक्ति को उलटकर महत्वपूर्ण रूप से दबा दिया। Nrf2 siRNA या HO-1 अवरोधक जिंक प्रोटोपोर्फिरिन (ZnPP) ने तंत्रिका-रक्षक प्रभाव को कम कर दिया। PhG ने केल्च-जैसे ECH- एसोसिएशन प्रोटीन 1 (Keap1) में Nrf2 बाइंडिंग साइट के साथ संभावित बातचीत का प्रदर्शन किया। यह परिणाम इस परिकल्पना का समर्थन कर सकता है कि PhGs Nrf2 के सक्रियक हैं। हमने PhGs और Keap1- सक्रिय Nrf2/ARE मार्ग के बीच संभावित बाध्यकारी का प्रदर्शन किया, और अधिक ग्लाइकोसाइड के साथ PhGs के प्रभाव बढ़े थे। |
4810810 | पृष्ठभूमि यद्यपि अध्ययनों ने चयनित देशों में गर्मी या ठंड से होने वाली समय से पहले होने वाली मौतों का अनुमान दिया है, लेकिन अब तक किसी ने भी विभिन्न जलवायु के संपर्क में आने वाली आबादी में पूरे तापमान रेंज में एक व्यवस्थित मूल्यांकन की पेशकश नहीं की है। हमारा उद्देश्य गैर-अनुकूल परिवेश के तापमान से संबंधित कुल मृत्यु दर का भार और गर्मी और ठंड तथा मध्यम और चरम तापमान से संबंधित योगदानों को मापना था। हमने ऑस्ट्रेलिया, ब्राजील, कनाडा, चीन, इटली, जापान, दक्षिण कोरिया, स्पेन, स्वीडन, ताइवान, थाईलैंड, ब्रिटेन और अमरीका में 384 स्थानों के आंकड़े एकत्र किए। हमने प्रत्येक स्थान के लिए एक मानक समय-श्रृंखला पोसन मॉडल को फिट किया, रुझानों और सप्ताह के दिन के लिए नियंत्रण। हमने 21 दिनों की देरी के साथ एक वितरित अंतराल गैर-रैखिक मॉडल के साथ तापमान-मृत्यु संबद्धताओं का अनुमान लगाया, और फिर उन्हें एक बहु-परिवर्तनीय मेटा-रिग्रेशन में एकत्र किया जिसमें देश के संकेतक और तापमान औसत और सीमा शामिल थी। हमने गर्मी और ठंड के लिए जिम्मेदार मौतों की गणना की, जो इष्टतम तापमान से ऊपर और नीचे के तापमान के रूप में परिभाषित की गई है, जो न्यूनतम मृत्यु दर के बिंदु के अनुरूप है, और मध्यम और चरम तापमान के लिए, 2·5 और 97·5 तापमान प्रतिशत पर कटऑफ का उपयोग करके परिभाषित किया गया है। निष्कर्ष हमने 1985 और 2012 के बीच विभिन्न अवधि में 74,225,200 मौतों का विश्लेषण किया। अध्ययन अवधि के दौरान चयनित देशों में मृत्यु दर का 7·71% (95% अनुभवजन्य आईसी 7·43-7·91) अपर्याप्त तापमान के कारण हुआ, जिसमें देशों के बीच काफी अंतर था, जो थाईलैंड में 3·37% (3·06 से 3·63) से लेकर चीन में 11·00% (9·29 से 12·47) तक था। न्यूनतम मृत्यु दर का तापमान प्रतिशत उष्णकटिबंधीय क्षेत्रों में लगभग 60वें प्रतिशत से लेकर समशीतोष्ण क्षेत्रों में लगभग 80-90वें प्रतिशत तक भिन्न होता है। गर्मी (0·42%, 0·39-0·44) की तुलना में अधिक तापमान से संबंधित मौतें ठंड (7·29%, 7·02-7·49) के कारण हुईं। अत्यधिक ठंडे और गर्म तापमान कुल मृत्यु दर के 0.86% (0·84-0·87) के लिए जिम्मेदार थे। व्याख्या तापमान से संबंधित मृत्यु दर का अधिकांश भार ठंड के योगदान के कारण था। अत्यधिक तापमान वाले दिनों का प्रभाव अपेक्षाकृत कम था, जो कि हल्के लेकिन अपर्याप्त मौसम के कारण होता है। इस साक्ष्य का प्रतिकूल तापमान के स्वास्थ्य परिणामों को कम करने के लिए सार्वजनिक स्वास्थ्य हस्तक्षेपों की योजना बनाने और जलवायु परिवर्तन परिदृश्यों में भविष्य के प्रभाव की भविष्यवाणी के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव है। यूके मेडिकल रिसर्च काउंसिल का फंडिंग। |
4816339 | सरविविन क्रोमोसोम यात्री परिसर का एक सदस्य है, जो क्रोमोसोम संरेखण, पृथक्करण और साइटोकिनेसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यद्यपि हेमोटोपोएटिक स्टेम और प्रोजेनटर कोशिकाओं के प्रसार और जीवित रहने के लिए सर्विविन की आवश्यकता होती है, लेकिन मेगाकार्योसाइट्स के एंडोमिटोसिस के लिए यह किस हद तक आवश्यक है, यह विवादास्पद है। यह निर्धारित करने के लिए कि क्या पॉलीप्लोइडिज़ेशन के लिए उत्तरजीवी की आवश्यकता है, हमने मेगाकार्योसाइट-विशिष्ट विलोपन वाले चूहों का विश्लेषण किया। PF4-Cre/survivin ((fl/fl) चूहों में सामान्य प्लेटलेट संख्या थी, जिनमें मेगाकार्योसाइट्स थे जो नियंत्रण कक्ष के साथी के समान प्लॉइडिक अवस्था तक पहुंच गए थे। इन जानवरों के भीतर सीडी 41 ((+) कोशिकाओं में कम निष्कासन लेकिन बढ़ी हुई एनेक्सिन वी रंगीनता दिखाई दी, जिसका अर्थ है कि मेगाकार्योसाइट पूर्वजों के अस्तित्व के लिए जीवित रहना आवश्यक है। इसके विपरीत, मेगाकार्योसाइट्स जिनमें से जीवित रहने वाले को एक्स वाइवो से हटा दिया गया था, मजबूत निष्कासन और पॉलीप्लोइडिज़ेशन की एक बढ़ी हुई डिग्री दिखाई दी। ये परिणाम दिखाते हैं कि मेगाकार्योसाइट पूर्वजों के अस्तित्व के लिए उत्तरजीविता आवश्यक है, लेकिन प्रतिबद्ध मेगाकार्योसाइट्स के पॉलीप्लोइडिज़ेशन के लिए आवश्यक नहीं है। |
4820792 | परिचय मानव एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (एचईआर) -२ की अति अभिव्यक्ति मानव स्तन कैंसर के २०% मामलों में और आक्रामक वृद्धि के साथ इसके संबंध ने एचईआर२- लक्षित थेरेपी के व्यापक उपयोग को जन्म दिया है, जैसे कि ट्रस्टुज़ुमाब (टी) और लैपटिनिब (एल) । इन दवाओं की सफलता के बावजूद, जिन रोगियों के ट्यूमर में उपचार के लिए नए या अधिग्रहित प्रतिरोध का प्रदर्शन होता है, उनकी प्रभावशीलता सीमित है। β1 इंटीग्रिन स्तन कैंसर कोशिका की झिल्ली पर रहता है, जो स्तन ट्यूमर की प्रगति के कई तत्वों को सक्रिय करता है जिसमें प्रजनन और जीवित रहने शामिल हैं। हमने लंबे समय तक एक्सपोजर के माध्यम से एल, टी और शक्तिशाली एलटी संयोजन के लिए प्रतिरोधी एचईआर2-ओवरएक्सप्रेसिव सेल लाइनों का एक पैनल विकसित किया और इन मॉडलों को 3 डी संस्कृति में मान्य किया। माता-पिता और एल/टी/एलटी प्रतिरोधी कोशिकाओं को 3 डी में एचईआर2 और बीटा1 इंटीग्रिन इनहिबिटर के अधीन किया गया और 12 दिनों तक निगरानी की गई, इसके बाद कॉलोनी संख्या की मात्रा निर्धारित की गई। समानांतर प्रयोग किए गए जहां कोशिकाओं को या तो Ki-67 और टर्मिनल डेऑक्सिन्यूक्लियोटाइडिल ट्रांसफरैस dUTP निक एंड लेबलिंग (TUNEL) के लिए रंगे या प्रोटीन के लिए कटाई की गई और इम्यूनोब्लोट द्वारा विश्लेषण किया गया। परिणामों को विचलन और रैखिक विपरीत के विश्लेषण का उपयोग करके सांख्यिकीय परीक्षण के अधीन किया गया था, इसके बाद सिडैक विधि के साथ समायोजन किया गया था। परिणाम बीटी474 और एचसीसी1954 सहित कई कोशिका रेखाओं का उपयोग करते हुए, हम बताते हैं कि एल और एलटी प्रतिरोध में, जहां ईजीएफआर/एचईआर1, एचईआर2, और एचईआर3 का फॉस्फोरिलाइजेशन दृढ़ता से बाधित होता है, बीटी1 इंटीग्रेन के डाउनस्ट्रीम किनासेस - जिसमें फोकल एडहेशन किनास (एफएके) और एसआरसी शामिल हैं - अप-रेगुलेटेड होते हैं। एआईआईबी2 एंटीबॉडी द्वारा β1 का अवरोध इस अप- विनियमन को निरस्त करता है और 3 डी में एल और एलटी प्रतिरोधी कोशिकाओं के महत्वपूर्ण विकास अवरोधन को कार्यात्मक रूप से प्राप्त करता है, बिना माता-पिता कोशिकाओं को नाटकीय रूप से प्रभावित किए। β1 के विरुद्ध SiRNA के साथ-साथ FAK का फार्माकोलॉजिकल इनहिबिशन भी एक ही वृद्धि निवारक प्रभाव प्राप्त करता है। इसके विपरीत, ट्रस्टुज़ुमाब प्रतिरोधी कोशिकाएं, जो फॉस्फोरिलेटेड ईजीएफआर/ एचईआर1, एचईआर2, और एचईआर3 के उच्च स्तर को बनाए रखती हैं, केवल मामूली रूप से एआईआईबी2 द्वारा वृद्धि-अवरोधित होती हैं। निष्कर्ष हमारे डेटा से पता चलता है कि HER2 गतिविधि, जो प्रतिरोध में दबाया जाता है जिसमें L शामिल होता है लेकिन अकेले T नहीं, यह निर्धारित करता है कि क्या β1 एक वैकल्पिक मार्ग ड्राइविंग प्रतिरोध के माध्यम से है। हमारे निष्कर्ष प्राप्त एल और एलटी प्रतिरोध को दूर करने की रणनीतियों के रूप में बीटा 1 या इसके डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग अंशों के निषेध की जांच करने वाले नैदानिक अध्ययनों को उचित ठहराते हैं। |
4824840 | महत्व दावों पर आधारित विश्लेषणों से अनुमानित अनुमानों से पता चलता है कि सेप्सिस की घटनाएं बढ़ रही हैं और सेप्सिस से मृत्यु दर कम हो रही है। हालांकि, दावों के आंकड़ों से अनुमानों में नैदानिक निष्ठा की कमी हो सकती है और समय के साथ निदान और कोडिंग प्रथाओं में बदलाव से प्रभावित हो सकती है। उद्देश्य विभिन्न अस्पतालों के इलेक्ट्रॉनिक स्वास्थ्य रिकॉर्ड (ईएचआर) प्रणालियों से विस्तृत नैदानिक डेटा का उपयोग करके सेप्सिस की राष्ट्रीय घटना और रुझानों का अनुमान लगाना। डिजाइन, सेटिंग और जनसंख्या 2009-2014 से 409 शैक्षणिक, सामुदायिक और संघीय अस्पतालों में भर्ती वयस्क रोगियों का पूर्वव्यापी समूह अध्ययन। जोखिम सेप्सिस की पहचान संभावित संक्रमण और समवर्ती तीव्र अंग विकार के नैदानिक संकेतकों का उपयोग करके की गई थी, जिससे उद्देश्यपूर्ण और सुसंगत ईएचआर-आधारित निगरानी के लिए सेप्सिस और सेप्टिक शॉक (सेप्सिस -3) के लिए तीसरी अंतर्राष्ट्रीय आम सहमति परिभाषाओं को अनुकूलित किया गया था। मुख्य परिणाम और माप 2009-2014 से सेप्सिस की घटना, परिणाम और रुझानों की गणना प्रतिगमन मॉडल का उपयोग करके की गई और गंभीर सेप्सिस या सेप्टिक शॉक के लिए अंतर्राष्ट्रीय वर्गीकरण रोग, नौवें संशोधन, नैदानिक संशोधन कोड का उपयोग करके दावों-आधारित अनुमानों की तुलना की गई। चिकित्सा रिकॉर्ड समीक्षाओं का उपयोग करके सेप्सिस- 3 मानदंडों के खिलाफ केस-फंडिंग मानदंडों को मान्य किया गया था। परिणाम 2014 में अध्ययन अस्पतालों में भर्ती 2 901 019 वयस्कों में से क्लिनिकल मानदंडों का उपयोग करते हुए कुल 173 690 सेप्सिस के मामलों (औसत आयु, 66.5 [एसडी, 15.5] वर्ष; 77 660 [42.4%] महिलाएं) की पहचान की गई (6.0% घटना) । इनमें से 26 061 (15.0%) की अस्पताल में मृत्यु हो गई और 10 731 (6.2%) को हॉस्पिटल्स से छुट्टी दे दी गई। 2009-2014 से, नैदानिक मानदंडों का उपयोग करते हुए सेप्सिस की घटना स्थिर थी (+0. 6% सापेक्ष परिवर्तन/ वर्ष [95% आईसी, -2. 3% से 3. 5%], पी = . 67) जबकि दावों के अनुसार घटना में वृद्धि हुई (+10. 3%/ वर्ष [95% आईसी, 7. 2% से 13. 3%], पी < . 001) । क्लिनिकल मानदंडों का उपयोग करते हुए अस्पताल में मृत्यु दर में गिरावट आई (−3. 3%/ वर्ष [95% आईसीआई, −5. 6% से −1. 0%], पी = .004), लेकिन मृत्यु या हॉस्पिटल्स में छुट्टी के संयुक्त परिणाम में कोई महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं हुआ (−1. 3%/ वर्ष [95% आईसीआई, −3. 2% से 0. 6%], पी = .19). इसके विपरीत, दावों का उपयोग करने वाले मृत्यु दर में काफी कमी आई (−7.0%/ वर्ष [95% आईसीआई, -8.8% से -5.2% तक], पी <.001), जैसा कि मृत्यु या हॉस्पिटल्स में डिस्चार्ज (−4.5%/ वर्ष [95% आईसीआई, -6.1% से -2.8% तक], पी <.001) । क्लिनिकल मानदंडों में सेप्सिस की पहचान करने में दावों की तुलना में अधिक संवेदनशीलता थी (69.7% [95% आईसीआई, 52.9% से 92.0%] बनाम 32.3% [95% आईसीआई, 24.4% से 43.0%], पी <.001), तुलनात्मक सकारात्मक भविष्यवाणी मूल्य (70.4% [95% आईसीआई, 64.0% से 76.8%] बनाम 75.2% [95% आईसीआई, 69.8% से 80.6%], पी = .23 के साथ) । निष्कर्ष और प्रासंगिकता 409 अस्पतालों के नैदानिक आंकड़ों में, वयस्कों के अस्पताल में भर्ती होने के 6% मामलों में सेप्सिस मौजूद था, और दावों पर आधारित विश्लेषण के विपरीत, न तो सेप्सिस की घटना और न ही मृत्यु या हॉस्पिटल्स में छुट्टी के संयुक्त परिणाम में 2009-2014 के बीच महत्वपूर्ण परिवर्तन हुआ। निष्कर्ष यह भी बताते हैं कि ईएचआर आधारित नैदानिक डेटा सेप्सिस निगरानी के लिए दावों पर आधारित डेटा की तुलना में अधिक उद्देश्यपूर्ण अनुमान प्रदान करता है। |
4828631 | बीएमआई लिवर (1·19, 1·12-1·27), कोलन (1·10, 1·07-1·13), अंडाशय (1·09, 1.04-1.14), और रजोनिवृत्ति के बाद स्तन कैंसर (1·05, 1·03-1·07) के साथ सकारात्मक रूप से जुड़ा हुआ था, कुल मिलाकर (सभी p<0·0001), लेकिन ये प्रभाव अंतर्निहित बीएमआई या व्यक्तिगत स्तर की विशेषताओं के अनुसार भिन्न थे। हमने प्रोस्टेट और प्रीमेनोपॉज़ल स्तन कैंसर के जोखिम के साथ विपरीत संघों का अनुमान लगाया, दोनों समग्र (प्रोस्टेट 0·98, 0·95-1·00; प्रीमेनोपॉज़ल स्तन कैंसर 0·89, 0·86-0·92) और कभी धूम्रपान नहीं करने वालों में (प्रोस्टेट 0·96, 0·93-0·99; प्रीमेनोपॉज़ल स्तन कैंसर 0·89, 0·85-0·94) । इसके विपरीत, फेफड़ों और मौखिक गुहा के कैंसर के लिए, हमने कभी धूम्रपान नहीं करने वालों में कोई संबंध नहीं देखा (फुफ्फुसे 0·99, 0·93-1·05; मौखिक गुहा 1·07, 0·91-1·26): वर्तमान धूम्रपान करने वालों और पूर्व-धूम्रपान करने वालों में कुल मिलाकर विपरीत संबंध थे, संभवतः धूम्रपान की मात्रा से अवशिष्ट भ्रम के कारण। यदि कारण-संबंध मान लिया जाए तो 41 प्रतिशत गर्भाशय तथा 10 प्रतिशत या अधिक पित्ताशय, गुर्दे, यकृत और कोलन कैंसर अधिक वजन के कारण हो सकते हैं। हमने अनुमान लगाया कि जनसंख्या-व्यापी बीएमआई में 1 किलोग्राम/मी2 की वृद्धि के परिणामस्वरूप यूके में 3790 अतिरिक्त वार्षिक रोगियों को बीएमआई से सकारात्मक रूप से जुड़े दस कैंसर में से एक विकसित होगा। व्याख्या बीएमआई कैंसर के जोखिम के साथ जुड़ा हुआ है, जनसंख्या स्तर पर पर्याप्त प्रभाव के साथ। प्रभावों में विषमता से पता चलता है कि विभिन्न तंत्र विभिन्न कैंसर साइटों और विभिन्न रोगी उपसमूहों के साथ जुड़े हुए हैं। राष्ट्रीय स्वास्थ्य अनुसंधान संस्थान, वेलकम ट्रस्ट और चिकित्सा अनुसंधान परिषद की स्थापना। पृष्ठभूमि उच्च शरीर द्रव्यमान सूचकांक (बीएमआई) कई साइट-विशिष्ट कैंसर के लिए पूर्वनिर्धारित करता है, लेकिन संभावित कन्फ्यूजर्स के लिए समायोजित सभी सामान्य कैंसर में जोखिम के पैटर्न का एक बड़े पैमाने पर व्यवस्थित और विस्तृत लक्षण पहले नहीं किया गया है। हमारा उद्देश्य बीएमआई और सबसे आम साइट-विशिष्ट कैंसर के बीच संबंधों की जांच करना था। बीएमआई डेटा के साथ क्लिनिकल प्रैक्टिस रिसर्च डेटालिंक में व्यक्तियों से प्राथमिक देखभाल डेटा के साथ, हमने संभावित कन्फ्यूजर्स के लिए समायोजन करते हुए, बीएमआई और 22 सबसे आम कैंसर के बीच संबंधों की जांच करने के लिए कॉक्स मॉडल को फिट किया। हमने रैखिक और फिर गैर-रैखिक (स्प्लाइन) मॉडल को फिट किया; लिंग, रजोनिवृत्ति की स्थिति, धूम्रपान और उम्र द्वारा प्रभाव संशोधन की जांच की; और जनसंख्या प्रभावों की गणना की। निष्कर्ष 5.24 मिलियन व्यक्तियों को शामिल किया गया; 166,955 ने रुचि के कैंसर विकसित किए। बीएमआई 22 में से 17 कैंसर से जुड़ा था, लेकिन प्रभाव साइट के अनुसार काफी भिन्न थे। बीएमआई में प्रत्येक 5 किलोग्राम/ मीटर (२) वृद्धि लगभग रैखिक रूप से गर्भाशय के कैंसर (जोखिम अनुपात [HR] १.६२, ९९% आईसी १.५६-१.६९; पी< ०.००१), पित्ताशय (1.३१, १.१२-१.५२; पी< ०.००१), गुर्दे (1.२५, १.१७-१.३३; पी< ०.००१), गर्भाशय ग्रीवा (१.१०, १.०३-१.१७; पी=०.००३५), थायराइड (१.०९, १.००-१.१९; पी=०.००८८) और ल्यूकेमिया (१.०९, १.०५-१.१३; पी≤०.००१) से जुड़ी हुई थी। |
4828984 | संरचनात्मक और आनुवंशिक रूप से, मानव हर्पेसवायरस सबसे बड़े और सबसे जटिल वायरस में से हैं। अनुकूलित छवि पुनर्निर्माण रणनीति के साथ क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (क्रियो-ईएम) का उपयोग करते हुए, हम 3.1 एंग्सट्रोम पर हर्पेस सिंप्लेक्स वायरस टाइप 2 (एचएसवी -2) कैप्सिड संरचना की रिपोर्ट करते हैं, जो लगभग 3000 प्रोटीनों से बना है जो तीन प्रकार के हेक्सन (मध्य, परिपेंटोनल और किनारे), पेंटोन और ट्रिपलक्स में व्यवस्थित हैं। हेक्सन और पेंटोन दोनों में प्रमुख कैप्सिड प्रोटीन, वीपी 5 होता है; हेक्सन में एक छोटा कैप्सिड प्रोटीन, वीपी 26 भी होता है; और ट्रिपलक्स में वीपी 23 और वीपी 19 सी शामिल होते हैं। कोर आयोजकों के रूप में कार्य करते हुए, वीपी 5 प्रोटीन व्यापक अंतर-आणविक नेटवर्क बनाते हैं, जिसमें कई डिस्लफाइड बांड (कुल मिलाकर लगभग 1500) और गैर-सहसंयोजक बातचीत शामिल होती है, जिसमें वीपी 26 प्रोटीन और ट्रिपलक्स होते हैं जो कैप्सिड स्थिरता और विधानसभा का समर्थन करते हैं। इन प्रोटीनों के अनुरूप अनुकूलन उनके सूक्ष्म वातावरण द्वारा प्रेरित होते हैं, जिससे 46 अलग-अलग अनुरूपक होते हैं जो एक बड़े पैमाने पर अर्ध-समीमीमी खोल में इकट्ठा होते हैं, जो एचएसवी की संरचनात्मक और कार्यात्मक जटिलता का उदाहरण देते हैं। |
4841908 | चयापचय में परिवर्तन प्रयोगात्मक मॉडल में जीवन काल को प्रभावित करते हैं, लेकिन मनुष्यों में डेटा की कमी है। यहां हम तरल क्रोमैटोग्राफी/मास स्पेक्ट्रोमेट्री का उपयोग 217 प्लाज्मा मेटाबोलाइट्स की मात्रा निर्धारित करने के लिए करते हैं और 20 वर्षों तक पुरुषों और महिलाओं के एक बड़े समूह में दीर्घायु के साथ उनके संबंध की जांच करते हैं। हम पाते हैं कि, साइट्रिक एसिड चक्र मध्यवर्ती, आइसोसिट्रेट, और पित्त एसिड, टौरोकोलेट की उच्च सांद्रता, दीर्घायु की कम संभावनाओं से जुड़ी है, जिसे 80 वर्ष की आयु तक पहुंचने के रूप में परिभाषित किया गया है। आइसोसिट्रेट की उच्च सांद्रता, लेकिन टौरोकोलेट नहीं, प्रारंभिक अवस्था में खराब हृदय स्वास्थ्य के साथ-साथ भविष्य में हृदय रोग और मृत्यु के जोखिम से जुड़ी हुई है। कोई भी पहचान किए गए मेटाबोलाइट्स कैंसर के जोखिम से जुड़े नहीं हैं। हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि कुछ, लेकिन सभी नहीं, चयापचय मार्ग मानव दीर्घायु से संबंधित हैं जो मृत्यु के सामान्य कारणों के जोखिम से जुड़े हैं। |
4854076 | मोटापे और संबंधित चयापचय रोगों की बढ़ती घटनाओं ने वसा ऊतक जीव विज्ञान के सभी पहलुओं को समझने की तात्कालिकता को बढ़ा दिया है। इसमें एडिपोसाइट्स का कार्य, मोटापे में एडिपस ऊतक का विस्तार कैसे होता है, और वयस्कों में एडिपस ऊतक का विस्तार कैसे शरीर विज्ञान को प्रभावित कर सकता है, शामिल हैं। यहां, हम वयस्क मनुष्यों और जानवरों में वसा ऊतक विस्तार के लिए डी नोवो एडिपोसाइट विभेदन के महत्व के लिए बढ़ती सराहना पर प्रकाश डालते हैं। हम एडिपस पूर्ववर्ती आबादी की पहचान करने के लिए हालिया प्रयासों का विवरण देते हैं जो चूहों में सफेद, भूरे और बेज एडिपोसाइट्स की शारीरिक जन्म के बाद भर्ती में योगदान करते हैं, और नए डेटा को संक्षेप में प्रस्तुत करते हैं जो एडिपस ऊतक विकास की जटिलता को प्रकट करते हैं। |
4856149 | पृष्ठभूमि कैंसर में क्लोनल प्रतिस्पर्धा उस प्रक्रिया का वर्णन करती है जिसमें एक सेल क्लोन की संतान अन्य प्रतिस्पर्धी क्लोन को उनके कार्यात्मक विशेषताओं में अंतर के कारण प्रतिस्थापित करती है या उनके अधीन हो जाती है, जो ज्यादातर बाद में प्राप्त उत्परिवर्तनों पर आधारित होती है। यद्यपि कई ट्यूमर में इन उत्परिवर्तनों के पैटर्न का अच्छी तरह से पता लगाया गया है, फिर भी क्लोनल चयन की गतिशील प्रक्रिया को कम समझा गया है। हमने बीसीआरएबीएल-प्रेरित ल्यूकेमिया में क्लोनल प्रतिस्पर्धा की गतिशीलता का अध्ययन किया, जिसमें आनुवंशिक बारकोड के साथ मिलकर ऑन्कोजेन को एन्कोड करने वाली γ-रेट्रोवायरल वेक्टर लाइब्रेरी का उपयोग किया गया। इस उद्देश्य के लिए, हमने प्रत्यारोपित चूहों में इन विट्रो और इन विवो दोनों में क्लोनल स्तर पर ट्रांसड्यूस्ड कोशिकाओं की वृद्धि गतिशीलता का अध्ययन किया। परिणाम जबकि हमने क्लोनल बहुतायत में मध्यम परिवर्तन का पता लगाया, हमने प्रत्यारोपण के बाद 6/30 चूहों में मोनोक्लोनल ल्यूकेमिया का निरीक्षण किया, जो दिलचस्प रूप से केवल दो अलग-अलग बीसीआरएबीएल क्लोन के कारण थे। इन क्लोन की सफलता का विश्लेषण करने के लिए हमने रक्तजनन ऊतक के रखरखाव का एक गणितीय मॉडल लागू किया, जिसने संकेत दिया कि इन दो प्रमुख क्लोन की एक अंतर प्रत्यारोपण क्षमता हमारे अवलोकनों की एक संभावित व्याख्या प्रदान करती है। इन निष्कर्षों को अतिरिक्त प्रत्यारोपण प्रयोगों और दोनों क्लोन में बीसीआरएबीएल ट्रांसक्रिप्ट के स्तर में वृद्धि द्वारा और अधिक समर्थित किया गया था। निष्कर्ष हमारे निष्कर्ष से पता चलता है कि क्लोनल प्रतिस्पर्धा उत्परिवर्तन पर आधारित एक पूर्ण प्रक्रिया नहीं है, बल्कि एक दिए गए पर्यावरणीय संदर्भ में चयन तंत्र पर अत्यधिक निर्भर है। |
4883040 | पृष्ठभूमि मानव प्रतिरक्षा हानि वायरस (एचआईवी) संक्रमण टीबी के विकास के लिए सबसे मजबूत जोखिम कारक है और विशेष रूप से उप-सहारा अफ्रीका में इसके पुनरुत्थान को बढ़ावा दिया है। 2010 में, दुनिया भर में एचआईवी से पीड़ित 34 मिलियन लोगों में क्षयरोग के अनुमानित 1.1 मिलियन मामले थे। एचआईवी से जुड़े क्षयरोग को रोकने के लिए एंटीरेट्रोवायरल थेरेपी में काफी क्षमता है। हमने एचआईवी संक्रमण वाले वयस्कों में तपेदिक की घटना पर एंटीरेट्रोवायरल थेरेपी के प्रभाव का विश्लेषण करने वाले अध्ययनों की एक व्यवस्थित समीक्षा की। पद्धति और निष्कर्ष पबमेड, एम्बैस, अफ्रीकी इंडेक्स मेडिकस, लिलास और क्लिनिकल ट्रायल रजिस्ट्रीज में व्यवस्थित रूप से खोज की गई। यदि विकासशील देशों में 6 माह से अधिक के औसत के लिए एचआईवी संक्रमित वयस्कों में एंटीरेट्रोवायरल थेरेपी की स्थिति द्वारा तपेदिक की घटना की तुलना की गई हो, तो यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण, संभावित समूह अध्ययन और पूर्वव्यापी समूह अध्ययन शामिल किए गए थे। मेटा- विश्लेषण के लिए एंटीरेट्रोवायरल थेरेपी की शुरुआत में सीडी4 गणना के आधार पर चार श्रेणियां थीं: (1) 200 कोशिकाओं/μl से कम, (2) 200 से 350 कोशिकाओं/μl, (3) 350 कोशिकाओं/μl से अधिक, और (4) कोई भी सीडी4 गणना। ग्यारह अध्ययनों ने शामिल करने के मानदंडों को पूरा किया। एंटीरेट्रोवायरल थेरेपी सभी प्रारंभिक सीडी4 गणना श्रेणियों में तपेदिक की घटना में कमी के साथ दृढ़ता से जुड़ी हुई हैः (1) 200 से कम कोशिकाएं/μl (खतरनाक अनुपात [HR] 0.16, 95% विश्वास अंतराल [CI] 0.07 से 0.36), (2) 200 से 350 कोशिकाएं/μl (HR 0.34, 95% CI 0.19 से 0.60), (3) 350 से अधिक कोशिकाएं/μl (HR 0.43, 95% CI 0.30 से 0.63), और (4) किसी भी सीडी4 गणना (HR 0.35, 95% CI 0.28 से 0.44) । प्रारंभिक सीडी4 गणना श्रेणी के संबंध में किसी भी जोखिम अनुपात संशोधन का कोई सबूत नहीं था (पी = 0. 20) । निष्कर्ष एंटीरेट्रोवायरल थेरेपी सभी सीडी4 गणना परतों में तपेदिक की घटना में कमी के साथ दृढ़ता से जुड़ा हुआ है। एचआईवी से जुड़े क्षयरोग सिंडमिक को नियंत्रित करने के लिए वैश्विक और राष्ट्रीय रणनीतियों का एक प्रमुख घटक एंटीरेट्रोवायरल थेरेपी की प्रारंभिक शुरुआत हो सकती है। समीक्षा पंजीकरण प्रणालीगत समीक्षाओं का अंतर्राष्ट्रीय संभावित रजिस्टर CRD42011001209 कृपया संपादकीय सारांश के लिए लेख में बाद में देखें। |
4886637 | पिछले कुछ दशकों में, विशेष रूप से औद्योगिक देशों में, मोटापे की महामारी के साथ स्तन कैंसर, टाइप 2 मधुमेह और मेटाबोलिक सिंड्रोम की घटनाएं बढ़ी हैं। इंसुलिन प्रतिरोध, हाइपरइन्सुलिनमिया और मधुमेह से जुड़े वृद्धि हार्मोन और स्टेरॉयड हार्मोन के संकेत में परिवर्तन स्तन कैंसर के जोखिम को प्रभावित कर सकते हैं। हमने टाइप 2 मधुमेह और स्तन कैंसर के जोखिम के बीच संबंध के महामारी विज्ञान के अध्ययनों की समीक्षा की और मधुमेह और स्तन कैंसर के बीच संबंध में हार्मोनल मध्यस्थों की भूमिका पर उपलब्ध साक्ष्य की समीक्षा की। संयुक्त साक्ष्य टाइप 2 मधुमेह और स्तन कैंसर के जोखिम के बीच एक मामूली संबंध का समर्थन करते हैं, जो प्रीमेनोपॉज़ल की तुलना में पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में अधिक सुसंगत प्रतीत होता है। कई प्रस्तावित संभावित मार्गों के बावजूद, मधुमेह और स्तन कैंसर के जोखिम के बीच एक संबंध के पीछे तंत्र अस्पष्ट हैं, विशेष रूप से क्योंकि 2 बीमारियां मोटापा, एक गतिहीन जीवन शैली, और संभवतः संतृप्त वसा और परिष्कृत कार्बोहाइड्रेट के सेवन सहित कई जोखिम कारकों को साझा करती हैं, जो इस संबंध को भ्रमित कर सकती हैं। यद्यपि चयापचय सिंड्रोम मधुमेह से निकटता से संबंधित है और इसमें अतिरिक्त घटक शामिल हैं जो स्तन कैंसर के जोखिम को प्रभावित कर सकते हैं, स्तन कैंसरजनन में चयापचय सिंड्रोम की भूमिका का अध्ययन नहीं किया गया है और इसलिए अज्ञात है। |
4889228 | असामान्य वैकल्पिक स्प्लाइसिंग को कैंसर के संभावित लक्षण के रूप में उजागर किया गया है। यहां, हम TDP43 (TAR DNA- बाध्यकारी प्रोटीन 43) को ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर (TNBC) में अद्वितीय स्प्लाइसिंग प्रोफाइल के लिए जिम्मेदार एक महत्वपूर्ण स्प्लाइसिंग नियामक के रूप में पहचानते हैं। क्लिनिकल डेटा से पता चलता है कि टीडीपी43 खराब पूर्वानुमान के साथ टीएनबीसी में अत्यधिक व्यक्त होता है। टीडीपी43 का दमन ट्यूमर प्रगति को रोकता है, जिसमें प्रजनन और मेटास्टेसिस शामिल हैं, और टीडीपी43 की अति अभिव्यक्ति स्तन उपकला कोशिकाओं के प्रजनन और घातकता को बढ़ावा देती है। गहन अनुक्रमण विश्लेषण और कार्यात्मक प्रयोगों से संकेत मिलता है कि टीडीपी 43 टीएनबीसी प्रगति के विनियमन में अधिकांश स्प्लाइसिंग घटनाओं को स्प्लाइसिंग फैक्टर एसआरएसएफ 3 (सेरीन/आर्जिनाइन युक्त स्प्लाइसिंग फैक्टर 3) के साथ बदल देता है। टीडीपी43/एसआरएसएफ3 कॉम्प्लेक्स विशिष्ट स्प्लाइसिंग घटनाओं को नियंत्रित करता है, जिसमें डाउनस्ट्रीम जीन पीएआर3 और एनयूएमबी शामिल हैं। टीडीपी43 या एसआरएसएफ3 के नॉकडाउन पर कम मेटास्टेसिस और प्रजनन का प्रभाव क्रमशः पीएआर3 और एनयूएमबी एक्सोन 12 के स्प्लाइसिंग विनियमन द्वारा मध्यस्थता की जाती है। टीडीपी43/ एसआरएसएफ3 कॉम्प्लेक्स और डाउनस्ट्रीम पीएआर3 आइसोफॉर्म टीएनबीसी के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्य हैं। |
4910408 | आवश्यक तत्व प्रत्यक्ष मौखिक रक्तस्राव रोधी (डीओएसी) को वर्तमान में प्रयोगशाला निगरानी की आवश्यकता नहीं है। डीओएसी विशिष्ट माप एट्रियल फाइब्रिलेशन वाले रोगियों में न्यूनतम स्तर पर किए गए थे। जिन रोगियों में थ्रोम्बोएम्बोलिक घटनाएं विकसित हुईं, उनमें DOAC प्लाज्मा स्तर कम दिखाया गया। यह अध्ययन स्थिर अवस्था में डीओएसी स्तरों को मापने की अवधारणा का समर्थन करता है। सारांश पृष्ठभूमि प्रत्यक्ष मौखिक रक्तस्राव रोधी (डीओएसी) को प्रयोगशाला परीक्षण के अनुसार खुराक समायोजन की आवश्यकता के बिना निश्चित खुराक में प्रशासित किया जाता है। सभी डीओएसी के साथ दवा के रक्त स्तर में उच्च अंतर-व्यक्तिगत परिवर्तनशीलता दिखाई गई है। DOAC C- गड्ढे एंटीकोआगुलेट स्तरों और थ्रोम्बोएम्बोलिक घटनाओं के बीच संभावित संबंध का मूल्यांकन करने के लिए, एट्रियल फाइब्रिलेशन (एएफ) के साथ 565 लगातार नाइव रोगियों को START प्रयोगशाला रजिस्ट्री के भीतर किए गए इस अध्ययन में शामिल किया गया था। विधि डीओएसी- विशिष्ट माप (डायलुटेड थ्रोम्बिन समय या एंटी- सक्रिय कारक II कैलिब्रेटेड डैबिगट्रान के लिए; एंटी- सक्रिय एफएक्स कैलिब्रेटेड रिवरॉक्साबन या एपिक्सबैन के लिए) सी- ट्रॉफ में उपचार की शुरुआत के 15-25 दिनों के भीतर स्थिर स्थिति में स्थानीय रूप से किए गए थे। प्रत्येक DOAC के लिए, सी-ट्रेज स्तरों का अंतराल, मात्रात्मकता की सीमा से लेकर उच्चतम मूल्य तक, चार समान वर्गों में विभाजित किया गया था, और परिणाम इन वर्गों को सौंपे गए थे; परिणामों के मध्य मानों की भी गणना की गई थी। 1 वर्ष के अनुवर्ती अवधि के दौरान होने वाली थ्रोम्बोएम्बोलिक जटिलताओं को दर्ज किया गया था। परिणाम थ्रोम्बोएम्बोलिक घटनाएं (1.8%) 10 रोगियों में हुईं जिनके मूल स्तर पर सी-ट्रोव स्तर दवा के स्तर की सबसे कम श्रेणी में थे। सबसे कम स्तर वर्ग में DOAC सी- गड्ढे के स्तर वाले रोगियों में थ्रोम्बोएम्बोलिक घटनाओं की घटना 2. 4% थी और शेष समूहों में यह 0% थी। थ्रोम्बोटिक जटिलताओं वाले रोगियों में भी कुल रोगी आबादी की तुलना में CHA2 DS2 -VASc स्कोर का औसत अधिक था: 5. 3 (95% विश्वास अंतराल [CI] 4. 3- 6. 3 बनाम 3. 0 (95% CI 2. 9- 3. 1) । निष्कर्ष इस अध्ययन समूह में, थ्रोम्बोटिक जटिलताओं केवल DOAC- उपचारित AF रोगियों में हुआ, जिनके पास C- गड्ढे के स्तर बहुत कम थे, अपेक्षाकृत उच्च CHA2 DS2- VASc स्कोर के साथ। इन प्रारंभिक टिप्पणियों की पुष्टि के लिए बड़े अध्ययनों की आवश्यकता है। |
4911006 | एपोप्टोटिक कोशिकाओं को लंबे समय से आंतरिक रूप से सहिष्णु माना जाता है या मृत कोशिका-संबंधित एंटीजनों के लिए विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्राप्त करने में असमर्थ माना जाता है। हालांकि, कई उत्तेजनाएं एक कार्यात्मक रूप से विशिष्ट प्रकार के एपोप्टोटिक निधन को ट्रिगर कर सकती हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली के अनुकूली हाथ द्वारा अनजान नहीं जाती है, जिसे हमने "प्रतिरक्षा कोशिका मृत्यु" (आईसीडी) नाम दिया है। आईसीडी एक सटीक स्थानिक-समय विन्यास में प्रतिरक्षा उत्तेजक क्षति-संबंधित आणविक पैटर्न (डीएएमपी) की एक श्रृंखला के उत्सर्जन से पहले या साथ होता है। कई कैंसर रोधी एजेंट जो दशकों से क्लिनिक में सफलतापूर्वक उपयोग किए जा रहे हैं, जिनमें विभिन्न केमोथेरेप्यूटिक और रेडिएशन थेरेपी शामिल हैं, आईसीडी को उकसा सकते हैं। इसके अलावा, प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिका मृत्यु को प्रतिरक्षाजनक के रूप में समझने की क्षमता के आधार पर घटकों में दोष आईसीडी प्रेरकों के साथ इलाज किए गए कैंसर रोगियों के बीच रोग के परिणाम को नकारात्मक रूप से प्रभावित करते हैं। इस प्रकार, आईसीडी का गहन नैदानिक और चिकित्सीय प्रभाव है। दुर्भाग्य से, आईसीडी का पता लगाने के लिए स्वर्ण-मानक दृष्टिकोण प्रतिरक्षा-सक्षम चूहे मॉडल और सिन्जेनिक कैंसर कोशिकाओं से जुड़े टीकाकरण प्रयोगों पर निर्भर करता है, एक दृष्टिकोण जो बड़े स्क्रीनिंग अभियानों के साथ असंगत है। यहाँ, हम आईसीडी के सरोगेट मार्करों का पता लगाने के लिए तैयार की गई रणनीतियों की रूपरेखा तैयार करते हैं और आईसीडी प्रेरकों के लिए बड़े रासायनिक पुस्तकालयों की जांच करते हैं, जो एक उच्च-सामग्री, उच्च-थ्रूपुट प्लेटफॉर्म पर आधारित है जिसे हमने हाल ही में विकसित किया है। इस तरह के एक मंच कई डीएएमपी का पता लगाने के लिए अनुमति देता है, जैसे सेल सतह-प्रकट कैलेरेटिकुलिन, एक्सट्रासेल्युलर एटीपी और उच्च गतिशीलता समूह बॉक्स 1 (एचएमजीबी 1) और/या प्रक्रियाएं जो उनके उत्सर्जन के आधार पर होती हैं, जैसे एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम तनाव, ऑटोफैजी और नेक्रोटिक प्लाज्मा झिल्ली पारगम्यता। हम अनुमान लगाते हैं कि यह तकनीक अगली पीढ़ी के कैंसर रोधी उपचारों के विकास को सुगम बनाएगी, जो घातक कोशिकाओं को मारते हैं और साथ ही उन्हें कैंसर-विशिष्ट चिकित्सीय टीके में परिवर्तित करते हैं। |
4920376 | क्षतिपूर्ति तंत्रों और ईआरके पुनः सक्रियण की प्रेरणा ने आरएएस- उत्परिवर्तित कैंसर में राफ और एमईके अवरोधकों की प्रभावशीलता को सीमित कर दिया है। हमने निर्धारित किया कि ईआरके के प्रत्यक्ष औषधीय अवरोध ने केआरएएस- उत्परिवर्तित अग्नाशय कैंसर कोशिका रेखाओं के उपसमूह के विकास को दबा दिया और एक साथ फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनेज (पीआई3के) अवरोधन ने सामंजस्यपूर्ण कोशिका मृत्यु का कारण बना। अतिरिक्त संयोजनों की भी पहचान की गई जो ईआरके अवरोधक क्रिया को बढ़ाता है। अप्रत्याशित रूप से, संवेदनशील कोशिका रेखाओं के दीर्घकालिक उपचार से बुढ़ापे का कारण बनता है, जो कि MYC क्षरण और p16 पुनः सक्रियण द्वारा मध्यस्थता में होता है। उत्थान PI3K- AKT- mTOR सिग्नलिंग को ईआरके अवरोधक के लिए नए प्रतिरोध के साथ जोड़ा गया था, जैसा कि किनोम-व्यापी siRNA स्क्रीनिंग और आनुवंशिक लाभ-ऑफ-फंक्शन स्क्रीन द्वारा पहचाने गए अन्य प्रोटीन किनाज़ थे। हमारे निष्कर्षों से ईआरके के स्तर पर इस किनेज कैस्केड को बाधित करने के स्पष्ट परिणामों का पता चलता है। |
4928057 | स्थिर अवस्था हृदय में ऊतक-निवासी मैक्रोफेज के अंग-विशिष्ट कार्य अज्ञात हैं। यहाँ, हम दिखाते हैं कि कार्डियक मैक्रोफेज डिस्टल एट्रीओवेन्ट्रिकुलर नोड के माध्यम से विद्युत प्रवाह को सुविधाजनक बनाते हैं, जहां संचालित कोशिकाएं घनी मात्रा में कनेक्सिन 43 व्यक्त करने वाले लम्बी मैक्रोफेज के साथ परस्पर जुड़ती हैं। जब कनेक्सिन -43 युक्त गैप जंक्शन के माध्यम से सहज रूप से धड़कने वाले कार्डियोमायोसाइट्स के साथ जोड़ा जाता है, तो कार्डियक मैक्रोफेज में नकारात्मक आराम झिल्ली क्षमता होती है और कार्डियोमायोसाइट्स के साथ तालमेल में डिपोलराइज होती है। इसके विपरीत, मैक्रोफेज कार्डियोमायोसाइट्स की आराम झिल्ली क्षमता को अधिक सकारात्मक बनाते हैं और कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग के अनुसार, उनके रिपोलराइजेशन को तेज करते हैं। चैनल- रोडोप्सिन- 2 व्यक्त करने वाले मैक्रोफेज की प्रकाश उत्तेजना एट्रिओवेंट्रिकुलर प्रवाह में सुधार करती है, जबकि मैक्रोफेज में कनेक्सिन 43 का सशर्त विलोपन और मैक्रोफेज की जन्मजात कमी एट्रिओवेंट्रिकुलर प्रवाह में देरी करती है। सीडी11बीडीटीआर चूहे में, मैक्रोफेज एब्लेशन प्रगतिशील एट्रीओवेन्ट्रिकुलर ब्लॉक को प्रेरित करता है। ये अवलोकन सामान्य और असामान्य हृदय प्रवाह में मैक्रोफेज को शामिल करते हैं। |
4928282 | प्रतिरक्षा कोशिकाएं संदर्भ-उपयुक्त प्रतिक्रिया प्राप्त करने के लिए साइटोकिन्स का आदान-प्रदान करके संवाद करती हैं, लेकिन ऐसी संचार की दूरी ज्ञात नहीं है। यहाँ, हमने सैद्धांतिक विचार और प्रयोगात्मक मॉडल का उपयोग किया प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में विट्रो और इन विवो घने ऊतकों में साइटोकिन संचार की स्थानिक सीमा को मापने के लिए। हमने स्थापित किया कि साइटोकिन प्रसार और खपत के बीच प्रतिस्पर्धा ने तेज सीमाओं के साथ उच्च साइटोकिन सांद्रता के स्थानिक आला उत्पन्न किए। इन स्व-संयोजित स्थानों का आकार साइटोकिन-खपत कोशिकाओं के घनत्व के साथ स्केल किया गया है, एक पैरामीटर जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के दौरान ट्यून हो जाता है। इन विवो में, हमने 80-120 &mgr;m की लंबाई के पैमाने पर परस्पर क्रियाओं को मापा, जिसके परिणामस्वरूप साइटोकिन एक्सपोजर में सेल-टू-सेल भिन्नता की उच्च डिग्री थी। साइटोकिन्स का ऐसा विषम वितरण गैर- आनुवंशिक कोशिका-से- कोशिका भिन्नता का स्रोत था जो अक्सर एकल- कोशिका अध्ययनों में अनदेखा किया जाता है। इस प्रकार हमारे निष्कर्षों ने प्रसारशील कारकों द्वारा प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के पैटर्न में परिवर्तनशीलता को समझने के लिए आधार प्रदान किया है। ग्राफिक सार आकृति कोई कैप्शन उपलब्ध नहीं है. हाइलाइट्ससाइटोकिन का ऊतकों में प्रवेश प्रसार-उपभोग तंत्र द्वारा नियंत्रित होता हैसाइटोकिन उत्पादक कोशिकाओं के आसपास गोलाकार साइटोकिन आला उत्पन्न होते हैंसामान्य आला आकार साइटोकिन उपभोक्ताओं के घनत्व पर निर्भर करता हैसाइटोकिन आला अन्यथा समान कोशिकाओं में परिवर्तनशीलता का स्रोत हैं &NA; साइटोकिन-मध्यस्थ संचार प्रतिरक्षा कोशिकाओं को संदर्भ-उपयुक्त प्रतिक्रिया प्राप्त करने की अनुमति देता है, लेकिन यह दूरी जिस पर यह संचार होता है वह अस्पष्ट है। ओइलर-यानिव एट अल। (2017) से पता चलता है कि एक सरल प्रसार-उपभोग तंत्र मात्रात्मक रूप से साइटोकिन्स के स्थानिक प्रसार का वर्णन करता है और उच्च साइटोकिन्स सांद्रता के स्थानीयकृत आला में परिणाम देता है जो सेल-टू-सेल परिवर्तनशीलता में योगदान देता है। |
4932668 | पक्षियों और स्तनधारियों में हृदय तंत्रिका शिखर हृदय के विकास के लिए आवश्यक है और शंकुधारी कुशन के गठन और बहिर्वाह पथ के विभाजन में योगदान देता है। ज़ेब्राफ़िश प्रोटोटाइप हृदय में बहिर्वाह पथ सेप्टेशन का अभाव है, जो इस सवाल को उठाता है कि क्या ज़ेब्राफ़िश में हृदय तंत्रिका शिरा मौजूद है। यहां, तीन अलग-अलग वंश-लेबलिंग दृष्टिकोणों के परिणाम जेब्राफिश कार्डियक न्यूरल क्रेस्ट कोशिकाओं की पहचान करते हैं और इंगित करते हैं कि इन कोशिकाओं में विकास के दौरान प्रमुख कक्षों के मायोकार्डियम में एमएफ 20-सकारात्मक मांसपेशी कोशिकाओं को उत्पन्न करने की क्षमता होती है। भाग्य-नक्शांकन से पता चलता है कि हृदय तंत्रिका शिखर कोशिकाएं पक्षियों में पाए जाने वाले तंत्रिका ट्यूब क्षेत्रों के अनुरूप दोनों से उत्पन्न होती हैं, साथ ही साथ ओटिक वेसिकल के लिए एक उपन्यास क्षेत्र से भी होती हैं। अन्य कशेरुकियों के विपरीत, कार्डियक तंत्रिका शिखर हृदय के सभी खंडों में मायोकार्डियम पर आक्रमण करता है, जिसमें आउटफ्लो ट्रैक्ट, एट्रियम, एट्रियोवेन्ट्रिकुलर जंक्शन और जेब्राफिश में वेंट्रिकल शामिल हैं। रोस्ट्रोकाउडल अक्ष के साथ प्रीमिग्रेटरी न्यूरल क्रेस्ट के तीन अलग-अलग समूहों में हृदय में विभिन्न खंडों में योगदान करने के लिए अलग-अलग प्रवृत्ति होती है और तदनुसार जीन अभिव्यक्ति पैटर्न के अद्वितीय संयोजनों द्वारा चिह्नित होते हैं। जेब्राफिश हृदय तंत्रिका शिखर और हृदय विकास के बीच बातचीत को समझने के लिए एक मॉडल के रूप में काम करेगा। |
4959368 | अधिकतर रोगियों में अग्नाशय नलिका के एडेनोकार्सिनोमा (पीडीएसी) का निदान उन्नत रोग के रूप में किया जाता है और वे 12 महीने से भी कम समय तक जीवित रहते हैं। पीडीएसी को मोटापे और ग्लूकोज असहिष्णुता से जोड़ा गया है, लेकिन क्या परिसंचारी चयापचय में परिवर्तन कैंसर की प्रारंभिक प्रगति से जुड़े हैं, यह अज्ञात है। प्रारंभिक बीमारी से जुड़े चयापचय संबंधी विकारों को बेहतर ढंग से समझने के लिए, हमने अग्नाशय के कैंसर (केस) वाले व्यक्तियों के पूर्व निदान प्लाज्मा में चयापचयों की प्रोफाइल बनाई और चार संभावित समूह अध्ययनों से नियंत्रणों का मिलान किया। हम पाते हैं कि ब्रांक्ड-चेन अमीनो एसिड (BCAA) के उच्च प्लाज्मा स्तर भविष्य में अग्नाशय के कैंसर के निदान के दो गुना से अधिक जोखिम के साथ जुड़े हुए हैं। यह उच्च जोखिम ज्ञात पूर्वनिर्धारित कारकों से स्वतंत्र था, निदान से 2 से 5 साल पहले एकत्र किए गए नमूनों के साथ व्यक्तियों के बीच सबसे मजबूत संबंध देखा गया था, जब गुप्त रोग शायद मौजूद है। हम यह दिखाते हैं कि प्लाज्मा बीसीएए भी म्यूटेट क्रैस एक्सप्रेशन द्वारा संचालित प्रारंभिक चरण के अग्नाशय के कैंसर वाले चूहों में बढ़े हुए हैं, लेकिन अन्य ऊतकों में क्रैस-संचालित ट्यूमर वाले चूहों में नहीं, और यह कि ऊतक प्रोटीन का टूटना प्लाज्मा बीसीएए में वृद्धि के लिए जिम्मेदार है जो प्रारंभिक चरण के रोग के साथ है। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि पीडीएसी के विकास में पूरे शरीर में प्रोटीन के टूटने की वृद्धि एक प्रारंभिक घटना है। |
4961038 | फोस्फोइनोसाइड 3-किनेज (PI3K) को सक्रिय करने वाले सोमैटिक उत्परिवर्तन की पहचान p110-अल्फा उत्प्रेरक उप-इकाई (PIK3CA द्वारा एन्कोड) में की गई है। वे अक्सर दो हॉटस्पॉट में देखे जाते हैंः हेलिकल डोमेन (E545K और E542K) और किनेज डोमेन (H1047R) । यद्यपि p110-अल्फा म्यूटेंट इन विट्रो में बदल रहे हैं, लेकिन आनुवंशिक रूप से इंजीनियर चूहे के मॉडल में उनकी ऑन्कोजेनिक क्षमता का मूल्यांकन नहीं किया गया है। इसके अलावा, PI3K अवरोधकों के साथ नैदानिक परीक्षण हाल ही में शुरू किए गए हैं, और यह अज्ञात है कि क्या उनकी प्रभावशीलता विशिष्ट, आनुवंशिक रूप से परिभाषित घातक रोगों तक सीमित होगी। इस अध्ययन में, हमने p110-alpha H1047R की अभिव्यक्ति द्वारा शुरू किए गए और बनाए रखे गए फेफड़ों के एडेनोकार्सिनोमा के एक माउस मॉडल का निर्माण किया। इन ट्यूमर का इलाज एनवीपी- बीईजेड235, एक दोहरी पैन- पीआई3के और स्तनधारियों में रैपामाइसिन (एमटीओआर) अवरोधक के साथ नैदानिक विकास में, ट्यूमर की उल्लेखनीय प्रतिगमन के रूप में दिखाया गया है पॉज़िट्रॉन उत्सर्जन टोमोग्राफी- कम्प्यूटेड टोमोग्राफी, चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग और सूक्ष्म जांच। इसके विपरीत, म्यूटेंट क्रास द्वारा संचालित चूहे के फेफड़ों के कैंसर ने एकल-एजेंट एनवीपी-बीईजेड 235 के लिए पर्याप्त रूप से प्रतिक्रिया नहीं दी। हालांकि, जब एनवीपी- बीईजेड235 को मिटोजेन- सक्रिय प्रोटीन किनाज़ किनाज़ (एमईके) अवरोधक, एआरआरवाई -142886 के साथ जोड़ा गया, तो इन क्रैस- म्यूटेंट कैंसर को कम करने में एक स्पष्ट तालमेल था। इन इन विवो अध्ययनों से पता चलता है कि PI3K- mTOR मार्ग के अवरोधक PIK3CA उत्परिवर्तन वाले कैंसर में सक्रिय हो सकते हैं और, जब MEK अवरोधकों के साथ संयुक्त होते हैं, तो KRAS उत्परिवर्तित फेफड़ों के कैंसर का प्रभावी ढंग से इलाज कर सकते हैं। |
4979184 | ग्लियोब्लास्टोमा (जीबीएम) सबसे घातक मस्तिष्क ट्यूमर है और यह गहन संयोजन चिकित्सा और एंटी- वीईजीएफ चिकित्सा के लिए अत्यधिक प्रतिरोधी है। एंटी-वीईजीएफ थेरेपी के प्रतिरोध तंत्र का आकलन करने के लिए, हमने जीबीएम के ट्यूमर में वाहिकाओं की जांच की, जो कि जीएफएपी-क्रे रिकॉम्बिनैस (क्रे) चूहों के हिप्पोकैम्पस में ऑन्कोजेन और मार्कर जीएफपी युक्त लेंटीवायरल वेक्टर के साथ p53 (((+/-) हेटरोसाइगोट चूहों के संचरण द्वारा प्रेरित थे। हम जीएफपी ((+) संवहनी अंतःस्रविका कोशिकाओं (ईसी) को देखकर आश्चर्यचकित थे। माउस जीबीएम कोशिकाओं के प्रत्यारोपण से पता चला कि ट्यूमर-व्युत्पन्न एंडोथेलियल कोशिकाएं (टीडीईसी) ट्यूमर-प्रारंभिक कोशिकाओं से उत्पन्न हुईं और ईसी और ट्यूमर कोशिकाओं के सेल संलयन से उत्पन्न नहीं हुईं। एक इन विट्रो विभेदन परीक्षण से पता चला कि हाइपोक्सिया ट्यूमर कोशिकाओं के ईसी में विभेदन में एक महत्वपूर्ण कारक है और यह वीईजीएफ से स्वतंत्र है। TDEC का निर्माण न केवल माउस GBMs में एक विरोधी- VEGF रिसेप्टर अवरोधक के लिए प्रतिरोधी था, बल्कि इससे उनकी आवृत्ति में वृद्धि हुई। जीबीएम के साथ रोगियों से क्लिनिकल नमूनों और प्रत्यक्ष क्लिनिकल नमूनों से मानव जीबीएम गोले के एक एक्सोग्राफ्ट मॉडल ने भी टीडीईसी की उपस्थिति का पता लगाया। हम सुझाव देते हैं कि टीडीईसी एंटी-वीईजीएफ थेरेपी के प्रतिरोध में एक महत्वपूर्ण खिलाड़ी है, और इसलिए जीबीएम थेरेपी के लिए एक संभावित लक्ष्य है। |
4999387 | कीटनाशक से उपचारित जाल (आईटीएन) और इनडोर अवशिष्ट छिड़काव (आईआरएस) वर्तमान में मलेरिया वेक्टर नियंत्रण के लिए पसंदीदा तरीके हैं। कई मामलों में, इन विधियों का उपयोग एक ही घरों में एक साथ किया जाता है, विशेष रूप से होलोएन्डमिक और हाइपरएन्डमिक परिदृश्यों में संचरण को दबाने के लिए। हालांकि व्यापक रूप से, इस बात के सीमित प्रमाण हैं कि इस तरह के सह-आवेदन से आईटीएन या आईआरएस की तुलना में अधिक सुरक्षा लाभ प्राप्त होते हैं जब अकेले उपयोग किया जाता है। चूंकि दोनों विधियां कीटनाशक आधारित और इंट्राडोमिसिलरी हैं, इस लेख में यह परिकल्पना की गई है कि उनके संयोजन के परिणाम मच्छरों पर उम्मीदवार सक्रिय तत्वों के प्रभावों पर निर्भर होंगे जो घरों में प्रवेश करते हैं या जो घरों में प्रवेश करने का प्रयास करते हैं। यह सुझाव दिया गया है कि घरेलू स्तर पर अधिक सुरक्षा प्राप्त की जा सकती है यदि आईटीएन और आईआरएस में भिन्न लेकिन पूरक गुण हों, जैसे कि अत्यधिक विषाक्त आईटीएन के साथ संयुक्त अत्यधिक निवारक आईआरएस यौगिकों। कीटनाशक प्रतिरोध की समस्या से बचने के लिए, आईटीएन और आईआरएस उत्पादों को अधिमानतः विभिन्न कीटनाशक वर्गों से होना चाहिए, जैसे कि पाइरेथ्रोइड आधारित जाल जो ऑर्गेनोफॉस्फेट या कार्बामेट आधारित आईआरएस के साथ संयुक्त होते हैं। हालांकि, समग्र सामुदायिक लाभ अन्य कारकों पर भी निर्भर करेगा जैसे कि हस्तक्षेपों द्वारा कवर किए गए लोगों का अनुपात और वेक्टर प्रजातियों का व्यवहार। इस लेख का निष्कर्ष यह है कि आईआरएस/आईटीएन संयोजनों का मूल्यांकन करने के लिए गणितीय मॉडलिंग सहित बुनियादी और परिचालन अनुसंधान की आवश्यकता पर जोर दिया गया है, अकेले आईआरएस या अकेले आईटीएन की तुलना में। |
5003144 | प्रतिरक्षा आत्म-सहनशीलता को बनाए रखने के लिए स्वयं-प्रतिक्रियाशील एंटीजन रिसेप्टर्स ले जाने वाले लिम्फोसाइट्स को विनाशकारी या भड़काऊ प्रभावक प्रतिक्रियाओं को माउंट करने से चुनिंदा रूप से रोका जाना आवश्यक है। शास्त्रीय रूप से, आत्म-सहनशीलता को बी और टी कोशिकाओं के हटाने, संपादन या शोर-मुक्की के संदर्भ में देखा जाता है, जो अपने प्रारंभिक विकास के दौरान आत्म-प्रतिक्रियाशील एंटीजन रिसेप्टर्स का गठन करते हैं। हालांकि, विदेशी एंटीजन द्वारा सक्रिय बी कोशिकाएं जर्मिनल केंद्रों (जीसी) में प्रवेश कर सकती हैं, जहां वे अपने इम्यूनोग्लोबुलिन जीन के सोमैटिक हाइपरम्यूटेशन (एसएचएम) द्वारा अपने एंटीजन रिसेप्टर को और संशोधित करते हैं। सक्रिय, स्व- प्रतिक्रियाशील जीसी बी कोशिकाओं का अपरिहार्य उद्भव आत्म- सहिष्णुता के रखरखाव के लिए एक अनूठी चुनौती प्रस्तुत करता है जिसका स्वतः एंटीबॉडी उत्पादन से बचने के लिए तेजी से मुकाबला किया जाना चाहिए। यहाँ हम उन तंत्रों के वर्तमान ज्ञान पर चर्चा करते हैं जो बी कोशिका आत्म-सहिष्णुता को लागू करते हैं, विशेष रूप से आत्म-प्रतिक्रियाशील जीसी बी कोशिकाओं के नियंत्रण पर ध्यान केंद्रित करते हैं। हम यह भी विचार करते हैं कि स्व-प्रतिक्रियाशील जीसी बी कोशिकाएं स्व-प्रतिरक्षा से बचकर स्व-प्रतिरक्षा उत्पादन शुरू कर सकती हैं या इसके बजाय एसएचएम के माध्यम से भुनाया जा सकता है और उत्पादक प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में उपयोग किया जा सकता है। |
5035827 | मानव उम्र बढ़ने की विशेषता है एक पुरानी, कम डिग्री की सूजन, और इस घटना को "inflammaging" कहा गया है। बुजुर्गों में रोगजनन और मृत्यु दर दोनों के लिए सूजन एक अत्यंत महत्वपूर्ण जोखिम कारक है, क्योंकि अधिकांश यदि सभी आयु-संबंधी रोग सूजन संबंधी रोगजनन को साझा नहीं करते हैं। फिर भी, सूजन की सटीक एटियोलॉजी और प्रतिकूल स्वास्थ्य परिणामों में योगदान करने में इसकी संभावित कारण भूमिका काफी हद तक अज्ञात है। इसलिए यह समझने के लिए कि क्या बुजुर्गों में सूजन को नियंत्रित करने वाले उपचार फायदेमंद हो सकते हैं, कई प्रणालियों में उम्र से संबंधित सूजन को नियंत्रित करने वाले मार्गों की पहचान करना महत्वपूर्ण है। 30 और 31 अक्टूबर, 2013 को बेथेस्डा में नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ/नेशनल इंस्टीट्यूट ऑन एजिंग में आयोजित जरोविज्ञान में प्रगति की बैठक के सूजन पर सत्र का उद्देश्य इन महत्वपूर्ण अनुत्तरित प्रश्नों को परिभाषित करना था। इस लेख में इस सत्र के मुख्य परिणामों की रिपोर्ट की गई है। |
5085118 | उद्देश्य हमने हाल ही में यह प्रदर्शित किया है कि आदिम तंत्रिका-शिखर-व्युत्पन्न (एनसी) कोशिकाएं भ्रूण के विकास के दौरान हृदय तंत्रिका-शिखर से पलायन करती हैं और हृदय में निद्राशील स्टेम कोशिकाओं के रूप में रहती हैं, जिसमें विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में अंतर करने की क्षमता होती है, जिसमें कार्डियोमायोसाइट्स शामिल हैं। यहां, हमने मायोकार्डियल इन्फार्क्शन (एमआई) पर इन कोशिकाओं के प्रवास और विभेदन क्षमता की जांच की। विधि और परिणाम हमने प्रोटीन-० प्रमोटर-क्रे चूहों को फ्लोक्सेड-प्रवर्धित हरे फ्लोरोसेंट प्रोटीन चूहों के साथ क्रॉस करके दोहरे-ट्रान्सजेनिक चूहों को प्राप्त किया, जिनमें एनसी कोशिकाएं बढ़े हुए हरे फ्लोरोसेंट प्रोटीन को व्यक्त करती हैं। नवजात हृदय में, एनसी स्टेम कोशिकाएं (एनसीएससी) मुख्य रूप से बहिर्वाह मार्ग में स्थानीयकृत थीं, लेकिन वे पूरे वेंट्रिकुलर मायोकार्डियम में आधार से शीर्ष तक एक ढाल में भी वितरित की गई थीं। समय-विलंब वीडियो विश्लेषण से पता चला कि एनसीएससी प्रवासी थे। कुछ एनसीएससी वयस्क हृदय में बने रहे। एमआई पर, एनसीएससी इस्केमिक सीमा क्षेत्र (बीजेडए) में जमा हो जाते हैं, जो मोनोसाइट केमोएट्रैक्टेंट प्रोटीन- 1 (एमसीपी- 1) व्यक्त करता है। एक्स विवो सेल माइग्रेशन परीक्षणों से पता चला कि एमसीपी- 1 ने एनसीएससी माइग्रेशन को प्रेरित किया और यह किमोटैक्टिक प्रभाव एक एंटी- एमसीपी- 1 एंटीबॉडी द्वारा महत्वपूर्ण रूप से दबाया गया था। छोटे एनसी कार्डियोमायोसाइट्स पहली बार बीजेडए में आईएम के 2 सप्ताह बाद दिखाई दिए और इसके बाद धीरे-धीरे संख्या में वृद्धि हुई। निष्कर्ष इन परिणामों से पता चला कि एनसीएससी एमसीपी-१/ सीसीआर-२ सिग्नलिंग के माध्यम से बीजेडए में पलायन करते हैं और एमआई के बाद कार्डियक पुनर्जनन के लिए कार्डियोमायोसाइट्स के प्रावधान में योगदान करते हैं। |
5094468 | पिछले दो दशकों के दौरान, ऊर्जायुक्त माइटोकॉन्ड्रिया में कैल्शियम (Ca2+) का संचय अत्यंत शारीरिक प्रासंगिकता की जैविक प्रक्रिया के रूप में उभरा है। माइटोकॉन्ड्रियल Ca2+ अपटेक को इंट्रासेल्युलर Ca2+ सिग्नलिंग, सेल मेटाबोलिज्म, सेल सर्वाइवल और अन्य सेल-प्रकार विशिष्ट कार्यों को नियंत्रित करने के लिए दिखाया गया था, जो साइटोसोलिक Ca2+ स्तरों को बफर करके और माइटोकॉन्ड्रियल प्रभावकों को विनियमित करके होता है। हाल ही में, माइटोकॉन्ड्रियल Ca2+ ट्रांसपोर्टर की पहचान का खुलासा किया गया है, जो जांच और आणविक हस्तक्षेप के लिए नए दृष्टिकोण खोलता है। |
5099266 | इन्फ्लेमासोम बहुप्रोटीन परिसर हैं जिनमें एनएलआर (न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग डोमेन ल्यूसिन युक्त रिपीट युक्त) परिवार और कैस्पेस-1 के सदस्य शामिल हैं। एक बार जब बैक्टीरियल अणुओं को मैक्रोफेज के भीतर महसूस किया जाता है, तो इन्फ्लेमासोम इकट्ठा हो जाता है, कैस्पेस -1 के सक्रियण का मध्यस्थता करता है। कैस्पेस- 11 लिपोपोलिसैकेराइड और बैक्टीरियल विषाक्त पदार्थों के जवाब में कैस्पेस- 1 सक्रियण का मध्यस्थ करता है, और फिर भी बैक्टीरियल संक्रमण के दौरान इसकी भूमिका अज्ञात है। यहां, हमने दिखाया कि कैस्पेस-११ लेजियोनेला, साल्मोनेला, फ्रांसिसेला और लिस्टेरिया के जवाब में कैस्पेस-१ सक्रियण के लिए अनुपयुक्त था। हमने यह भी निर्धारित किया कि एल. न्यूमोफिला संक्रमण को प्रतिबंधित करने के लिए सक्रिय माउस कैस्पैस-11 की आवश्यकता थी। इसी प्रकार, मानव कैस्पेस- 4 और कैस्पेस- 5, माउस कैस्पेस- 11 के समकक्षों ने मानव मैक्रोफेज में एल. न्यूमोफिला संक्रमण को प्रतिबंधित करने के लिए सहयोग किया। कैस्पेस- 11 ने कोफिलिन के माध्यम से एक्टिन पॉलीमराइजेशन को मॉड्यूलेट करके लिज़ोसोम के साथ एल. न्यूमोफिला वैक्यूल के संलयन को बढ़ावा दिया। हालांकि, कैस्पैस-11 गैर-रोगजनक बैक्टीरिया वाले फागोसोम के साथ लिज़ोसोम के संलयन के लिए अनुपयुक्त था, जिससे उनके कार्गो के अनुसार फागोसोम के तस्करी में एक मौलिक अंतर का पता चला। |
5106691 | मोटापे और उसके रोग-शारीरिक परिणामों के बीच पुरानी सूजन एक महत्वपूर्ण कड़ी है। इस विश्वास के विपरीत कि सूजन के संकेत चयापचय पर मौलिक रूप से नकारात्मक प्रभाव डालते हैं, हम दिखाते हैं कि एडिपोसाइट में प्रो-इन्फ्लेमेटरी सिग्नलिंग वास्तव में उचित वसा ऊतक के पुनर्निर्माण और विस्तार के लिए आवश्यक है। प्रोइन्फ्लेमेटरी क्षमता में एडिपोज ऊतक-विशिष्ट कमी के साथ तीन माउस मॉडल उत्पन्न किए गए थे जो एडिपोजनेसिस के लिए एक कम क्षमता प्रदर्शित करते हैं in vivo, जबकि विभेदन क्षमता अपरिवर्तित है in vitro. उच्च वसा वाले आहार के संपर्क में आने पर, आंतों के वसा ऊतक का विस्तार प्रमुख रूप से प्रभावित होता है। यह आंतों के अवरोधक कार्य में कमी, यकृत स्टेटोसिस में वृद्धि और चयापचय संबंधी विकार से जुड़ा हुआ है। एडिपोसाइट में एक विकृत स्थानीय प्रोइन्फ्लेमेटरी प्रतिक्रिया के कारण एक्टोपिक लिपिड संचय, ग्लूकोज असहिष्णुता और प्रणालीगत सूजन बढ़ जाती है। इसलिए वसायुक्त ऊतक की सूजन एक अनुकूली प्रतिक्रिया है जो अतिरिक्त पोषक तत्वों के सुरक्षित भंडारण को सक्षम करती है और आंत के डिपो बाधा में योगदान देती है जो प्रभावी रूप से आंत-व्युत्पन्न एंडोटॉक्सिन को फ़िल्टर करती है। |
5107861 | मनोसामाजिक तनाव के संपर्क में रहना एथेरोस्क्लेरोसिस सहित कई बीमारियों के लिए एक जोखिम कारक है। यद्यपि पूरी तरह से समझा नहीं गया है, मनोविज्ञान और प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच बातचीत तनाव और बीमारी की शुरुआत और प्रगति को जोड़ने वाली एक संभावित तंत्र प्रदान करती है। मस्तिष्क और प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच ज्ञात क्रॉस-टॉक में हाइपोथैलेमिक-पिट्यूटरी-एड्रेनल अक्ष शामिल है, जो केंद्रीय रूप से एड्रेनल कॉर्टेक्स में ग्लूकोकोर्टिकोइड उत्पादन को चलाता है, और सहानुभूतिपूर्ण-एड्रेनल-मेडुलरी अक्ष, जो तनाव-प्रेरित कैटेकोलामाइन रिलीज़ को नियंत्रित करता है या-उड़ान प्रतिबिंब का समर्थन करता है। हालांकि, यह अज्ञात है कि क्या पुरानी तनाव हेमटोपोएटिक स्टेम सेल गतिविधि को बदलता है। यहाँ हम दिखाते हैं कि तनाव इन सबसे आदिम हेमटोपोएटिक पूर्वजों के प्रसार को बढ़ाता है, जिससे रोग-प्रवर्धक सूजन ल्यूकोसाइट्स के उच्च स्तर का जन्म होता है। हमने पाया कि क्रोनिक तनाव मनुष्यों में मोनोसाइटोसिस और न्यूट्रोफिलिया को प्रेरित करता है। चूहों में ल्यूकोसाइटोसिस के स्रोत की जांच करते हुए, हमने पाया कि तनाव ऊपरी हेमोटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं को सक्रिय करता है। चूहों में पुरानी परिवर्तनीय तनाव की स्थितियों में, सहानुभूति तंत्रिका फाइबर अतिरिक्त नॉरएड्रेनालाईन जारी करते हैं, जो अस्थि मज्जा आला कोशिकाओं को β3-एड्रेनेर्जिक रिसेप्टर के माध्यम से CXCL12 के स्तर को कम करने के लिए संकेत देते हैं। नतीजतन, हेमोटोपोएटिक स्टेम सेल प्रजनन बढ़ गया, जिससे न्यूट्रोफिल और सूजन मोनोसाइट्स का उत्पादन बढ़ गया। जब एथेरोस्क्लेरोसिस-प्रवण एपोइ (Apoe) चूहों को दीर्घकालिक तनाव के अधीन किया गया, तो त्वरित रक्त निर्माण ने अतिसंवेदनशील घावों से जुड़े पट्टिका विशेषताओं को बढ़ावा दिया जो मनुष्यों में मायोकार्डियल इन्फार्क्शन और स्ट्रोक का कारण बनते हैं। |
5108807 | सिलियर न्यूरोट्रॉफिक फैक्टर (सीएनटीएफ) वजन घटाने को प्रेरित करता है और मनुष्यों और कृन्तकों में ग्लूकोज सहिष्णुता में सुधार करता है। माना जाता है कि CNTF केंद्रीय रूप से भोजन के सेवन को नियंत्रित करने के लिए हाइपोथैलेमिक न्यूरोजेनेसिस को प्रेरित करके और परिधीय रूप से लीप्टिन के समान तरीके से यकृत जीन अभिव्यक्ति को बदलकर कार्य करता है। यहां, हम दिखाते हैं कि CNTF फैटी एसिड ऑक्सीकरण को बढ़ाने और मस्तिष्क के माध्यम से सिग्नलिंग से स्वतंत्र एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एएमपीके) को सक्रिय करके कंकाल की मांसपेशियों में इंसुलिन प्रतिरोध को कम करने के लिए CNTFRα-IL-6R-gp130β रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स के माध्यम से संकेत देता है। इस प्रकार, हमारे निष्कर्ष आगे दिखाते हैं कि परिधि में सीएनटीएफ के एंटीओबेज़ोजेनिक प्रभाव कंकाल की मांसपेशियों पर प्रत्यक्ष प्रभाव से उत्पन्न होते हैं, और ये परिधीय प्रभाव आहार-प्रेरित या मोटापे के आनुवंशिक मॉडल द्वारा दबाए नहीं जाते हैं, जो मोटापे से संबंधित बीमारियों के चिकित्सीय उपचार के लिए एक आवश्यक आवश्यकता है। |
5114282 | पृष्ठभूमि हेपेटाइटिस सी वायरस (एचसीवी) का दुनिया भर में 130-180 करोड़ लोगों पर असर होने का अनुमान है। यद्यपि इसकी उत्पत्ति अज्ञात है, लेकिन वायरल विविधता के पैटर्न से पता चलता है कि एचसीवी जीनोटाइप 1 संभवतः पश्चिम अफ्रीका से उत्पन्न हुआ है। वैश्विक और क्षेत्रीय दोनों स्तरों पर वायरस के स्थानिक-समय संबंधी मापदंडों का अनुमान लगाने के पिछले प्रयासों ने सुझाव दिया है कि महामारी एचसीवी संचरण 1900 में शुरू हुआ और 1980 के दशक के अंत तक लगातार बढ़ता रहा। हालांकि, महामारी विज्ञान के आंकड़ों से पता चलता है कि एचसीवी का प्रसार द्वितीय विश्व युद्ध के बाद हुआ हो सकता है। हमारे अध्ययन का उद्देश्य एचसीवी के वैश्विक प्रसार के समय और मार्ग को स्पष्ट करना था। विधियाँ और निष्कर्ष हम दिखाते हैं कि शायद ही कभी अनुक्रमित एचसीवी क्षेत्र (E2P7NS2) अधिक सामान्यतः उपयोग किए जाने वाले NS5B क्षेत्र की तुलना में आणविक महामारी विज्ञान अध्ययनों के लिए अधिक सूचनात्मक है। हमने जीनोमिक क्षेत्रों में जानकारी के साथ सभी उपलब्ध वैश्विक एचसीवी अनुक्रमों के साथ-साथ नए ई2पी7एनएस2 और एनएस5बी अनुक्रमों के एक महत्वपूर्ण सेट पर फाइलोडाइनामिक विधियों को लागू किया, ताकि सबसे प्रचलित एचसीवी उपप्रकार, 1 ए और 1 बी के वैश्विक विस्तार के समय और प्रकृति का अनुमान लगाया जा सके। हमने दिखाया कि उपप्रकार 1a और 1b का प्रसार 1940 और 1980 के बीच "विस्फोटित" हुआ, जिसमें 1b का प्रसार 1a से कम से कम 16 y (95% विश्वास अंतराल 15-17) से पहले हुआ। सभी उपलब्ध एनएस5बी अनुक्रमों के वंशानुगत विश्लेषण से पता चलता है कि एचसीवी उपप्रकार 1 ए और 1 बी विकसित दुनिया से विकासशील देशों में फैल गया। निष्कर्ष एचसीवी की विकास दर पहले से सुझाव से अधिक तेजी से प्रतीत होती है। एचसीवी का वैश्विक प्रसार ट्रांसफ्यूज्ड रक्त और रक्त उत्पादों के व्यापक उपयोग के साथ और अंतःशिरा दवा के उपयोग के विस्तार के साथ हुआ, लेकिन एचसीवी-विरोधी स्क्रीनिंग के व्यापक कार्यान्वयन से पहले धीमा हो गया। उपप्रकार 1a और 1b से जुड़े संचरण मार्गों में अंतर 1b के अपेक्षाकृत पहले विस्तार का स्पष्टीकरण प्रदान करते हैं। हमारे आंकड़े बताते हैं कि एचसीवी के फैलने का सबसे अधिक संभावना वाला मार्ग विकसित देशों से विकासशील देशों में था। कृपया संपादकीय सारांश के लिए लेख में बाद में देखें। |
5123516 | इस आक्रामक कैंसर के विकास को रोकने के लिए ग्लियोब्लास्टोमा (जीबीएम) में कार्यात्मक चिकित्सीय लक्ष्यों की पहचान करने के लिए महत्वपूर्ण प्रयास किए गए हैं। हम दिखाते हैं कि जीबीएम में रिसेप्टर टायरोसिन किनेज इफए 3 अक्सर अति-प्रदर्शन होता है और विशेष रूप से सबसे आक्रामक मेसेंकिमल उपप्रकार में। महत्वपूर्ण रूप से, EphA3 ग्लियोमा में ट्यूमर-प्रारंभ करने वाली कोशिका आबादी पर अत्यधिक व्यक्त होता है और माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनास सिग्नलिंग को मॉड्यूलेट करके कम विभेदित स्थिति में ट्यूमर कोशिकाओं को बनाए रखने में महत्वपूर्ण रूप से शामिल होता है। EphA3- पॉजिटिव ट्यूमर कोशिकाओं के EphA3 नॉकडाउन या घटने से ट्यूमरजनित क्षमता में कमी आई है जो कि एक चिकित्सीय रेडियो- लेबल किए गए EphA3- विशिष्ट मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के साथ उपचार के बराबर है। इन परिणामों से पता चलता है कि जीबीएम में एफएए 3 एक कार्यात्मक, लक्षित रिसेप्टर है। |
5132358 | CD19 के लिए विशिष्टता के साथ कीमेरिक एंटीजन रिसेप्टर-संशोधित टी कोशिकाओं ने क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (CLL) के उपचार में वादा दिखाया है। यह अभी तक स्थापित नहीं किया गया है कि क्या चिमेरिक एंटीजन रिसेप्टर टी कोशिकाओं में तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (ALL) में नैदानिक गतिविधि है। पुनरावर्ती और अपवर्तक पूर्व- बी- कोशिका ALL वाले दो बच्चों को प्रति किलोग्राम शरीर के वजन पर 1.4 × 10 6 से 1.2 × 10 7 CTL019 कोशिकाओं की खुराक में एंटी- CD19 एंटीबॉडी और एक टी- सेल सिग्नलिंग अणु (CTL019 चीमेरिक एंटीजन रिसेप्टर टी कोशिकाओं) के साथ ट्रांसड्यूस्ड टी कोशिकाओं का जलसेक दिया गया। दोनों रोगियों में, CTL019 टी कोशिकाओं का विस्तार एक स्तर तक हुआ जो प्रारंभिक प्रत्यारोपण स्तर से 1000 गुना अधिक था, और कोशिकाओं की पहचान अस्थि मज्जा में की गई थी। इसके अतिरिक्त, सेरेब्रोस्पिनल फ्लुइड (सीएसएफ) में चीमेरिक एंटीजन रिसेप्टर टी कोशिकाओं का अवलोकन किया गया, जहां वे कम से कम 6 महीने तक उच्च स्तर पर बने रहे। आठ ग्रेड 3 या 4 प्रतिकूल घटनाएं देखी गई। दोनों रोगियों में साइटोकिन- रिलीज़ सिंड्रोम और बी-सेल अप्लासिया विकसित हुआ। एक बच्चे में, साइटोकिन- रिलीज़ सिंड्रोम गंभीर था; एटानर्सेप्ट और टोसिलुमाब के साथ साइटोकिन अवरोध सिंड्रोम को उलटने में प्रभावी था और यह किमेरिक एंटीजन रिसेप्टर टी कोशिकाओं के विस्तार को रोक नहीं पाया और न ही एंटीलेक्मेमिक प्रभावशीलता को कम किया। उपचार के बाद 11 महीने में एक मरीज में पूर्ण छूट देखी गई और यह जारी है। दूसरे रोगी में लगभग 2 महीने के उपचार के बाद ब्लास्ट कोशिकाओं के साथ एक रिसाइक्लिंग हुई, जो अब CD19 व्यक्त नहीं करती थी। रासायनिक एंटीजन रिसेप्टर-संशोधित टी कोशिकाएं भी आक्रामक, उपचार-प्रतिरोधी तीव्र ल्यूकेमिया कोशिकाओं को मारने में सक्षम हैं in vivo. ट्यूमर कोशिकाओं का उदय जो अब लक्ष्य व्यक्त नहीं करते हैं, कुछ एलएएल रोगियों में सीडी 19 के अलावा अन्य अणुओं को लक्षित करने की आवश्यकता का संकेत देता है। |
5137019 | सीएनएस के मैक्रोफेज के भीतर एचआईवी-1 प्रतिकृति के परिणामस्वरूप अक्सर संज्ञानात्मक और मोटर हानि होती है, जिसे इसके सबसे गंभीर रूप में एचआईवी-संबंधित मनोभ्रंश (एचएडी) के रूप में जाना जाता है। आईएफएन-बीटा प्रारंभिक सीएनएस संक्रमण के दौरान इन कोशिकाओं के भीतर वायरल प्रतिकृति को दबाता है, लेकिन प्रभाव क्षणिक है। एचआईवी-1 अंततः इस सुरक्षात्मक जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को पराजित करता है ताकि एक अज्ञात तंत्र के माध्यम से प्रतिकृति को फिर से शुरू किया जा सके, जिससे एचएडी की ओर प्रगति शुरू हो जाए। इस लेख में, हम दिखाते हैं कि साइटोकिन सिग्नलिंग (SOCS) 3 का एक सुप्रेसर, IFN सिग्नलिंग का एक आणविक अवरोधक, एचआईवी -1 को सीएनएस के भीतर जन्मजात प्रतिरक्षा से बचने की अनुमति दे सकता है। हमने पाया कि एचएडी के इन विवो एसआईवी/मकाक मॉडल में एसओसीएस3 बढ़ गया है और अभिव्यक्ति का पैटर्न वायरल प्रतिकृति की पुनरावृत्ति और सीएनएस रोग की शुरुआत के साथ सहसंबंधित है। इन विट्रो, ट्रांसक्रिप्शन के एचआईवी- 1 नियामक प्रोटीन ट्रांसेक्टिवेटर एनएफ- कप्पाबी- आश्रित तरीके से मानव और मुरिन मैक्रोफेज में एसओसीएस 3 को प्रेरित करता है। SOCS3 अभिव्यक्ति मार्ग सक्रियण और डाउनस्ट्रीम एंटीवायरल जीन अभिव्यक्ति के निकटवर्ती स्तरों पर IFN- बीटा के लिए मैक्रोफेज की प्रतिक्रिया को कम करती है और परिणामस्वरूप HIV-1 प्रतिकृति पर IFN- बीटा के निषेधात्मक प्रभाव को दूर करती है। इन अध्ययनों से पता चलता है कि एचआईवी- 1 संक्रमित मस्तिष्क में मौजूद उत्तेजनाओं द्वारा प्रेरित SOCS3 अभिव्यक्ति, जैसे कि ट्रांसक्रिप्शन का ट्रांसेक्टिवेटर, मैक्रोफेज में एचआईवी- 1 प्रतिकृति को बढ़ाने के लिए एंटीवायरल IFN- बीटा सिग्नलिंग को रोकता है। SOCS3 अभिव्यक्ति का यह परिणाम in vitro, जो बढ़े हुए वायरल लोड और सीएनएस रोग की शुरुआत के साथ सहसंबंध द्वारा समर्थित है, यह सुझाव देता है कि SOCS3 एचआईवी- 1 को सीएनएस के भीतर सुरक्षात्मक जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से बचने की अनुमति दे सकता है, जिससे वायरल प्रतिकृति की पुनरावृत्ति की अनुमति मिलती है और अंततः एचएडी की ओर प्रगति को बढ़ावा देता है। |
5144381 | 26S प्रोटिओसोम यूकेरियोटिक होमियोस्टैसिस में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जिसमें कई प्रकार के प्रोटीनों का अत्यधिक नियंत्रित क्षय होता है, जिसमें प्रमुख सेलुलर नियामक शामिल होते हैं जैसे कि सेल-चक्र प्रगति और एपोप्टोसिस को नियंत्रित करने वाले। यहाँ हम क्रियो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी और एकल-कण विश्लेषण द्वारा निर्धारित मानव 26S प्रोटिओसोम की संरचना की रिपोर्ट करते हैं, जिसमें 20S प्रोटियोलाइटिक कोर क्षेत्र और 19S नियामक कण दोनों में माध्यमिक संरचना तत्वों की पहचान की गई है। हमने इस जानकारी का उपयोग क्रिस्टल संरचनाओं, समरूपता मॉडल और अन्य जैव रासायनिक जानकारी के साथ मिलकर पूर्ण 26S प्रोटिओसोम के एक आणविक मॉडल का निर्माण करने के लिए किया है। यह मॉडल 26S प्रोटिओसोम के भीतर 20S कोर के विस्तृत विवरण की अनुमति देता है और 19S नियामक कण के भीतर उप-इकाइयों के समग्र असाइनमेंट को फिर से परिभाषित करता है। यहाँ प्रस्तुत जानकारी 26S प्रोटिओसोम की एक तंत्रज्ञानी समझ के लिए एक मजबूत आधार प्रदान करती है। |
5145974 | मिश्रित प्रभाव मॉडल, मछली प्रतिगमन और बहु- चर तार्किक प्रतिगमन मॉडल का उपयोग जहां भी उपयुक्त हो चक्र- विशिष्ट मूत्र में बीपीए सांद्रता और अंडाशय प्रतिक्रिया, ओओसाइट परिपक्वता (मेटाफेज II), निषेचन, भ्रूण गुणवत्ता और विभाजन दर के उपायों के बीच संबंध का मूल्यांकन करने के लिए किया गया था। हमने सामान्यीकृत अनुमान समीकरणों का उपयोग करके एक ही महिला में कई आईवीएफ चक्रों के बीच संबंध के लिए जिम्मेदार ठहराया। मुख्य परिणाम और संयोग की भूमिका मूत्र में बीपीए की सांद्रता के लिए ज्यामितीय औसत (एसडी) 1.50 (2.22) μg/l था। आयु और अन्य संभावित कन्फ्यूजर्स (डे 3 सीरम एफएसएच, धूम्रपान, बीएमआई) के लिए समायोजन के बाद, मूत्र में बीपीए सांद्रता में वृद्धि और ओओसाइट्स (सामान्य और परिपक्व) की संख्या में कमी, सामान्य रूप से निषेचित ओओसाइट्स की संख्या में कमी और ई 2 के स्तर में कमी के बीच एक महत्वपूर्ण रैखिक खुराक-प्रतिक्रिया संबंध था (मूत्र में बीपीए क्वार्टिल 2, 3 और 4 के लिए क्रमशः 40, 253 और 471 पीजी/ एमएल की औसत कमी, जब सबसे कम क्वार्टिल की तुलना में; प्रवृत्ति के लिए पी-मूल्य = 0. 001) । मूत्र में बीपीए के उच्चतम और निम्नतम चतुर्थांश के लिए औसतन अंडाणुओं और सामान्य रूप से निषेचित अंडाणुओं की संख्या क्रमशः 24 और 27% कम हो गई (प्रवृत्ति परीक्षण पी < 0. 001 और 0. 002, क्रमशः) । जिन महिलाओं के मूत्र में BPA का स्तर सबसे निचले क्वार्टिल से अधिक था, उनमें ब्लास्टोसिस्ट गठन में कमी आई थी (प्रवृत्ति परीक्षण पी-मान = 0.08) । संभावित सीमाओं में बीपीए के बहुत कम अर्ध-जीवन और समय के साथ इसकी उच्च परिवर्तनशीलता के कारण जोखिम गलत वर्गीकरण शामिल हैं; प्राकृतिक रूप से गर्भ धारण करने वाली महिलाओं की सामान्य आबादी और सीमित नमूने के लिए परिणामों की सामान्यीकरण के बारे में अनिश्चितता। निष्कर्षों के व्यापक निहितार्थ इस विस्तारित अध्ययन के परिणाम, जो मनुष्यों में प्रारंभिक प्रजनन स्वास्थ्य परिणामों का अध्ययन करने के लिए एक मॉडल के रूप में आईवीएफ का उपयोग करता है, मूत्र में बीपीए सांद्रता और सीरम पीक ई) और ओसाइट उपज के बीच एक नकारात्मक खुराक-प्रतिक्रिया संबंध का संकेत देता है, जो हमारे पिछले निष्कर्षों की पुष्टि करता है। इसके अतिरिक्त, हमने मेटाफेज II ओसाइट्स की संख्या में उल्लेखनीय कमी और सामान्य रूप से निषेचित ओसाइट्स की संख्या और मूत्र में बीपीए सांद्रता और ब्लास्टोसिस्ट गठन में कमी के बीच एक सुझावात्मक संबंध पाया, इस प्रकार यह दर्शाता है कि बीपीए आईवीएफ से गुजरने वाली संवेदनशील महिलाओं में प्रजनन कार्य को बदल सकता है। इस कार्य को राष्ट्रीय पर्यावरण स्वास्थ्य विज्ञान संस्थान द्वारा ES009718 और ES000002 अनुदान और राष्ट्रीय व्यावसायिक सुरक्षा और स्वास्थ्य संस्थान द्वारा OH008578 अनुदान द्वारा समर्थित किया गया था। लेखक के पास कोई भी वास्तविक या संभावित प्रतिस्पर्धी वित्तीय हित नहीं है। अस्वीकरण इस रिपोर्ट में निष्कर्ष और निष्कर्ष लेखकों के हैं और जरूरी नहीं कि रोग नियंत्रण और रोकथाम केंद्रों के विचारों का प्रतिनिधित्व करते हैं। अध्ययन प्रश्न आईवीएफ से गुजरने वाली महिलाओं में, क्या मूत्र में बिस्फेनॉल ए (बीपीए) की सांद्रता अंडाशय प्रतिक्रिया और प्रारंभिक प्रजनन परिणामों के साथ जुड़ी हुई है, जिसमें ओओसाइट परिपक्वता और निषेचन, दिन 3 भ्रूण की गुणवत्ता और ब्लास्टोसिस्ट गठन शामिल हैं? संक्षिप्त उत्तर मूत्र में बीपीए की उच्च सांद्रता ओवेरियन प्रतिक्रिया में कमी, निषेचित अंडाशयी कोशिकाओं की संख्या और ब्लास्टोसिस्ट के गठन में कमी से जुड़ी हुई पाई गई। पहले से ज्ञात प्रायोगिक पशु और इन विट्रो अध्ययनों में बीपीए के संपर्क और प्रतिकूल प्रजनन परिणामों के बीच संबंध की सूचना दी गई है। हमने पहले आईवीएफ से गुजरने वाली महिलाओं में मूत्र में बीपीए और ओवेरियन प्रतिक्रिया में कमी [पीक सीरम एस्ट्रैडियोल (ई(2) और ओसाइट गणना के समय] के बीच एक संबंध की सूचना दी थी; हालांकि, प्रजनन स्वास्थ्य परिणामों पर सीमित मानव डेटा हैं, जैसे कि निषेचन और भ्रूण विकास। अध्ययन का स्वरूप, आकार और अवधि नवंबर 2004 और अगस्त 2010 के बीच, अमेरिका के बोस्टन, एमए, मैसाचुसेट्स जनरल अस्पताल फर्टिलिटी सेंटर में 18-45 वर्ष की आयु की एक सौ चौसठ महिलाओं को भर्ती किया गया और 237 आईवीएफ चक्रों से गुजरना पड़ा। इन महिलाओं का तब तक अनुगमन किया गया जब तक कि उनका जीवित जन्म नहीं हो गया या उपचार बंद नहीं हो गया। क्रायोटाउ और दाता अंडे चक्रों को विश्लेषण में शामिल नहीं किया गया था। भाग लेने वाले/सामग्री, सेटिंग और विधि मूत्र में बीपीए की सांद्रता को ऑनलाइन ठोस चरण निष्कर्षण-उच्च प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी-आइसोटोप पतला-टैंडम द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री द्वारा मापा गया। |
5151024 | पृष्ठभूमि उच्च रक्तचाप का निदान परंपरागत रूप से क्लिनिक में रक्तचाप माप पर आधारित रहा है, लेकिन घर और एंबुलेटरी माप हृदय परिणाम के साथ बेहतर सहसंबंध रखते हैं, और हाइपरटेंशन का निदान करने में क्लिनिक और घर दोनों की निगरानी की तुलना में एंबुलेटरी निगरानी अधिक सटीक है। हमारा उद्देश्य उच्च रक्तचाप के लिए विभिन्न नैदानिक रणनीतियों की लागत-प्रभावशीलता की तुलना करना था। हमने मार्कोव मॉडल आधारित संभाव्यतात्मक लागत-प्रभावीता विश्लेषण किया। हमने 40 वर्ष या उससे अधिक आयु की एक काल्पनिक प्राथमिक देखभाल आबादी का उपयोग किया, जिसमें 140/90 मिमी एचजी से अधिक रक्तचाप माप और सामान्य आबादी के बराबर जोखिम कारक प्रसार था। हमने तीन नैदानिक रणनीतियों की तुलना की- क्लिनिक में रक्तचाप माप, घर पर, और एक एंबुलेटरी मॉनिटर के साथ- जीवनकाल लागत, गुणवत्ता-समायोजित जीवन वर्षों, और लागत-प्रभावशीलता के संदर्भ में। निष्कर्ष सभी उम्र के पुरुषों और महिलाओं के लिए उच्च रक्तचाप के निदान के लिए एम्बुलेंटरी निगरानी सबसे अधिक लागत प्रभावी रणनीति थी। यह सभी समूहों के लिए लागत बचत थी (75 वर्ष की आयु के पुरुषों में -56 [95 प्रतिशत आईसीआई -105 से -10] से 40 वर्ष की आयु की महिलाओं में -323 [-389 से -222] तक) और 50 वर्ष से अधिक आयु के पुरुषों और महिलाओं के लिए अधिक गुणवत्ता-समायोजित जीवन वर्षों में परिणाम हुआ (60 वर्ष की आयु की महिलाओं के लिए 0·006 [0·000 से 0·015] से 70 वर्ष की आयु के पुरुषों के लिए 0·022 [0·012 से 0·035] तक) । यह निष्कर्ष आधार मामले के आसपास निर्धारित संवेदनशीलता विश्लेषण की एक विस्तृत श्रृंखला के साथ मूल्यांकन किया गया था, लेकिन संवेदनशील था यदि घर की निगरानी को एम्बुलरी निगरानी के समान परीक्षण प्रदर्शन के लिए माना गया था या यदि उपचार को प्रभावी माना गया था चाहे कोई व्यक्ति उच्च रक्तचाप का हो या नहीं। व्याख्या क्लिनिक में प्रारंभिक उच्च रीडिंग के बाद उच्च रक्तचाप के लिए एक नैदानिक रणनीति के रूप में एम्बुलेटरी निगरानी गलत निदान को कम करेगी और लागत बचाएगी। एम्बुलरी निगरानी से अतिरिक्त लागत का मुकाबला बेहतर लक्षित उपचार से होने वाली लागत बचत से किया जाता है। एंटीहाइपरटेंशन दवाओं की शुरुआत से पहले अधिकांश रोगियों के लिए एम्बुलेटरी निगरानी की सिफारिश की जाती है। राष्ट्रीय स्वास्थ्य अनुसंधान संस्थान और राष्ट्रीय स्वास्थ्य और नैदानिक उत्कृष्टता संस्थान का वित्तपोषण। |
5185871 | महत्व सेप्सिस-3 मानदंडों ने अनुक्रमिक [सेप्सिस से संबंधित] अंग विफलता मूल्यांकन (एसओएफए) स्कोर में 2 या अधिक अंकों के परिवर्तन के मूल्य पर जोर दिया, त्वरित एसओएफए (क्यूएसओएफए) को पेश किया, और सेप्सिस परिभाषा से प्रणालीगत भड़काऊ प्रतिक्रिया सिंड्रोम (एसआईआरएस) मानदंडों को हटा दिया। उद्देश्य गंभीर रूप से बीमार रोगियों के बीच 2 या अधिक अंकों के लिए 2 या अधिक अंक, 2 या अधिक SIRS मानदंडों, या 2 या अधिक अंकों के qSOFA स्कोर में वृद्धि के भेदभावपूर्ण क्षमताओं का बाहरी रूप से सत्यापन और मूल्यांकन करना। डिजाइन, सेटिंग और प्रतिभागी 2000 से 2015 तक 182 ऑस्ट्रेलियाई और न्यूजीलैंड गहन चिकित्सा इकाइयों (आईसीयू) में संक्रमण से संबंधित प्राथमिक प्रवेश निदान के साथ 184 875 रोगियों का पूर्वव्यापी समूह विश्लेषण। एक्सपोजर सोफा, क्यूएसओएफए और एसआईआरएस मानदंड आईसीयू में भर्ती होने के 24 घंटे के भीतर एकत्र किए गए डेटा पर लागू होते हैं। मुख्य परिणाम और उपाय प्राथमिक परिणाम अस्पताल में मृत्यु दर था। अस्पताल में मृत्यु दर या 3 दिन या उससे अधिक की आईसीयू में रहने की अवधि (एलओएस) एक मिश्रित माध्यमिक परिणाम था। भेदभाव का आकलन रिसीवर ऑपरेटिंग कैरेक्टेरिस्टिक कर्व (एयूआरओसी) के नीचे के क्षेत्र का उपयोग करके किया गया था। स्कोरिंग सिस्टम से स्वतंत्र चरों का उपयोग करके निर्धारित आधार रेखा जोखिम के मॉडल का उपयोग करके समायोजित विश्लेषण किया गया था। परिणाम 184 875 रोगियों (औसत आयु, 62. 9 वर्ष [एसडी, 17. 4]; महिलाओं, 82, 540 [44. 6%]; सबसे आम निदान जीवाणु निमोनिया, 32, 634 [17. 7%) में से, कुल 34 578 रोगियों (18. 7%) की अस्पताल में मृत्यु हो गई, और 102 976 रोगियों (55. 7%) की मृत्यु हो गई या 3 दिन या उससे अधिक के आईसीयू एलओएस का अनुभव हुआ। SOFA स्कोर में 2 या अधिक अंकों की वृद्धि 90.1% में हुई; 86.7% ने 2 या अधिक SIRS मानदंडों को प्रकट किया, और 54.4% के पास 2 या अधिक अंकों का qSOFA स्कोर था। SOFA ने SIRS मानदंडों (कच्चा AUROC, 0.589 [99% CI, 0.585-0.593]) या qSOFA (कच्चा AUROC, 0.607 [99% CI, 0.603-0.611]) की तुलना में अस्पताल में मृत्यु दर (कच्चा AUROC, 0.753 [99% CI, 0.750-0.757]) के लिए काफी अधिक भेदभाव का प्रदर्शन किया। वृद्धिशील सुधार SOFA बनाम SIRS मानदंडों के लिए 0.164 (99% CI, 0.159-0.169) और SOFA बनाम qSOFA (P <.001) के लिए 0.146 (99% CI, 0.142-0.151) थे। SOFA (AUROC, 0.736 [99% CI, 0.733- 0.739]) ने माध्यमिक अंत बिंदु के लिए अन्य स्कोर (SIRS मानदंडः AUROC, 0.609 [99% CI, 0.606- 0.612]; qSOFA: AUROC, 0.606 [99% CI, 0.602- 0.609]) को बेहतर किया। वृद्धिशील सुधार SOFA बनाम SIRS मानदंडों के लिए 0.127 (99% CI, 0.123-0.131) और SOFA बनाम qSOFA (P <.001) के लिए 0.131 (99% CI, 0.127-0.134) थे। कई संवेदनशीलता विश्लेषणों में दोनों परिणामों के लिए निष्कर्ष सुसंगत थे। निष्कर्ष और प्रासंगिकता आईसीयू में भर्ती संदिग्ध संक्रमण वाले वयस्कों में, 2 या उससे अधिक के एसओएफए स्कोर में वृद्धि के कारण अस्पताल में मृत्यु दर के लिए एसआईआरएस मानदंडों या क्यूएसओएफए स्कोर की तुलना में अधिक पूर्वानुमान सटीकता थी। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि आईसीयू सेटिंग में मृत्यु दर की भविष्यवाणी के लिए एसआईआरएस मानदंड और क्यूएसओएफए की सीमित उपयोगिता हो सकती है। |
5238341 | हालांकि एक बार मुख्य रूप से हेमोस्टेसिस और थ्रोम्बोसिस में अपनी भूमिका के लिए मान्यता प्राप्त थी, लेकिन प्लेटलेट को एक बहुउद्देशीय कोशिका के रूप में तेजी से मान्यता दी गई है। वास्तव में, परिसंचारी प्लेटलेट्स में असंबंधित रोग-शारीरिक घटनाओं की एक विस्तृत श्रृंखला को प्रभावित करने की क्षमता होती है। यहां, हम कुछ उल्लेखनीय टिप्पणियों को उजागर करते हैं जो प्लेटलेट्स को सूजन से जोड़ते हैं, प्लेटलेट की उत्पत्ति को कम कशेरुकी कोशिका प्रकार से हेमोस्टैटिक और इम्यूनोलॉजिकल दोनों भूमिकाओं के साथ सुदृढ़ करते हैं। इसके अतिरिक्त, हम कैंसर के लक्षणों पर ध्यान केंद्रित करके कैंसर जीव विज्ञान में प्लेटलेट्स की प्रासंगिकता पर विचार करते हैं और प्लेटलेट्स ट्यूमर के बहु-चरण विकास को प्रभावित कर सकते हैं। रक्तस्राव और थ्रोम्बोसिस में अपनी पारंपरिक भूमिका के अलावा, रक्तस्राव, थ्रोम्बोसिस, सूजन और कैंसर के बीच परस्पर क्रिया में प्लेटलेट की भागीदारी जटिल है, फिर भी प्रत्येक रोग प्रक्रिया में बेहद महत्वपूर्ण है। प्लेटलेट डिसफंक्शन के पशु मॉडल और वर्तमान में उपयोग किए जाने वाले एंटीप्लेटलेट थेरेपी का अस्तित्व पैथोफिजियोलॉजिकल घटनाओं की एक विस्तृत श्रृंखला में तंत्रात्मक अंतर्दृष्टि को समझने के लिए एक ढांचा प्रदान करता है। इस प्रकार, प्लेटलेट कार्य का अध्ययन करने वाले मूल वैज्ञानिक पारंपरिक हेमोस्टेसिस और थ्रोम्बोसिस प्रतिमानों से परे सोच सकते हैं, जबकि अभ्यास करने वाले हेमटोलॉजिस्ट को रोग प्रक्रियाओं की एक विस्तृत श्रृंखला में प्लेटलेट प्रासंगिकता की सराहना करनी चाहिए। |
5252837 | डीएनए टोपोइसोमेरेस डीएनए की दुनिया के जादूगर हैं - डीएनए स्ट्रैंड या डबल हेलिक्स को एक दूसरे के माध्यम से गुजरने की अनुमति देकर, वे प्रतिकृति, प्रतिलेखन और अन्य सेलुलर लेनदेन में डीएनए की सभी टोपोलॉजिकल समस्याओं को हल कर सकते हैं। पिछले तीन दशकों में व्यापक जैव रासायनिक और संरचनात्मक अध्ययनों ने आणविक मॉडल प्रदान किए हैं कि डीएनए टोपोइसोमेरेस के विभिन्न उप-परिवार डीएनए में हेरफेर कैसे करते हैं। इस समीक्षा में इन एंजाइमों की सेलुलर भूमिकाओं की आणविक दृष्टिकोण से जांच की गई है। |
5254463 | कोलोरेक्टल कैंसर कैंसर से संबंधित मौतों के प्रमुख कारणों में से एक है। इसके विकास के पीछे की प्रक्रियाओं के बारे में अधिक जानकारी प्राप्त करने के लिए, हमने एपीसी (Min) संचालित पॉलीपोसिस के माउस मॉडल में Wip1 फॉस्फेटेज की भूमिका की जांच की, जो आंतों की स्टेम कोशिकाओं में अत्यधिक व्यक्त होती है। हमने पाया कि Wip1 को हटाने से पॉलीप गठन को काफी हद तक दबाकर APC ((Min) चूहों के जीवन काल में वृद्धि हुई। यह सुरक्षा p53 ट्यूमर सप्रेसर पर निर्भर थी, जो आंतों की स्टेम कोशिकाओं के एपोप्टोसिस के विनियमन में एक अनुमानित भूमिका निभाता है। Wip1-deficient चूहों की स्टेम कोशिकाओं में एपोप्टोसिस का सक्रियण, लेकिन जंगली प्रकार के APC (Min) चूहों में नहीं, जब Wnt मार्ग को संवैधानिक रूप से सक्रिय किया गया था, तो बढ़ गया। इसलिए हम प्रस्ताव करते हैं कि विप1 फॉस्फेटस आंतों की स्टेम कोशिकाओं के होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करता है। बदले में, Wip1 हानि APC ((Min)) संचालित पॉलीपोसिस को रोकती है, स्टेम कोशिकाओं के p53- निर्भर एपोप्टोसिस के लिए सीमा को कम करके, इस प्रकार उनके ट्यूमर-प्रारंभ करने वाली स्टेम कोशिकाओं में रूपांतरण को रोकती है। |
5256564 | कैंसर कोशिकाओं की अनूठी चयापचय संबंधी मांगें सटीक चिकित्सा के युग में दवा की खोज के लिए संभावित रूप से फलदायी अवसरों को रेखांकित करती हैं। हालांकि, कैंसर चयापचय के चिकित्सीय लक्ष्यीकरण ने आश्चर्यजनक रूप से कुछ नई दवाओं को आज तक ले जाया है। तटस्थ एमिनो एसिड ग्लूटामाइन कैंसर कोशिकाओं द्वारा लीवरेज की गई कई चयापचय प्रक्रियाओं में एक प्रमुख मध्यवर्ती के रूप में कार्य करता है, जिसमें बायोसिंथेसिस, सेल सिग्नलिंग और ऑक्सीडेटिव सुरक्षा शामिल हैं। यहां हम वी-9302 के पूर्व नैदानिक विकास की रिपोर्ट करते हैं, जो ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लूटामाइन प्रवाह का एक प्रतिस्पर्धी छोटा अणु विरोधी है जो चुनिंदा और शक्तिशाली रूप से अमीनो एसिड ट्रांसपोर्टर एएससीटी 2 को लक्षित करता है। एएससीटी 2 के साथ वी- 9302 के फार्माकोलॉजिकल अवरोध के परिणामस्वरूप कैंसर कोशिकाओं की वृद्धि और प्रसार में कमी आई, कोशिका मृत्यु में वृद्धि हुई, और ऑक्सीडेटिव तनाव में वृद्धि हुई, जो सामूहिक रूप से इन विट्रो और इन वायो में एंटीट्यूमर प्रतिक्रियाओं में योगदान दिया। यह हमारे ज्ञान के अनुसार पहला अध्ययन है, जो ग्लूटामाइन परिवहन के एक फार्माकोलॉजिकल अवरोधक की उपयोगिता को प्रदर्शित करता है, जो लक्षित थेरेपी के एक नए वर्ग का प्रतिनिधित्व करता है और कैंसर कोशिका चयापचय को लक्षित करने वाले प्रतिमान-परिवर्तन चिकित्सा के लिए एक ढांचा तैयार करता है। |
5262240 | दीर्घकालिक सतत उपचर्म इन्सुलिन इन्फ्यूजन द्वारा प्रबंधित टाइप 1 मधुमेह वाले लोगों में HbA1c में परिवर्तन के पैटर्न की जांच करना। हमने टाइप 1 मधुमेह वाले 35 वयस्क लोगों में कम्प्यूटरीकृत क्लिनिकल रिकॉर्ड का उपयोग करके HbA1c परिवर्तन का अध्ययन किया और कई बार दैनिक इंसुलिन इंजेक्शन पर HbA1c (≥ 64 mmol/ mol, 8. 0%) बढ़ाया गया, जिन्हें फिर कम से कम 5 वर्षों के लिए निरंतर उपचर्म इंसुलिन इन्फ्यूजन पर स्विच किया गया। परिणाम हमने तीन उपसमूहों की पहचान की जिनमें समान आधारभूत HbA1c थे लेकिन पंप थेरेपी के लिए अलग-अलग दीर्घकालिक प्रतिक्रियाएं थींः समूह ए - सुधार के साथ बिगड़ने वाले (57%); समूह बी - सुधार के साथ जो 5 वर्षों (31%) के दौरान बनाए रखा गया था; और समूह सी - वे जहां HbA1c आधारभूत (12% से महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदला था। समूह सी में रोगियों का उच्च बीएमआई था: 31. 0 ± 5. 2 बनाम 25. 9 ± 3. 3 बनाम 25. 2 ± 3.1 किग्रा/ मी2 (समूह सी बनाम समूह ए और समूह बी; पी = 0. 02) । निष्कर्ष इस अध्ययन में टाइप 1 मधुमेह वाले 88% लोगों में निरंतर उपचर्म इन्सुलिन इन्फ्यूजन के साथ ग्लाइसेमिक नियंत्रण में सुधार 5 वर्षों तक बनाए रखा गया था, लेकिन दीर्घकालिक प्रभावकारिता में भिन्नताएं थीं, कुछ लोगों में सुधार और बिगड़ने के साथ, अन्य ने सख्त नियंत्रण बनाए रखा और कुछ उपचर्म इन्सुलिन इन्फ्यूजन गैर- प्रतिक्रियाएं । |
5266423 | लगभग 100 वर्ष पूर्व जब प्लेटलेट्स को "रक्त की धूल" कहा जाता था तब से थ्रोम्बोपोएसिस का अध्ययन बहुत विकसित हुआ है। इस दौरान मेगाकार्योसाइट्स को रक्त प्लेटलेट्स की उत्पत्ति के रूप में पहचाना गया; मेरु-व्युत्पन्न मेगाकार्योसाइटिक पूर्वज कोशिकाओं को कार्यात्मक रूप से परिभाषित किया गया और फिर शुद्ध किया गया; और प्रक्रिया के प्राथमिक नियामक, थ्रोम्बोपोएटिन को क्लोन और विशेषता दी गई और चिकित्सीय थ्रोम्बोपोएटिक एजेंट विकसित किए गए। इस यात्रा के दौरान हम यह सीखते रहते हैं कि प्रोप्लेटलेट गठन को चलाने वाले शारीरिक तंत्र को सेल-फ्री सिस्टम में दोहराया जा सकता है और उनकी जैव रसायन का मूल्यांकन किया जा सकता है; एंडोमिटोसिस के आणविक आधारों को तेजी से समझा जा रहा है; बड़ी संख्या में मेगाकार्योसाइट सतह रिसेप्टर्स की भागीदारी द्वारा भेजे गए इंट्रासेल्युलर संकेतों को परिभाषित किया गया है; और मेगाकार्योसाइट भाग्य निर्धारण को चलाने वाले कई ट्रांसक्रिप्शन कारकों की पहचान की गई है और प्रयोगात्मक रूप से हेरफेर किया गया है। जबकि इनमें से कुछ जैविक प्रक्रियाएं अन्य प्रकार की कोशिकाओं में देखी जाने वाली प्रक्रियाओं की नकल करती हैं, मेगाकार्योसाइट्स और प्लेटलेट्स में पर्याप्त अद्वितीय विकासात्मक विशेषताएं हैं जो हमें लगभग आश्वस्त करती हैं कि थ्रोम्बोपोएसिस के निरंतर अध्ययन से आने वाले कई दशकों तक अनगिनत नैदानिक और वैज्ञानिक अंतर्दृष्टि प्राप्त होगी। |
5268462 | संचित साक्ष्य से संकेत मिलता है कि मोटापा इंसुलिन प्रतिरोध, टाइप 2 मधुमेह, डिस्लिपिडेमिया और गैर-अल्कोहल फैटी लिवर रोग जैसे चयापचय रोगों के बढ़ते जोखिम के साथ निकटता से जुड़ा हुआ है। मोटापा भोजन और ऊर्जा व्यय के बीच असंतुलन का परिणाम है, जो वसा ऊतक के अत्यधिक संचय की ओर जाता है। वसायुक्त ऊतक को अब न केवल भोजन से प्राप्त अतिरिक्त ऊर्जा के भंडारण के मुख्य स्थान के रूप में बल्कि एक अंतःस्रावी अंग के रूप में भी मान्यता प्राप्त है। वसा ऊतक का विस्तार कई जैव सक्रिय पदार्थों का उत्पादन करता है, जिन्हें एडिपॉसाइटोकिन्स या एडिपोकिन कहा जाता है, जो पुरानी कम डिग्री की सूजन को ट्रिगर करते हैं और कई अलग-अलग अंगों में प्रक्रियाओं की एक श्रृंखला के साथ बातचीत करते हैं। यद्यपि सटीक तंत्र अभी भी अस्पष्ट हैं, अतिरिक्त वसा ऊतक और वसा ऊतक विकार के कारण इन एडिपोकिन्स के अनियमित उत्पादन या स्राव मोटापे से संबंधित चयापचय रोगों के विकास में योगदान कर सकते हैं। इस समीक्षा में, हम मोटापे से जुड़े कई एडिपोकिन्स की भूमिका और मोटापे से संबंधित चयापचय रोगों पर संभावित प्रभाव पर ध्यान केंद्रित करते हैं। मोटापे और इसके चयापचय संबंधी जटिलताओं के विकास में एडिपोकिन्स की भूमिका के बारे में बहुमूल्य अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। कुछ नए पहचाने गए एडिपोकिन्स के चयापचय क्रियाओं के पीछे के तंत्र को पूरी तरह से समझने के लिए अभी भी आगे के शोध की आवश्यकता है। |
5270265 | ट्रस्टुज़ुमाब एक सफल तर्कसंगत रूप से डिज़ाइन की गई ERBB2- लक्षित चिकित्सा है। हालांकि, ERBB2- ओवरएक्सप्रेस्ड स्तन कैंसर वाले लगभग आधे व्यक्तियों में विभिन्न प्रतिरोध तंत्रों के कारण ट्रस्टुज़ुमाब आधारित उपचार का जवाब नहीं मिलता है। विभिन्न तंत्रों के ट्रस्टुज़ुमाब प्रतिरोध को दूर करने के लिए नैदानिक रूप से लागू योजनाएं अभी तक उपलब्ध नहीं हैं। हम दिखाते हैं कि गैर-रिसेप्टर टायरोसिन किनेज सी-एसआरसी (एसआरसी) ट्रस्टुज़ुमाब प्रतिक्रिया का एक प्रमुख मॉड्यूलेटर है और कई ट्रस्टुज़ुमाब प्रतिरोध मार्गों के नीचे एक सामान्य नोड है। हम पाते हैं कि एसआरसी अधिग्रहित और डी नोवो ट्रस्टुज़ुमाब प्रतिरोधी कोशिकाओं दोनों में सक्रिय होता है और पीटीईएन द्वारा डीफॉस्फोरिलाइजेशन को शामिल करते हुए एसआरसी विनियमन की एक नई तंत्र का खुलासा करता है। एसआरसी सक्रियण में वृद्धि स्तन कैंसर कोशिकाओं में काफी ट्रस्टुज़ुमाब प्रतिरोध प्रदान करती है और रोगियों में ट्रस्टुज़ुमाब प्रतिरोध के साथ सहसंबंधित है। ट्रस्टुज़ुमाब के साथ संयोजन में एसआरसी को लक्षित करने से ट्रस्टुज़ुमाब प्रतिरोधी कोशिकाओं की कई लाइनों को ट्रस्टुज़ुमाब के प्रति संवेदनशील बनाया गया और ट्रस्टुज़ुमाब प्रतिरोधी ट्यूमर को इन विवो समाप्त कर दिया गया, जो ट्रस्टुज़ुमाब प्रतिरोध को दूर करने के लिए इस रणनीति के संभावित नैदानिक अनुप्रयोग का सुझाव देता है। |
5273056 | यूकेरियोट्स में सामान्य कोशिका विभाजन के दौरान और डीएनए क्षति के जवाब में जीनोम की निष्ठा की रक्षा के लिए कई चेकपॉइंट मार्ग हैं। ज़ेब्राफिश में जी 2 / एम चेकपॉइंट नियामकों के लिए एक स्क्रीन के माध्यम से, हमने टीकआरआर (टॉपबीपी 1 इंटरएक्टिंग, चेकपॉइंट और प्रतिकृति नियामक के लिए) की पहचान की, एक पहले से अज्ञात जीन जो आयनकारी विकिरण के साथ उपचार के बाद माइटोटिक प्रवेश को रोकने के लिए आवश्यक है। यदि बाह्य डीएनए क्षति न हो तो टीसीआर की कमी भ्रूण-घातक होती है क्योंकि यह सामान्य कोशिका चक्र प्रगति के लिए आवश्यक है। विशेष रूप से, टिक्र की हानि डीएनए प्रतिकृति को प्रभावित करती है और एस/एम चेकपॉइंट को बाधित करती है, जिससे समय से पहले मिटोटिक प्रवेश और मिटोटिक आपदा होती है। हम दिखाते हैं कि मानव TICRR ऑर्थोलॉग TopBP1 के साथ जुड़ता है, एक ज्ञात चेकपॉइंट प्रोटीन और डीएनए प्रतिकृति पूर्व-प्रारंभिकरण परिसर (पूर्व-आईसी) का एक मुख्य घटक है, और यह कि TICRR-TopBP1 बातचीत क्रोमैटिन के बिना स्थिर है और TopBP1 की प्रतिकृति और चेकपॉइंट कार्यों के लिए आवश्यक BRCT मोटिफ की आवश्यकता होती है। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि हम पाते हैं कि टिक्र की कमी पूर्व-आईसी के क्रोमेटिन बाध्यकारी को बाधित करती है, लेकिन पूर्व-प्रतिकृति जटिल के घटकों को नहीं। हमारे आंकड़ों से पता चलता है कि टीआईसीआरआर टॉपबीपी1 के साथ मिलकर कार्य करता है और प्री-आईसी गठन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह निर्धारित किया जाना बाकी है कि क्या Ticrr खमीर पूर्व-आईसी घटक Sld3 के कशेरुक ओर्थोलॉग का प्रतिनिधित्व करता है, या एक अब तक अज्ञात मेटाज़ोआन प्रतिकृति और चेकपॉइंट नियामक। |
5278233 | IGF2 पर इंप्रेटिंग का नुकसान, आमतौर पर एक H19- स्वतंत्र तंत्र के माध्यम से, बेकविथ- वाइडमैन सिंड्रोम (BWS) के साथ अतिवृद्धि और कैंसर की प्रवृत्ति की स्थिति वाले रोगियों के एक बड़े प्रतिशत के साथ जुड़ा हुआ है। इंप्रेटिंग नियंत्रण तत्वों को KvLQT1 लोकस के भीतर मौजूद होने का प्रस्ताव है, क्योंकि कई बीडब्ल्यूएस-संबंधित गुणसूत्र पुनर्व्यवस्थाएं इस जीन को बाधित करती हैं। हमने एक विकासवादी रूप से संरक्षित, मातृ मेथिलेटेड सीपीजी द्वीप (केवीडीएमआर 1) की पहचान की है जो कि केवीएलक्यूटी1 जीन के एक इंट्रॉन में है। सामान्य एच19 मेथिलिशन के साथ बीडब्ल्यूएस के 12 मामलों में से 5 में फाइब्रोब्लास्ट या लिम्फोसाइट डीएनए में केवीडीएमआर 1 का डीमेथिलिशन दिखाया गया था; जबकि एच19 हाइपरमेथिलिशन के साथ बीडब्ल्यूएस के 4 मामलों में, केवीडीएमआर 1 पर मेथिलिशन सामान्य था। इस प्रकार, H19 का निष्क्रियकरण और KvDMR1 (या एक संबंधित घटना) में हाइपोमेथिलिशन IGF2 की द्विध्रुवीय अभिव्यक्ति से जुड़ी विशिष्ट एपिजेनेटिक विसंगतियों का प्रतिनिधित्व करते हैं। मानव और सिंथेटिक माउस लोकी के रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन-पीसीआर विश्लेषण ने एक KvDMR1- संबंधित आरएनए की उपस्थिति की पहचान की जो विशेष रूप से पितृ एलील से प्रतिलिपिबद्ध है और मातृ व्यक्त KvLQT1 जीन के संबंध में विपरीत अभिविन्यास में है। हम प्रस्ताव करते हैं कि KvDMR1 और/या इसके संबंधित एंटीसेन्स आरएनए (KvLQT1-AS) मानव 11p15.5 और माउस डिस्टल 7 इंप्रेस्ड डोमेन में एक अतिरिक्त इंप्रेटिंग नियंत्रण तत्व या केंद्र का प्रतिनिधित्व करता है। |
5284188 | पूर्व सोवियत संघ के अधिकांश देशों में टीबी-विरोधी दवाओं के प्रतिरोध एक प्रमुख सार्वजनिक स्वास्थ्य खतरा है। चूंकि बेलारूस में इस समस्या के परिमाण के बारे में कोई प्रतिनिधि और गुणवत्ता-आश्वासन वाली जानकारी मौजूद नहीं थी, इसलिए राजधानी शहर मिन्स्क में एक सर्वेक्षण किया गया था। नवंबर 2009 और दिसंबर 2010 के बीच, 156 लगातार नए निदान और 68 पहले से इलाज संस्कृति सकारात्मक टीबी के रोगियों मिन्स्क में रहने वाले सर्वेक्षण में नामांकित किया गया था. प्रत्येक रोगी से माइकोबैक्टीरियम तपेदिक के पृथक प्राप्त किए गए और पहली और दूसरी पंक्ति के टीबी विरोधी दवाओं के प्रति संवेदनशीलता के लिए परीक्षण किया गया। मल्टीड्रग रेसिस्टेंट (एमडीआर) टीबी नए रोगियों के 35.3% (95% आईसी 27. 7 से 42. 8) और पहले से इलाज किए गए रोगियों के 76. 5% (95% आईसी 66. 1 से 86. 8) में पाया गया था। कुल मिलाकर, नामांकित दो में से लगभग एक रोगी एमडीआर-टीबी से ग्रस्त था। 107 एमडीआर- टीबी रोगियों में से 15 में व्यापक रूप से दवा प्रतिरोधी टीबी की सूचना दी गई थी (14. 0%, 95% आईसी 7. 3- 20. 7) । 35 वर्ष से कम आयु के रोगियों में मल्टीड्रग रेसिस्टेंट टीबी का जोखिम 35 वर्ष से अधिक आयु के रोगियों की तुलना में दो गुना अधिक पाया गया है। मिन्स्क शहर में इस सर्वेक्षण के निष्कर्ष चिंताजनक हैं और एमआर-टीबी के उच्चतम अनुपात का प्रतिनिधित्व करते हैं जो दुनिया में कभी दर्ज किया गया है। यह अध्ययन बेलारूस के शहरी क्षेत्रों में दवा प्रतिरोधी टीबी के बोझ को समझने में काफी योगदान देता है। |
5289038 | प्रतिरक्षा निकासी और संसाधनों की सीमा (लाल रक्त कोशिकाओं की कमी के माध्यम से) मलेरिया परजीवीता के शिखर और तराजू को आकार देती है, जो बदले में बीमारी की गंभीरता और संचरण को प्रभावित करती है। समय के साथ इन प्रभावों की सापेक्ष भूमिकाओं को मात्रात्मक रूप से विभाजित करना चुनौतीपूर्ण है। कृन्तकों में मलेरिया के आंकड़ों का उपयोग करते हुए, हमने प्रभावी प्रसार संख्या का अनुमान लगाया, जो समय के साथ मेजबान नियंत्रण तंत्र के भीतर विपरीत के सापेक्ष महत्व को दर्शाता है और टीकाकरण परजीवी खुराक के प्रति संवेदनशील है। हमारे विश्लेषण से पता चला कि प्रारंभिक परजीवी वृद्धि को प्रतिबंधित करने के लिए जन्मजात प्रतिक्रियाओं की क्षमता परजीवी खुराक के साथ संतृप्त होती है और यह कि प्रयोगात्मक रूप से बढ़ी हुई जन्मजात प्रतिरक्षा संसाधनों की कमी के माध्यम से परजीवी घनत्व को अप्रत्यक्ष रूप से प्रभावित कर सकती है। इस तरह के सांख्यिकीय दृष्टिकोण से मानव चिकित्सा के लिए दवाओं या टीकों के लक्ष्यीकरण में सुधार करने के लिए एक उपकरण प्रदान किया जाता है, जो मेजबान के भीतर विनियामक तंत्र की गतिशीलता और बातचीत को प्रकट करता है। |
5304891 | स्वस्थ व्यक्तियों में विभिन्न रोगजनकों के प्रति साइटोकिन प्रतिक्रियाओं के अंतर-व्यक्तिगत भिन्नता के बारे में बहुत कम जानकारी है। अलग-अलग रोगजनकों द्वारा उत्पन्न साइटोकिन प्रतिक्रियाओं का व्यवस्थित रूप से वर्णन करने और साइटोकिन उत्पादन पर आनुवंशिक भिन्नता के प्रभाव को निर्धारित करने के लिए, हमने मानव कार्यात्मक जीनोमिक्स परियोजना (http://www.humanfunctionalgenomics.org) में 200 कार्यात्मक जीनोमिक्स (200FG) समूह के यूरोपीय मूल के 197 व्यक्तियों से परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं द्वारा उत्पादित साइटोकिन्स का प्रोफाइल किया, जो तीन अलग-अलग वर्षों में प्राप्त किया गया था। हमने बैक्टीरिया और कवक-प्रेरित साइटोकिन प्रोफाइल की तुलना की और पाया कि अधिकांश साइटोकिन प्रतिक्रियाएं विशिष्ट रोगजनकों के लिए एक शारीरिक प्रतिक्रिया के आसपास संगठित थीं, बजाय एक विशेष प्रतिरक्षा मार्ग या साइटोकिन के आसपास। हमने फिर साइटोकिन बहुलता के साथ जीनोम-व्यापी एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) जीनोटाइप को सहसंबद्ध किया और छह साइटोकिन मात्रात्मक लक्षण स्थलों (क्यूटीएल) की पहचान की। इनमें से, NAA35- GOLM1 लोकस में एक साइटोकिन QTL ने कई रोगजनकों के जवाब में इंटरल्यूकिन (IL) -6 उत्पादन को काफी हद तक संशोधित किया और कैंडिडेमिया के प्रति संवेदनशीलता से जुड़ा था। इसके अलावा, साइटोकिन क्यूटीएल जिन्हें हमने पहचाना था, एसएनपी के बीच समृद्ध थे जो पहले संक्रामक रोगों और हृदय रोगों से जुड़े थे। ये आंकड़े रोगजनकों के जवाब में मानव प्रतिरक्षा कोशिकाओं द्वारा साइटोकिन उत्पादन में परिवर्तनशीलता को प्रकट करते हैं और समझाने लगते हैं। |
5323845 | विधियाँ और परिणाम एनपी के साथ 21 महिलाओं, पीआईएच के साथ 18 महिलाओं, और एनएन के साथ 21 महिलाओं को मल्टीयूनिट डिस्चार्ज (एमएसएनए) और परिभाषित वासोकोनस्ट्रिक्टर गुणों (एस-एमएसएनए) के साथ एकल इकाइयों से मांसपेशियों की सहानुभूति तंत्रिका गतिविधि का आकलन किया गया था। एनपी में एस-एमएसएनए (38+/ 6. 6 इंपल्स/100 बीट्स) समान आयु और शरीर के वजन के बावजूद एनएन महिलाओं (19+/ 1. 8 इंपल्स/100 बीट्स) की तुलना में अधिक (पी<0. 05) था, लेकिन पीआईएच महिलाओं (पी<0. 001) (146+/ - 23. 5 इंपल्स/100 बीट्स) की तुलना में कम था। एमएसएनए ने इसी तरह की प्रवृत्ति का पालन किया। कार्डियक बैरोरेसेप्टर रिफ्लेक्स संवेदनशीलता (बीआरएस) एनपी और पीआईएच महिलाओं में एनएन के सापेक्ष कम हो गई थी। प्रसव के बाद, सहानुभूति गतिविधि एनएन में प्राप्त मानों के समान घट गई, और बीआरएस में वृद्धि हुई। एनपी वाली महिलाओं में, रक्तचाप में मामूली बदलाव के बावजूद सहानुभूतिपूर्ण उत्पादन में कमी आई। निष्कर्ष सामान्य गर्भावस्था वाली महिलाओं में केंद्रीय सहानुभूति उत्पादन में वृद्धि हुई थी और उच्च रक्तचाप वाली गर्भवती समूह में यह और भी अधिक थी। निष्कर्ष बताते हैं कि सामान्य गर्भावस्था के अंतिम महीनों के दौरान मध्यम सहानुभूतिपूर्ण अति सक्रियता रक्तचाप को गैर-गर्भवती स्तर पर वापस लाने में मदद कर सकती है, हालांकि जब गतिविधि में वृद्धि अत्यधिक होती है, तो उच्च रक्तचाप हो सकता है। परिधीय सहानुभूति तंत्रिकाओं से प्रत्यक्ष रिकॉर्डिंग ने गर्भावस्था-प्रेरित उच्च रक्तचाप (पीआईएच) और प्रीक्लेम्पसिया (पीई) में एक बढ़ी हुई सहानुभूति ड्राइव को दिखाया है। यह ज्ञात नहीं है कि सामान्य गर्भावस्था में सहानुभूतिपूर्ण ड्राइव बदल जाता है, जब धमनी रक्तचाप सामान्य या अपेक्षाकृत कम हो सकता है। इस अध्ययन का उद्देश्य गर्भावस्था के दौरान और प्रसव के बाद सामान्य गर्भावस्था (एनपी) और पीआईएच और नॉर्मोटेंसिव गैर-गर्भवती (एनएन) महिलाओं में परिधीय सहानुभूतिपूर्ण निर्वहन, इसके वासोकोन्स्ट्रिक्टर प्रभाव और इसके बैरोरेसेप्टर नियंत्रण को मापना और तुलना करना था। |
5372432 | पृष्ठभूमि कुछ पूर्व साक्ष्य हैं कि मृत्यु के समय कैंसर का निदान, जो केवल रजिस्ट्री मृत्यु प्रमाण पत्र के रिकॉर्ड के रूप में दर्ज किया गया है, देखभाल तक पहुंच की समस्याओं से जुड़ा है। 1994 और 2002 के बीच स्तन, कोलोरेक्टल, फेफड़े, अंडाशय या प्रोस्टेट कैंसर के साथ पंजीकृत रोगियों के लिए उत्तरी और यॉर्कशायर कैंसर रजिस्ट्री से रिकॉर्ड सामान्य चिकित्सक और अस्पताल सेवाओं के लिए यात्रा समय के उपायों और सामाजिक वंचितता के साथ पूरक थे। लॉजिस्टिक प्रतिगमन का उपयोग उन अभिलेखों के पूर्वानुमानों की पहचान करने के लिए किया गया था जहां निदान मृत्यु पर था। परिणाम मृत्यु पर निदान की संभावना और प्राथमिक देखभाल तक पहुंच के बीच कोई संबंध नहीं था। स्तन को छोड़कर सभी स्थानों के लिए, मृत्यु के समय कैंसर का निदान होने की सबसे अधिक संभावना अस्पताल यात्रा समय के उच्चतम चतुर्थांश में रहने वालों के बीच आई, हालांकि यह केवल कोलोरेक्टल और अंडाशय ट्यूमर के लिए सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण था। सबसे वंचित और अस्पताल के क्वार्टिल में सबसे दूर के यात्रा समय में सबसे अधिक समृद्ध और निकटवर्ती क्षेत्रों की तुलना में मृत्यु के मामले में निदान होने की संभावना 2.6 गुना अधिक थी। निष्कर्ष कुछ सबूत हैं कि तृतीयक देखभाल के लिए खराब भौगोलिक पहुंच, विशेष रूप से जब सामाजिक नुकसान के साथ संयुक्त, मृत्यु पर निदान की संभावना में वृद्धि के साथ जुड़ा हो सकता है। |
5377059 | इम्यूनोफेनोटाइपिंग प्रक्रियाओं का मानकीकरण एक उच्च प्राथमिकता बन गया है। हमने पूर्ण रक्त, सिरिंज-आधारित परीक्षण प्रणालियों का एक सूट विकसित किया है जिसका उपयोग पुनः उत्पन्न जन्मजात या अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का आकलन करने के लिए किया जा सकता है। प्रतिरक्षा निगरानी से जुड़ी पूर्व-विश्लेषण संबंधी त्रुटियों को समाप्त करके, हमने (1) चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक बैक्टीरिया, कवक और वायरस द्वारा प्रेरित प्रोटीन हस्ताक्षरों को परिभाषित किया है; (2) परिभाषित मेजबान सेंसर के लिए विशिष्ट एगोनिस्ट; (3) नैदानिक रूप से नियोजित साइटोकिन्स; और (4) टी सेल प्रतिरक्षा के सक्रियक। हमारे परिणाम प्रेरित साइटोकिन्स और केमोकिन्स के लिए स्वस्थ दाता संदर्भ मूल्यों का प्रारंभिक आकलन प्रदान करते हैं और हम एक सामान्य प्रतिरक्षा संबंधी घटना के रूप में इंटरल्यूकिन- 1α को जारी करने में विफलता की रिपोर्ट करते हैं। प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में प्राकृतिक रूप से होने वाली भिन्नता रोग के प्रति संवेदनशीलता या चिकित्सीय हस्तक्षेप के प्रति प्रतिक्रिया में अंतर को समझाने में मदद कर सकती है। कार्यात्मक प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के आकलन के लिए एक सामान्य समाधान के कार्यान्वयन से नैदानिक अध्ययनों के सामंजस्य और डेटा साझा करने में मदद मिलेगी। |
5386514 | कैंसर विरोधी कीमोथेरेपी की चिकित्सीय प्रभावशीलता डेंड्रिक कोशिकाओं (डीसी) पर निर्भर हो सकती है, जो मरने वाले कैंसर कोशिकाओं से एंटीजन प्रस्तुत करती हैं, जो ट्यूमर-विशिष्ट इंटरफेरॉन-γ (आईएफएन-γ) उत्पादक टी लिम्फोसाइट्स को प्राइम करती हैं। यहां हम दिखाते हैं कि मरने वाले ट्यूमर कोशिकाएं एटीपी जारी करती हैं, जो तब डीसी से पी 2 एक्स 7 प्यूरिनर्जिक रिसेप्टर्स पर कार्य करती है और एनओडी-जैसे रिसेप्टर परिवार को ट्रिगर करती है, पाइरीन डोमेन में 3-प्रोटीन (एनएलआरपी 3) -निर्भर कैस्पेस -1 सक्रियण परिसर ( इन्फ्लेमासोम ) होता है, जो इंटरल्यूकिन -1β (आईएल -1β) के स्राव की अनुमति देता है। IFN-γ- उत्पादक CD8+ T कोशिकाओं का मरने वाले ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा प्रिमिंग एक कार्यात्मक IL-1 रिसेप्टर 1 की अनुपस्थिति में और Nlpr3- कम (Nlrp3-/-) या कैस्पेस- 1- कम (Casp- 1-/-) चूहों में विफल हो जाता है जब तक कि एक्सोजेनस IL- 1β प्रदान नहीं किया जाता है। तदनुसार, एंटी-कैंसर कीमोथेरेपी शुद्धिक रिसेप्टर P2rx7−/− या Nlrp3−/− या Casp1−/− मेजबानों में स्थापित ट्यूमर के खिलाफ अप्रभावी साबित हुई। एंथ्रासाइक्लिन से उपचारित स्तन कैंसर वाले व्यक्तियों में P2RX7 के हानि-से-कार्य एलील को सामान्य एलील वाले व्यक्तियों की तुलना में अधिक तेज़ी से मेटास्टेटिक रोग विकसित हुआ। ये परिणाम इंगित करते हैं कि एनएलआरपी3 इन्फ्लेमेसोम मरने वाले ट्यूमर कोशिकाओं के खिलाफ जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को जोड़ता है। |
5389523 | डीएनए प्रतिकृति तनाव का मुकाबला करने के लिए समरूप पुनर्मूल्यांकन (एचआर) आवश्यक है। सामान्य नाजुक स्थान (सीएफएस) लोकी विशेष रूप से प्रतिकृति तनाव के प्रति संवेदनशील होते हैं और ट्यूमर में रोग संबंधी पुनर्व्यवस्था से गुजरते हैं। इन स्थानों पर, प्रतिकृति तनाव अक्सर माइटोसिस में डीएनए मरम्मत संश्लेषण को सक्रिय करता है। इस मिटोटिक डीएनए संश्लेषण, जिसे मिडास कहा जाता है, के लिए MUS81-EME1 एंडोन्यूक्लियस और पोल-डेल्टा कॉम्प्लेक्स की एक गैर-संप्रेरक उप-इकाई, POLD3 की आवश्यकता होती है। यहाँ, हम मानव कोशिकाओं में मिडास को बढ़ावा देने में एचआर कारकों के योगदान की जांच करते हैं। हम रिपोर्ट करते हैं कि RAD51 और BRCA2 मिडास के लिए अनुपयुक्त हैं लेकिन एस-चरण के दौरान सीएफएस लोसी में प्रतिकृति तनाव का मुकाबला करने के लिए आवश्यक हैं। इसके विपरीत, मिडास आरएडी 52 पर निर्भर है, और आरएडी 52 की आवश्यकता होती है समय पर भर्ती के लिए MUS81 और POLD3 के लिए सीएफएस में प्रारंभिक माइटोसिस में। हमारे परिणाम मिडास में आगे की तंत्रिकी अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं और मानव आरएडी 52 के लिए एक विशिष्ट कार्य को परिभाषित करते हैं। इसके अलावा, MiDAS का चयनात्मक निषेध प्रतिकृति तनाव से गुजर रहे कैंसर कोशिकाओं को संवेदनशील बनाने के लिए एक संभावित चिकित्सीय रणनीति शामिल कर सकता है। |
5395426 | ज़ेब्राफ़िश में चोट के बाद केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की मरम्मत के लिए स्तनधारियों की तुलना में अधिक क्षमता होती है। विभिन्न कशेरुकी प्रजातियों के बीच पुनर्जनन प्रतिक्रियाओं में अंतर को समझना मनुष्यों में मरम्मत में सुधार के लिए तंत्र पर प्रकाश डाल सकता है। क्विनोलिनिक एसिड एक उत्तेजक है जिसका उपयोग कृन्तकों में मस्तिष्क की चोट को प्रेरित करने के लिए हंटिंगटन रोग और स्ट्रोक के मॉडल के लिए किया गया है। जब वयस्क कृन्तक के स्ट्रेटम में इंजेक्ट किया जाता है, तो यह विषाक्त पदार्थ उप-कशिका क्षेत्र न्यूरोजेनेसिस और न्यूरोब्लास्ट माइग्रेशन को चोट पहुंचाने के लिए उत्तेजित करता है। हालांकि, अधिकांश नए न्यूरॉन्स जीवित नहीं रह पाते हैं और घाव की मरम्मत न्यूनतम होती है। हमने पुनर्स्थापना प्रक्रियाओं का अध्ययन करने के लिए वयस्क ज़ेब्राफ़िश टेलेन्सेफेलॉन को चोट पहुंचाने के लिए क्विनोलिनिक एसिड का इस्तेमाल किया। हमने वयस्क रेडियल ग्लियाल स्टेम सेल के सशर्त ट्रांसजेनिक वंश मानचित्रण का भी उपयोग किया है ताकि चोट के बाद उत्पन्न न्यूरॉन्स के अस्तित्व और एकीकरण का पता लगाया जा सके। क्विनोलिनिक एसिड के साथ टेलीनेफेलिक घाव, और कम हद तक वाहक इंजेक्शन, कोशिका मृत्यु, माइक्रोग्लियाल घुसपैठ, बढ़ी हुई कोशिका प्रजनन, और घायल गोलार्ध में बढ़ाया न्यूरोजेनेसिस का उत्पादन किया। वाहन इंजेक्शन के बाद की तुलना में quinolinic एसिड इंजेक्शन के साथ घाव की मरम्मत अधिक पूर्ण थी। हर्-४ व्यक्त करने वाले रेडियल ग्लिया के भाग्य मानचित्रण ने रेडियल ग्लियाल स्टेम कोशिकाओं के चोट-प्रेरित विस्तार को दिखाया, जिसने न्यूरॉन्स को जन्म दिया जो चोट में चले गए, कम से कम 8 सप्ताह तक जीवित रहे और लंबी दूरी के अनुमानों का गठन किया जो पिछले कमीशन को पार करते हैं और contralateral गोलार्ध में synapsed। ये निष्कर्ष बताते हैं कि जेब्राफिश के मस्तिष्क में क्विनोलिनिक एसिड के घाव वयस्क तंत्रिका स्टेम कोशिकाओं को नए न्यूरॉन्स के लंबी दूरी के एकीकरण के साथ मजबूत पुनर्जनन का उत्पादन करने के लिए उत्तेजित करते हैं। यह मॉडल स्तनधारी मस्तिष्क की चोट के लिए पुनर्स्थापना उपचारों पर लागू होने वाले सुधारात्मक तंत्रों को स्पष्ट करने के लिए उपयोगी साबित होना चाहिए। |
5398179 | एचआईवी-1 प्रतिकृति लक्षणहीन रोग के दौरान माध्यमिक लिम्फोइड ऊतकों के बी सेल कूपों में सीडी4 ((+) टी कोशिकाओं के भीतर केंद्रित होती है। सीमित आंकड़े बताते हैं कि जर्मिनल केंद्रों (जीसी) के भीतर टी फोलिकुलर हेल्पर कोशिकाओं (टीएफएच) का एक उपसमूह एचआईवी-1 के लिए अत्यधिक अनुमेय है। यह स्थापित नहीं किया गया है कि जीसी टीएफएच एचआईवी- 1 वायरस उत्पादक प्रमुख कोशिकाएं हैं या नहीं। इस अध्ययन में, हमने एचआईवी-1 जीएफपी रिपोर्टर वायरस के साथ स्पिनोकुलेटिंग और टोंसिल कोशिकाओं की खेती करके एचआईवी-1 एक्स-वीवो के लिए टीएफएच अनुमतियों की जांच की। प्रवाह साइटोमेट्री का उपयोग करते हुए, गैर-जीसी टीएफएच (सीएक्ससीआर 5 (((+)) या एक्सट्राफॉलीकुलर (ईएफ) (सीएक्ससीआर 5 (((-)) कोशिकाओं की तुलना में जीसी टीएफएच (सीएक्ससीआर 5 (((उच्च) पीडी -1 (((उच्च)) और सीएक्ससीआर 5 (((+)) प्रोग्राम सेल डेथ -1 (पीडी -1 (((निम्न)) कोशिकाओं का उच्च प्रतिशत जीएफपी (((+)) था। हालांकि, जब स्पाइनोकुलेशन से पहले छांटे जाते हैं, तो जीसी टीएफएच सीएक्ससीआर 5 (((+) पीडी -1 (((कम) या ईएफ कोशिकाओं की तुलना में काफी अधिक अनुमेय होते हैं, जो सुझाव देते हैं कि कई जीसी टीएफएच उत्पादक संक्रमण के दौरान सीएक्ससीआर 5 (((+) पीडी -1 (((कम) फेनोटाइप में संक्रमण करते हैं। बिना एड्स के एचआईवी- 1 संक्रमित व्यक्तियों से प्राप्त अंगुली के लिम्फ नोड सेक्शन पर इन सिटू हाइब्रिडाइजेशन से जीसी में एचआईवी- 1 आरएनए ((+) कोशिकाओं की उच्च आवृत्ति का पता चला है, जो कि फोलिकल या ईएफ क्षेत्रों के गैर-जीसी क्षेत्रों की तुलना में है। एचआईवी- 1 संक्रमित व्यक्तियों के लिम्फ नोड कोशिकाओं का जीएफपी रिपोर्टर वायरस के साथ सुपरइन्फेक्शन ने फोलिकुलर कोशिकाओं की अनुमेयता की पुष्टि की। लिम्फ नोड इम्यूनोस्टैनिंग से पता चला कि 96% CXCR5 ((+) CD4 ((+) कोशिकाएं कूपों में स्थित थीं। चार एचआईवी संक्रमित व्यक्तियों से छंटे हुए लिम्फ नोड कोशिकाओं के भीतर, सीएक्ससीआर 5 (((+) उप-समूहों ने सीएक्ससीआर 5 (((-) उप-समूहों की तुलना में 11-66-गुना अधिक एचआईवी -1 आरएनए को आश्रय दिया, जैसा कि आरटी पीसीआर द्वारा निर्धारित किया गया है। इस प्रकार, जीसी टीएफएच एचआईवी- 1 के लिए अत्यधिक अनुमेय हैं, लेकिन एचआईवी- 1 प्रतिकृति के दौरान पीडी- 1 और कम हद तक सीएक्ससीआर 5 को डाउनरेगुलेट करते हैं। ये आंकड़े एचआईवी-1 संक्रमण के लक्षणों के बिना होने वाले पुराने संक्रमण में एचआईवी-1 का उत्पादन करने वाली प्रमुख कोशिकाओं के रूप में जीसी टीएफएच को और अधिक सम्मिलित करते हैं। |
5402581 | एटिपिकल एंटीसाइकोटिक दवाओं का व्यापक रूप से अल्जाइमर रोग और अन्य मनोभ्रंश वाले लोगों में भ्रम, आक्रामकता और उत्तेजना के इलाज के लिए उपयोग किया जाता है; हालांकि, मस्तिष्क संबंधी प्रतिकूल घटनाओं के बढ़ते जोखिम, तेजी से संज्ञानात्मक गिरावट और उनके उपयोग के साथ मृत्यु दर के बारे में चिंताएं उत्पन्न हुई हैं। उद्देश्य मनोभ्रंश के साथ लोगों के लिए असामान्य एंटीसाइकोटिक दवा उपचार से मृत्यु दर में वृद्धि के लिए सबूत का आकलन करना। डेटा स्रोत मेडलाइन (1966 से अप्रैल 2005), कोक्रेन नियंत्रित परीक्षण रजिस्टर (2005, अंक 1), बैठक प्रस्तुति (1997-2004), और प्रायोजकों से जानकारी असामान्य एंटीसाइकोटिक दवाओं (आरिपिप्राज़ोल, क्लोज़ापिन, ओलानज़ापिन, क्वेटियापिन, रिस्पेरिडोन, और ज़िप्रैसिडोन), मनोभ्रंश, अल्जाइमर रोग, और नैदानिक परीक्षण के लिए शब्दों का उपयोग करके खोज की गई थी। अध्ययन चयन संयुक्त राज्य अमेरिका में अल्जाइमर रोग या मनोभ्रंश के रोगियों के इलाज के लिए विपणन असामान्य एंटीसाइकोटिक दवाओं के प्रकाशित और अप्रकाशित यादृच्छिक, प्लेसबो- नियंत्रित, समानांतर समूह नैदानिक परीक्षणों को लेखकों की सहमति से चुना गया था। डेटा निष्कर्षण परीक्षण, आधारभूत विशेषताएं, परिणाम, सभी कारणों से ड्रॉपआउट और मौतों को एक समीक्षक द्वारा निकाला गया था; उपचार जोखिम प्राप्त या अनुमानित किया गया था। एक दूसरे समीक्षक द्वारा आंकड़ों की जांच की गई। DATA SYNTESIS पंद्रह परीक्षण (9 अप्रकाशित), आम तौर पर 10 से 12 सप्ताह की अवधि, जिसमें प्लेसबो के साथ 16 असामान्य एंटीसाइकोटिक दवाओं के विपरीत थे, मानदंडों (आरिपिप्राज़ोल [n = 3], ओलानज़पाइन [n = 5], क्वेटियापाइन [n = 3], रिस्पेरिडोन [n = 5]) को पूरा किया। कुल 3353 रोगियों को अध्ययन दवा के लिए यादृच्छिक रूप से और 1757 को प्लेसबो के लिए यादृच्छिक रूप से चुना गया था। परिणामों का मूल्यांकन मानक विधियों (यादृच्छिक या निश्चित प्रभाव मॉडल के साथ) का उपयोग करके किया गया था ताकि उपचार के लिए कुल जोखिम के आधार पर यादृच्छिक और सापेक्ष जोखिम वाले रोगियों के आधार पर ऑड्स रेश्यो (ओआर) और जोखिम अंतर की गणना की जा सके। ड्रॉपआउट में कोई अंतर नहीं था। दवाओं के लिए यादृच्छिक रूप से निर्धारित रोगियों में मृत्यु अधिक बार हुई (118 [3. 5%] बनाम 40 [2. 3%]। मेटा- विश्लेषण द्वारा OR 1.54; 95% विश्वास अंतराल [CI], 1. 06- 2. 23; पी = . 02; और जोखिम अंतर 0. 01; 95% CI, 0. 004- 0. 02; पी = . 01) था। संवेदनशीलता विश्लेषण में अलग-अलग दवाओं, गंभीरता, नमूना चयन या निदान के लिए अलग-अलग जोखिमों के लिए कोई सबूत नहीं मिला। निष्कर्ष एटिपिक एंटीसाइकोटिक दवाओं को प्लेसबो की तुलना में मृत्यु के लिए एक छोटे से बढ़े हुए जोखिम के साथ जोड़ा जा सकता है। इस जोखिम पर दवाओं की चिकित्सा आवश्यकता, प्रभावकारिता के साक्ष्य, चिकित्सा सह-रोग, और विकल्पों की प्रभावकारिता और सुरक्षा के संदर्भ में विचार किया जाना चाहिए। जीवित रहने और मृत्यु के कारणों का मॉडलिंग करने वाले व्यक्तिगत रोगी विश्लेषण की आवश्यकता है। |
5403286 | फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनेज (पीआई 3 के) बाहरी उत्तेजनाओं के जवाब में इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग के महत्वपूर्ण समन्वयक हैं। PI3K सिग्नलिंग कैस्केड का अति सक्रिय होना मानव कैंसर में सबसे आम घटनाओं में से एक है। इस समीक्षा में, हम सामान्य और ऑन्कोजेनिक सिग्नलिंग में विशिष्ट PI3K आइसोफॉर्म की भूमिकाओं के बारे में हमारे ज्ञान में हालिया प्रगति, PI3K को अपरेग्यूलेट करने के विभिन्न तरीकों और क्लिनिक में इस मार्ग को लक्षित करने की वर्तमान स्थिति और भविष्य की क्षमता पर चर्चा करते हैं। |
5406411 | एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (ईजीएफआर) ऊतक विकास और होमियोस्टेसिस के साथ-साथ कैंसर के रोगजनन में महत्वपूर्ण रूप से शामिल है। यहाँ हमने दिखाया कि फॉक्सपी3 (((+) नियामक टी (ट्रेग) कोशिकाएं भड़काऊ स्थितियों में ईजीएफआर व्यक्त करती हैं। EGF-जैसे वृद्धि कारक Amphiregulin (AREG) के साथ उत्तेजना ने Treg कोशिकाओं के कार्य को in vitro में काफी बढ़ाया, और कोलाइटिस और ट्यूमर टीकाकरण मॉडल में हमने दिखाया कि AREG Treg कोशिकाओं के कार्य के लिए महत्वपूर्ण था in vivo. इसके अतिरिक्त, मास्ट सेल से प्राप्त एआरईजी ने ट्रीग सेल के इष्टतम कार्य को पूरी तरह से बहाल कर दिया। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि ईजीएफआर स्थानीय प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के विनियमन में एक घटक के रूप में है और मास्ट सेल और टीरेग कोशिकाओं के बीच एक लिंक स्थापित करता है। इस प्रतिरक्षा विनियामक तंत्र को लक्षित करना कैंसर रोगियों में ईजीएफआर- लक्षित उपचार की चिकित्सीय सफलता में योगदान दे सकता है। |
5409905 | विभिन्न प्रकार की सोमैटिक कोशिकाओं के बीच प्राकृतिक अंतर-परिवर्तन की सूचना विभिन्न प्रजातियों जैसे कि जेलीफ़िश और चूहों में दी गई है। कुछ पुनः प्रोग्रामिंग घटनाओं की दक्षता और पुनरुत्पादितता अप्रयुक्त मार्गों का प्रतिनिधित्व करती है जिसमें तंत्रों की जांच की जाती है जो मजबूत सेल रूपांतरण सुनिश्चित करते हैं। हम रिपोर्ट करते हैं कि संरक्षित एच3के27मे3/मे2 डीमेथिलाज़, जेएमजेडी-3.1, और एच3के4 मेथिलट्रांसफेरस सेट1 कॉम्प्लेक्स पोस्टमाइटोटिक कैनोरहाबिडिटिस एलेगन्स हिंडगट कोशिकाओं के इन्वैरिएंट ट्रांसडिफरेंशिएशन (टीडी) को मोटर न्यूरॉन्स में सुनिश्चित करने के लिए सहयोग करते हैं। एकल-कोशिका के संकल्प पर, मजबूत रूपांतरण के लिए चरणबद्ध हिस्टोन-संशोधित गतिविधियों की आवश्यकता होती है, जो कार्यात्मक रूप से जेएमजेडी -3.1 के परमाणु क्षरण के माध्यम से टीडी के असतत चरणों में विभाजित होती है और ट्रांसक्रिप्शन कारकों के साथ चरण-विशिष्ट बातचीत होती है, जो कोशिका की प्लास्टिसिटी और टर्मिनल भाग्य चयन में भूमिकाओं को संरक्षित करते हैं। हमारे परिणाम प्रकृति में मजबूत टीडी और कुशल सेल रीप्रोग्रामिंग इन विट्रो के बीच उपजीवीय तंत्र के बीच समानताएं खींचते हैं। |
5415832 | हेमोटोपॉएटिक स्टेम सेल (एचएससी) अपनी स्थिरता बनाए रखने और जीव की जरूरतों के अनुरूप रक्त उत्पादन को अनुकूलित करने के लिए अस्थि मज्जा (बीएम) आला से निर्देशात्मक संकेतों पर निर्भर करते हैं। बीएम आला में परिवर्तन आम तौर पर रक्त के घातक रोगों में देखे जाते हैं और रोग-प्रवर्तक ल्यूकेमिक स्टेम कोशिकाओं (एलएससी) के असामान्य कार्य में सीधे योगदान करते हैं। यहां, हम सामान्य एचएससी आला के सेलुलर और आणविक निर्धारकों में हालिया अंतर्दृष्टि की समीक्षा करते हैं और वर्णन करते हैं कि स्ट्रॉमल कोशिकाओं में आनुवंशिक परिवर्तन और ल्यूकेमिया-प्रेरित बीएम आला रीमॉडेलिंग रक्त घातक कैंसर में कैसे योगदान करते हैं। इसके अलावा, हम चर्चा करते हैं कि इन निष्कर्षों को एलएससी आला को लक्षित करने वाले गैर-कोशिका-स्वायत्त चिकित्साओं पर कैसे लागू किया जा सकता है। |
5468807 | ARID1A, जो SWI/SNF क्रोमेटिन-रिमॉडलिंग कॉम्प्लेक्स की एक उप-इकाई को एन्कोड करता है, सभी मानव कैंसर में सबसे अधिक बार उत्परिवर्तित एपिजेनेटिक नियामक है। एआरआईडी1ए और टीपी53 उत्परिवर्तन आम तौर पर परस्पर अनन्य हैं। इस आनुवंशिक विशेषता के साथ संबंध रखने वाले चिकित्सीय दृष्टिकोणों का पता लगाया जाना बाकी है। यहाँ, हम दिखाते हैं कि एचडीएसी6 गतिविधि एआरआईडी1ए-परिवर्तित डिम्बग्रंथि कैंसर में आवश्यक है। क्लिनिक रूप से लागू छोटे अणु अवरोधक का उपयोग करके HDAC6 गतिविधि का निषेध ARID1A- उत्परिवर्तित ट्यूमर वाले चूहों के अस्तित्व में महत्वपूर्ण सुधार हुआ। यह ARID1A- उत्परिवर्तित, लेकिन जंगली प्रकार के ट्यूमर के विकास और प्रसार के दमन के साथ सहसंबंधित था। ARID1A- उत्परिवर्तित कोशिकाओं में HDAC6 गतिविधि पर निर्भरता ARID1A द्वारा HDAC6 के प्रत्यक्ष प्रतिलेखन दमन के साथ सहसंबंधित है। एचडीएसी6 की रोकथाम ने एआरआईडी1ए- उत्परिवर्तित कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को चुनिंदा रूप से बढ़ावा दिया। एचडीएसी6 सीधे p53 के Lys120 को deacetylates करता है, जो एक प्रो-अपोपोटिक पोस्ट-अनुवादात्मक संशोधन है। इस प्रकार, ARID1A उत्परिवर्तन HDAC6 को अपरेग्यूलेट करके p53 के एपोप्टोसिस-प्रोमोटिंग फ़ंक्शन को निष्क्रिय करता है। इन परिणामों से पता चलता है कि एचडीएसी6 का फार्माकोलॉजिकल इनहिबिशन एआरआईडी1ए- उत्परिवर्तित कैंसर के लिए एक चिकित्सीय रणनीति है। |
5483793 | एंटीजन-विशिष्ट सीडी8+ टी-सेल सहिष्णुता, माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी कोशिकाओं (एमडीएससी) द्वारा प्रेरित, ट्यूमर के भागने के मुख्य तंत्रों में से एक है। इन विवो मॉडल का उपयोग करते हुए, हम यहां दिखाते हैं कि एमडीएससी सीधे टी-सेल रिसेप्टर (टीसीआर) -सीडी 8 कॉम्प्लेक्स में टायरोसिन के नाइट्रेशन के माध्यम से सीडी 8 व्यक्त करने वाली टी कोशिकाओं के लिए विशिष्ट पेप्टाइड-मेजर हिस्टोकॉम्पेटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (पीएमएचसी) डाइमर्स के बंधन को बाधित करते हैं। इस प्रक्रिया के कारण सीडी8-अभिव्यक्त टी कोशिकाएं पीएमएचसी से बंधने और विशिष्ट पेप्टाइड का जवाब देने में असमर्थ हो जाती हैं, हालांकि वे गैर-विशिष्ट उत्तेजना का जवाब देने की अपनी क्षमता को बनाए रखते हैं। टीसीआर-सीडी8 का नाइट्रेशन एमडीएससी द्वारा प्रत्यक्ष कोशिका-कोशिका संपर्क के दौरान प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों और पेरोक्सीनाइट्राइट के अतिउत्पादन के माध्यम से प्रेरित होता है। आणविक मॉडलिंग नाइट्रेशन के विशिष्ट स्थानों का सुझाव देती है जो टीसीआर-सीडी8 के संरचनात्मक लचीलेपन और पीएमएचसी के साथ इसकी बातचीत को प्रभावित कर सकते हैं। इन आंकड़ों से कैंसर में टी-सेल सहिष्णुता की एक पहले से अज्ञात तंत्र की पहचान की गई है जो एमडीएससी के संचय से जुड़ी कई रोग संबंधी स्थितियों के लिए भी प्रासंगिक है। |
5484763 | क्रोनिक ग्रैन्युलोमेटोस रोग (सीजीडी), एक प्रतिरक्षा दोष जिसके साथ बार-बार पाइजनिक संक्रमण और ग्रैन्युलोमेटोस सूजन होती है, यह फेगोसाइट एनएडीपीएच ऑक्सीडेस की उप- इकाइयों को एन्कोड करने वाले 4 जीन में से किसी 1 में अविकसित उत्परिवर्तन द्वारा फेगोसाइट सुपरऑक्साइड उत्पादन के नुकसान से उत्पन्न होता है। इनमें gp91 (((phox) और p22 (((phox) शामिल हैं, जो झिल्ली-एकीकृत फ्लेवोसाइटोक्रोम बी और साइटोसोलिक उप-इकाइयों p47 (((phox) और p67 (((phox) का निर्माण करते हैं। एक पांचवीं उप-इकाई, p40 ((फॉक्स), एक फॉक्स होमॉलॉजी (पीएक्स) डोमेन के माध्यम से फागोसाइटोसिस-प्रेरित सुपरऑक्साइड उत्पादन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है जो फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-फॉस्फेट (पीटीडीआईएनएस ((3) पी) से बंधता है। हम एनसीएफ4, पी40 (फॉक्स) को एन्कोड करने वाले जीन में ऑटोसोमल रिसेसिव उत्परिवर्तन के पहले मामले की रिपोर्ट करते हैं, एक लड़के में जो ग्रैन्युलोमैटस कोलाइटिस के साथ प्रस्तुत किया गया था। फागोसाइटोसिस के दौरान उनके न्यूट्रोफिल में इंट्रासेल्युलर सुपरऑक्साइड उत्पादन में एक महत्वपूर्ण दोष दिखाई दिया, जबकि फोर्बोल एस्टर या फॉर्मिल-मेथियोनिल-ल्यूसिल-फेनिलएलनिन (एफएमएलएफ) द्वारा प्रेरित सुपरऑक्साइड की एक्स्ट्रासेल्युलर रिहाई अप्रभावित थी। एनसीएफ 4 के आनुवंशिक विश्लेषण ने समय से पहले बंद कोडन के साथ फ्रेमशिफ्ट उत्परिवर्तन के लिए यौगिक हेटरोज़िगोसिटी और पीएक्स डोमेन में आर 105 क्यू प्रतिस्थापन की भविष्यवाणी करने वाले एक मिसेंस उत्परिवर्तन को दिखाया। माता-पिता और एक भाई-बहन स्वस्थ विषमजातीय वाहक थे। p40 ((फ़ॉक्स) आर105 क्यू में PtdIns ((3) पी से बंधने की कमी थी और p40 ((फ़ॉक्स) -अपूर्ण ग्रैन्युलोसाइट्स में फागोसाइटोसिस-प्रेरित ऑक्सीडेस गतिविधि को पुनः स्थापित करने में विफल रहा, जिसमें फागोसोम से p40 ((फ़ॉक्स) आर105 क्यू का समय से पहले नुकसान हुआ। इस प्रकार, मानव न्यूट्रोफिल में फागोसाइटोसिस-प्रेरित ऑक्सीडेंट उत्पादन के लिए PtdIns (PtdIns) के लिए p40 (p40) बंधन आवश्यक है और इसकी अनुपस्थिति रोग से जुड़ी हो सकती है। |
5487448 | जन्म के समय वजन स्तन कैंसर के जोखिम का एक महत्वपूर्ण पूर्वानुमान है और स्तन ग्रंथि द्रव्यमान इस लंबी प्रक्रिया में एक मध्यवर्ती चरण हो सकता है। हमने स्तनग्रंथि घनत्व के साथ जन्म आकार माप के संबंध का अध्ययन किया है, स्तन ग्रंथि द्रव्यमान का एक मार्कर। स्वीडन में 893 पूर्व कैंसर रहित रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं की जनसंख्या आधारित नमूने के लिए, हमने जन्म रिकॉर्ड और उनकी नवीनतम मैमोग्राफी से जन्म आकार की जानकारी प्राप्त की। मध्य-पक्षीय तिरछे दृश्य की फिल्म मैमोग्राम को डिजिटाइज़ किया गया और मैमोग्राफिक घनत्व की कंप्यूटर-सहायता अर्ध-स्वचालित सीमा के लिए कमुलस सॉफ्टवेयर का उपयोग किया गया। संभावित भ्रमित करने वालों के लिए नियंत्रण सामान्यीकृत रैखिक मॉडल का उपयोग करके परिणामों का विश्लेषण किया गया था। जन्म के समय वजन की चरम श्रेणियों (१५.६% से १८.६%) और सिर की परिधि (१५.५% से २०.४%) की तुलना करते समय औसत प्रतिशत मैमोग्राफिक घनत्व में वृद्धि हुई, और संबंधित रैखिक रुझान सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण थे (पी मान क्रमशः ०.०२ और ०.००७) । ये संबंध विशेष रूप से तब मजबूत थे जब उच्च और निम्न मैमोग्राफिक घनत्व के लिए 50% के अपेक्षाकृत उच्च मूल्य पर कटऑफ निर्धारित किया गया था। जन्म के समय 300 से 3500 ग्राम वजन वाली महिलाओं की तुलना में, जन्म के समय वजन 4000 ग्राम से अधिक वाली महिलाओं में उच्च मैमोग्राफिक घनत्व विकसित होने का लगभग 3 गुना जोखिम था (संभाव्यता अनुपातः 2. 9, 95% विश्वास अंतराल 1. 1 से 7. 9) । जन्म की लंबाई के संबंध में मैमोग्राफिक घनत्व के साथ कोई संबंध स्पष्ट नहीं था, जो कि कम सटीक मापा जाता है। इन परिणामों से पता चलता है कि वयस्क स्तन घनत्व, स्तन कैंसर के जोखिम का एक शक्तिशाली भविष्यवक्ता, गर्भ के भीतर जड़ें हैं, जैसा कि जन्म के आकार में परिलक्षित होता है। |
5492542 | एंटीमाइकोटिक साइक्लोपिरॉक्स ओलामिन एक इंट्रासेल्युलर आयरन केलेटर है जिसमें इन विट्रो और इन विवो कैंसर विरोधी गतिविधि होती है। हमने साइक्लोपिरॉक्स ओलामिन का मौखिक रूप विकसित किया और इस दवा का पहला मानव चरण I अध्ययन किया जो कि पुनरावर्ती या अप्राप्य हेमटॉलॉजिकल कैंसर वाले रोगियों में किया गया (परीक्षण पंजीकरण आईडीः NCT00990587) । 21 दिन के उपचार चक्रों में पांच दिनों के लिए रोगियों को 5- 80 mg/ m2 मौखिक चक्रपीरोक्स ओलामिन एक बार दैनिक रूप से दिया गया। रोगियों के एक उपसमूह में फार्माकोकिनेटिक और फार्माकोडायनामिक साथी अध्ययन किए गए। चक्रपीरोक्स ओलामिन के अर्ध- जीवन की परिभाषा के बाद, एक अतिरिक्त समूह को शामिल किया गया और 80 mg/ m2 चक्रपीरोक्स ओलामिन के साथ चार बार दैनिक उपचार किया गया। प्रतिकूल घटनाओं और नैदानिक प्रतिक्रिया की निगरानी पूरे परीक्षण के दौरान की गई। 23 रोगियों को अध्ययन उपचार प्राप्त हुआ। साइक्लोपिरॉक्स जल्दी अवशोषित और अल्प अर्ध- जीवन के साथ समाप्त हो गया। एक निष्क्रिय चक्रपीरोक्स ग्लूकोरोनिड मेटाबोलाइट की प्लाज्मा सांद्रता चक्रपीरोक्स की तुलना में अधिक थी। 10 mg/ m2 से अधिक की खुराक में एक बार दैनिक रूप से उपचारित रोगियों से अलग किए गए परिधीय रक्त कोशिकाओं में जीवित अभिव्यक्ति का दमन देखा गया, जो दवा की जैविक गतिविधि को प्रदर्शित करता है। 80 mg/ m2 चार बार दैनिक लेने वाले रोगियों में खुराक-सीमित जठरांत्र विषाक्तता देखी गई और 40 mg/ m2 एक बार दैनिक लेने पर कोई खुराक-सीमित विषाक्तता नहीं देखी गई। दो रोगियों में हेमेटोलॉजिकल सुधार देखा गया। मौखिक रूप से एक बार दैनिक रूप से दिए जाने वाले साइक्लोपिरॉक्स ओलामिन को पुनरावर्ती या अप्राकृतिक हेमटॉलॉजिकल मैलिनमर्स वाले रोगियों में अच्छी तरह से सहन किया गया था, और इस रोगी आबादी में खुराक के योजनाओं का और अनुकूलन आवश्यक है। |
5500086 | चूहों में एंथ्रासाइक्लिन के कुछ एंटी- न्यूप्लास्टिक प्रभाव जन्मजात और टी-सेल-मध्यस्थता वाले कैंसर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की प्रेरण से उत्पन्न होते हैं। यहां हम यह प्रदर्शित करते हैं कि एंथ्रासाइक्लिन एंडोसोमल पैटर्न रिकग्निशन रिसेप्टर टोल-जैसे रिसेप्टर 3 (TLR3) के सक्रियण के बाद घातक कोशिकाओं द्वारा टाइप I इंटरफेरॉन (IFN) के तेजी से उत्पादन को उत्तेजित करते हैं। न्यूओप्लास्टिक कोशिकाओं पर IFN-α और IFN-β रिसेप्टर्स (IFNARs) से बंधकर, टाइप I IFN ऑटोक्रिन और पैराक्रिन सर्किट्रीज़ को ट्रिगर करते हैं जिसके परिणामस्वरूप केमोकिन (C-X-C मोटिफ) लिगैंड 10 (CXCL10) का रिहाई होता है। टीएलआर3 या इफनर की कमी वाले ट्यूमर कीमोथेरेपी का जवाब नहीं दे पाए जब तक कि क्रमशः टाइप I आईएफएन या सीएक्ससीएल 10 कृत्रिम रूप से आपूर्ति नहीं की गई। इसके अलावा, एक प्रकार I IFN- संबंधित हस्ताक्षर ने खराब पूर्वानुमान के साथ स्तन कैंसर वाले रोगियों के कई स्वतंत्र समूहों में एंथ्रासाइक्लिन आधारित कीमोथेरेपी के लिए नैदानिक प्रतिक्रियाओं की भविष्यवाणी की। हमारे डेटा से पता चलता है कि एंथ्रासाइक्लिन-मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं वायरल रोगजनकों द्वारा प्रेरित प्रतिक्रियाओं की नकल करती हैं। हम अनुमान लगाते हैं कि इस तरह की वायरल मिमिक्री सफल कीमोथेरेपी की पहचान है। |
5503194 | विकास के दौरान, कोशिकाएं पूर्व निर्धारित आकार के अंगों का उत्पादन करने के लिए अपनी संचय दरों की निगरानी और समायोजन करती हैं। हम यहाँ दिखाते हैं कि आवश्यक अनुलग्नक जंक्शन जीन, अल्फाई-कैटेनिन के केंद्रीय तंत्रिका तंत्र-विशिष्ट विलोपन से हेजहोग मार्ग का असामान्य सक्रियण होता है, जिसके परिणामस्वरूप कोशिका चक्र का संक्षिप्त होना, एपोप्टोसिस में कमी और कॉर्टिकल हाइपरप्लाशिया होता है। हम प्रस्ताव करते हैं कि अल्फाई-कैटेनिन कोशिका घनत्व-निर्भर आसंजन जंक्शन को विकासात्मक हेजहोग पथ से जोड़ता है और यह कनेक्शन विकासशील मस्तिष्क कोर्टेक्स के आकार को नियंत्रित करने वाला एक नकारात्मक प्रतिक्रिया लूप प्रदान कर सकता है। |
5508750 | प्रतिरक्षा स्मृति अनुकूली प्रतिरक्षा की एक मुख्य विशेषता है और टीकाकरण रणनीतियों का एक महत्वपूर्ण लक्ष्य है। यहां हम टी लिम्फोसाइट के विविध उप-समूहों की समझ में प्रगति को उजागर करते हैं जो संक्रमण से तीव्र और दीर्घकालिक सुरक्षा प्रदान करते हैं। इनमें ट्रांसक्रिप्शन कारकों में नई अंतर्दृष्टि शामिल है, और अपस्ट्रीम अग्रणी कारक जो जीन विनियमन के प्रमुख साइटों के लिए उनकी पहुंच को नियंत्रित करते हैं, साथ ही चयापचय नियामक जो प्रभावकार और स्मृति उप-समूहों के विभेदन में योगदान करते हैं; ऊतक-निवासी स्मृति लिम्फोसाइट्स की ओंटोजेनी और परिभाषित विशेषताएं; और सक्रिय टी कोशिकाओं द्वारा प्रदर्शित उल्लेखनीय विषमता की उत्पत्ति। सामूहिक रूप से, ये निष्कर्ष टी सेल प्रतिक्रियाओं में विविधता को नियंत्रित करने वाले अंतर्निहित मार्गों को रेखांकित करने में प्रगति को रेखांकित करते हैं, लेकिन ज्ञान में अंतराल को भी प्रकट करते हैं, साथ ही टीकाकरण और इम्यूनोथेरेपी के माध्यम से वांछित टी सेल प्रतिक्रियाओं को तर्कसंगत रूप से प्राप्त करने के लिए इस ज्ञान के आवेदन में उत्पन्न होने वाली चुनौतियों को भी उजागर करते हैं। |
Subsets and Splits