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33986507 | उत्तेजना के जवाब में जीन अभिव्यक्ति का त्वरित सक्रियण काफी हद तक आरएनए पॉलीमरेज़ II-निर्भर प्रतिलेखन के विनियमन के माध्यम से होता है। इस समीक्षा में, हम उन घटनाओं पर चर्चा करते हैं जो यूकेरियोट्स में प्रतिलेखन चक्र के दौरान होती हैं जो बाहरी उत्तेजनाओं के जवाब में जीन अभिव्यक्ति के त्वरित और विशिष्ट सक्रियण के लिए महत्वपूर्ण हैं। प्रमोटर के लिए प्रतिलेखन तंत्र की विनियमित भर्ती के अलावा, अब यह दिखाया गया है कि नियंत्रण चरणों में क्रोमेटिन रीमोडेलिंग और विरामित बहुलारस की रिहाई शामिल हो सकती है। हाल के कार्य से पता चलता है कि सिग्नल ट्रांसडक्शन कैस्केड के कुछ घटक भी लक्ष्य जीन पर प्रतिलेखन को सक्रिय करने में एक अभिन्न भूमिका निभाते हैं। |
34016944 | उद्देश्य टायरोसिन किनेज (टीके) अवरोधक एचईआरई अतिप्रदर्शन ट्यूमर के उपचार के लिए एक आशाजनक नए दृष्टिकोण के रूप में उभर रहे हैं, हालांकि इन एजेंटों का इष्टतम उपयोग डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्गों की आगे की परिभाषा की प्रतीक्षा कर रहा है जो उनके प्रभावों के मध्यस्थ हैं। हमने पहले बताया था कि ईजीएफआर और हर्२ दोनों अति-प्रदर्शन करने वाले ट्यूमर नए ईजीएफआर-चयनात्मक टीके अवरोधक गेफिटिनिब (जेडडी१८३९, "इरेसा") के प्रति संवेदनशील होते हैं, और इस एजेंट के प्रति संवेदनशीलता एक्ट को डाउन-रेगुलेट करने की क्षमता के साथ सहसंबंधित होती है। हालांकि, ईजीएफआर- अति- व्यक्त करने वाली एमडीए- 468 कोशिकाएं, जिनमें पीटीईएन कार्य की कमी है, ZD1839 के लिए प्रतिरोधी हैं, और ZD1839 इन कोशिकाओं में एक्ट गतिविधि को डाउन- रेगुलेट करने में असमर्थ है। प्रयोगात्मक डिजाइन पीटीईएन कार्य की भूमिका का अध्ययन करने के लिए, हमने टी-प्रेरित पीटीईएन अभिव्यक्ति के साथ एमडीए 468 कोशिकाएं उत्पन्न कीं। परिणाम हम यहाँ दिखाते हैं कि एमडीए - 468 कोशिकाओं का प्रतिरोध ZD1839 के लिए ईजीएफआर-स्वतंत्र घटक एक्टिवेशन के कारण होता है जो इन कोशिकाओं में पीटीईएन फ़ंक्शन के नुकसान के कारण होता है। टेट- प्रेरित अभिव्यक्ति के माध्यम से PTEN कार्य की पुनर्गठन इन कोशिकाओं के लिए ZD1839 संवेदनशीलता को बहाल करता है और EGFR- प्रेरित Akt संकेत को बहाल करता है। यद्यपि ट्यूमर में PTEN फ़ंक्शन की बहाली को नैदानिक रूप से लागू करना मुश्किल है, PTEN हानि के अधिकांश प्रभाव अति सक्रिय PI3K/Akt मार्ग संकेत के लिए जिम्मेदार हैं, और इस अति सक्रियता को फार्माकोलॉजिकल दृष्टिकोणों द्वारा संशोधित किया जा सकता है। हम यहाँ दिखाते हैं कि PI3K/Akt मार्ग के संवैधानिक संकेत के फार्माकोलॉजिकल डाउन-रेगुलेशन PI3K अवरोधक LY294002 का उपयोग करके इसी तरह EGFR- उत्तेजित Akt संकेत को बहाल करता है और MDA-468 कोशिकाओं को ZD1839 के प्रति संवेदनशील बनाता है। निष्कर्ष ZD1839 के प्रति संवेदनशीलता के लिए अक्षुण्ण वृद्धि कारक रिसेप्टर-उत्तेजित Akt संकेत गतिविधि की आवश्यकता होती है। PTEN का नुकसान इस सिग्नलिंग मार्ग के विच्छेदन का कारण बनता है और ZD1839 प्रतिरोध में परिणाम देता है, जिसे PTEN के पुनः परिचय या घटक PI3K/ Akt मार्ग गतिविधि के फार्माकोलॉजिकल डाउन-रेगुलेशन के साथ उलट दिया जा सकता है। इन आंकड़ों के महत्वपूर्ण भविष्यवाणी और चिकित्सीय नैदानिक प्रभाव हैं। |
34016987 | मानव सीएमवी (एचसीएमवी) संक्रमण के लिए मोनोसाइट्स प्राथमिक लक्ष्य हैं और वायरस के हेमटोजेनस प्रसार के लिए जिम्मेदार होने का प्रस्ताव है। मोनोसाइट्स ध्रुवीकरण के दौरान क्लासिक प्रोइन्फ्लेमेटरी एम1 मैक्रोफेज या वैकल्पिक एंटीइन्फ्लेमेटरी एम2 मैक्रोफेज के लिए अलग कार्यात्मक लक्षण प्राप्त करते हैं। हमने परिकल्पना की कि एचसीएमवी ने वायरल प्रसार को बढ़ावा देने के लिए संक्रमण के बाद एक प्रोइन्फ्लेमेटरी एम1 मैक्रोफेज प्रेरित किया क्योंकि, जैविक रूप से, एक प्रोइन्फ्लेमेटरी राज्य संक्रमित मोनोसाइट्स को रक्त से ऊतक में ले जाने के लिए उपकरण प्रदान करता है। एक सामान्य निष्क्रिय फेनोटाइप से एक भड़काऊ फेनोटाइप में मोनोसाइट रूपांतरण की इस परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए, हमने एक समय पर संक्रमित मोनोसाइट्स का एक प्रतिलेखन प्रोफाइल प्राप्त करने के लिए Affymetrix Microarray का उपयोग किया हमारे डेटा ने जोर दिया कि संक्रमण के बाद एक प्रमुख अस्थायी नियामक बिंदु है। हमने पाया कि एचसीएमवी ने कुल जीन के 583 (5.2%) को महत्वपूर्ण रूप से विनियमित किया और कुल जीन के 621 (5.5%) को 4 घंटे के बाद संक्रमण के बाद 1.5 गुना से अधिक विनियमित किया। आगे के ऑन्टोलॉजी विश्लेषण से पता चला कि क्लासिक एम1 मैक्रोफेज सक्रियण में शामिल जीन एचसीएमवी संक्रमण द्वारा उत्तेजित थे। हमने पाया कि एम1 ध्रुवीकरण से जुड़े 65% जीन अप-रेगुलेटेड थे, जबकि केवल एम2 ध्रुवीकरण से जुड़े 4% जीन अप-रेगुलेटेड थे। ट्रांसक्रिप्शनल स्तर पर मोनोसाइट केमोकिनोम के विश्लेषण से पता चला कि 44% एम 1 और 33% एम 2 मैक्रोफेज केमोकिन्स अप-रेगुलेटेड थे। केमोकिन एबी सरणियों का उपयोग करते हुए प्रोटियोमिक विश्लेषण ने एचसीएमवी संक्रमित मोनोसाइट्स से इन केमोटैक्टिक प्रोटीनों के स्राव की पुष्टि की। कुल मिलाकर, परिणामों से पता चलता है कि एचसीएमवी-संक्रमित मोनोसाइट ट्रांसक्रिप्टोम ने एक अद्वितीय एम 1 / एम 2 ध्रुवीकरण हस्ताक्षर प्रदर्शित किया जो क्लासिक एम 1 सक्रियण फेनोटाइप की ओर झुकाव था। |
34025053 | पृष्ठभूमि टाइप 1 मधुमेह टी-सेल-मध्यस्थता वाले β कोशिकाओं के विनाश से उत्पन्न होता है। पूर्व नैदानिक अध्ययनों और पायलट नैदानिक परीक्षणों से प्राप्त निष्कर्षों से पता चलता है कि एंटीथिमोसाइट ग्लोबुलिन (एटीजी) इस ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया को कम करने के लिए प्रभावी हो सकता है। हमने हाल ही में टाइप 1 मधुमेह वाले प्रतिभागियों में द्वीपों के कार्य को संरक्षित करने में खरगोश एटीजी की सुरक्षा और प्रभावकारिता का मूल्यांकन किया, और यहां हमारे 12 महीने के परिणामों की रिपोर्ट की। इस चरण 2, यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित, नैदानिक परीक्षण के लिए, हमने संयुक्त राज्य अमेरिका में 11 स्थानों से हाल ही में शुरू हुए टाइप 1 मधुमेह वाले 12-35 वर्ष की आयु के रोगियों को नामांकित किया, और मिश्रित भोजन सहिष्णुता परीक्षण पर 0. 4 एनएम या अधिक के सी-पेप्टाइड के शिखर के साथ। हमने कंप्यूटर जनित यादृच्छिक अनुक्रम का उपयोग करके मरीजों को यादृच्छिक रूप से आवंटित किया (2:1, तीन या छह के आकार के परमिट-ब्लॉक के साथ और अध्ययन स्थल द्वारा स्तरीकृत) या तो 6.5 मिलीग्राम/ किग्रा एटीजी या प्लेसबो को चार दिनों के दौरान प्राप्त करने के लिए। सभी प्रतिभागियों को मुखौटा पहना गया और शुरू में एक अनमास्क्ड ड्रग मैनेजमेंट टीम द्वारा प्रबंधित किया गया, जिसने महीने 3 तक अध्ययन के सभी पहलुओं का प्रबंधन किया। इसके बाद, शेष अध्ययन के दौरान मधुमेह प्रबंधन के लिए मास्किंग बनाए रखने के लिए, प्रतिभागियों को एक स्वतंत्र, मास्क्ड अध्ययन चिकित्सक और नर्स शिक्षक से मधुमेह प्रबंधन प्राप्त हुआ। प्राथमिक अंतबिंदु प्रारंभिक से 12 महीने तक मिश्रित भोजन सहनशीलता परीक्षण के लिए वक्र के नीचे 2-घंटे क्षेत्र में परिवर्तन था। विश्लेषण उपचार के इरादे से किया गया था। यह एक चल रहे परीक्षण का एक नियोजित अंतरिम विश्लेषण है जो 24 महीने के अनुवर्ती के लिए चलेगा। यह अध्ययन NCT00515099 नंबर के साथ ClinicalTrials.gov के साथ पंजीकृत है। निष्कर्ष 10 सितंबर 2007 और 1 जून 2011 के बीच, हमने 154 व्यक्तियों की जांच की, यादृच्छिक रूप से 38 को एटीजी और 20 को प्लेसबो में आवंटित किया। हमने प्राथमिक अंतबिंदु में समूहों के बीच कोई अंतर दर्ज नहीं कियाः एटीजी समूह के प्रतिभागियों में -0. 195 पीएमओएल/ एमएल (95% आईसी -0. 292 से -0. 098) के वक्र के नीचे सी-पेप्टाइड क्षेत्र में औसत परिवर्तन था और प्लेसबो समूह में -0. 239 पीएमओएल/ एमएल (-0. 361 से -0. 118) के प्लेसबो समूह में औसत परिवर्तन था (पी=0. 591) । एटीजी समूह में एक प्रतिभागी को छोड़कर सभी में साइटोकिन रिलीज सिंड्रोम और सीरम बीमारी दोनों थी, जो इंटरल्यूकिन -6 और तीव्र चरण प्रोटीन में क्षणिक वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ था। एटीजी समूह में तीव्र टी कोशिका की कमी आई, 12 महीनों में धीमी गति से पुनर्गठन के साथ। हालांकि, प्रभावकारी स्मृति टी कोशिकाओं का क्षय नहीं हुआ था और पहले 6 महीनों में नियामक और प्रभावकारी स्मृति टी कोशिकाओं का अनुपात घट गया और उसके बाद स्थिर हो गया। एटीजी-उपचारित रोगियों में 159 ग्रेड 3-4 प्रतिकूल घटनाएं थीं, जिनमें से कई टी-सेल की कमी से जुड़ी थीं, जबकि प्लेसबो समूह में 13 की तुलना में, लेकिन हमने संक्रामक रोगों की घटनाओं में समूह के बीच कोई अंतर नहीं पाया। व्याख्या हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि एटीजी के एक संक्षिप्त पाठ्यक्रम के परिणामस्वरूप नए प्रकार के टाइप 1 मधुमेह वाले रोगियों में 12 महीने बाद बीटा-सेल फ़ंक्शन का संरक्षण नहीं होता है। प्रभावकारी स्मृति टी कोशिकाओं के विशिष्ट क्षय के अभाव में सामान्य टी- कोशिका क्षय और नियामक टी कोशिकाओं के संरक्षण टाइप 1 मधुमेह के लिए एक अप्रभावी उपचार प्रतीत होता है। |
34054472 | पृष्ठभूमि संचित साक्ष्य ने संकेत दिया है कि कोरिन नमक-जल संतुलन, रक्तचाप और हृदय कार्य को सक्रिय करने वाले नट्रियूरेटिक पेप्टाइड्स को सक्रिय करके महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। वर्तमान केस- नियंत्रण अध्ययन को तीव्र मायोकार्डियल इन्फार्क्शन (एएमआई) के साथ सीरम घुलनशील कोरिन के संबंध का मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किया गया था। हमने 856 लगातार एएमआई रोगियों और 856 नियंत्रण विषयों को शामिल किया और लॉजिस्टिक रिग्रेशन मॉडल का उपयोग करके सीरम कोरिन स्तर और एएमआई जोखिम के बीच संभावित संबंध की जांच की। परिणाम AMI वाले रोगियों का उच्च BMI था, वे कम शारीरिक रूप से सक्रिय थे, और उच्च रक्तचाप, मधुमेह, हाइपरलिपिडेमिया और धूम्रपान के इतिहास की संभावना नियंत्रण की तुलना में अधिक थी। स्वस्थ नियंत्रणों (1246±425pg/ml) की तुलना में एएमआई रोगियों में कोरिन के सीरम स्तर (825±263pg/ml) में उल्लेखनीय कमी आई। शरीर द्रव्यमान सूचकांक, उच्च रक्तचाप, मधुमेह, हाइपरलिपिडेमिया, धूम्रपान और शारीरिक गतिविधि के लिए समायोजन के बाद पुरुषों और महिलाओं दोनों में सीरम कोरिन के बढ़ते स्तर (P के लिए प्रवृत्ति, < 0. 001) के साथ एसटी वृद्धि (एसटीईएमआई) और गैर-एसटी वृद्धि वाले मायोकार्डियल इन्फार्क्शन (एनएसटीईएमआई) के बाधा अनुपात में काफी कमी आई। निष्कर्ष हमारे अध्ययन से पता चलता है कि एएमआई रोगियों में कोरिन का सीरम स्तर काफी कम हो जाता है, और यह पुरुषों और महिलाओं दोनों में एसटीईएमआई और एनएसटीईएमआई की घटनाओं के साथ विपरीत रूप से जुड़ा हुआ है। |
34071621 | संवहनी रोग की प्रगति संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिका (एसएमसी) के फेनोटाइप और कार्य में स्पष्ट परिवर्तन के साथ जुड़ी हुई है। एसएमसी संकुचन जीन अभिव्यक्ति और, इस प्रकार विभेदन, ट्रांसक्रिप्शन कारक, सीरम प्रतिक्रिया कारक (एसआरएफ) द्वारा प्रत्यक्ष प्रतिलेखन नियंत्रण के तहत है; हालांकि, एसएमसी फेनोटाइप को गतिशील रूप से विनियमित करने वाले तंत्र पूरी तरह से परिभाषित नहीं हैं। हम यहां रिपोर्ट करते हैं कि लिपिड और प्रोटीन फॉस्फेटस, पीटीईएन, का न्यूक्लियस में एक नवीन भूमिका है, जो एसआरएफ के साथ एक अपरिहार्य नियामक के रूप में कार्य करके विभेदित एसएम फेनोटाइप को बनाए रखता है। पीटीईएन एसआरएफ के एन-टर्मिनल डोमेन के साथ बातचीत करता है और पीटीईएन-एसआरएफ बातचीत एसआरएफ को एसएम-विशिष्ट जीन में आवश्यक प्रमोटर तत्वों से बांधने को बढ़ावा देती है। फेनोटाइपिक स्विचिंग को प्रेरित करने वाले कारक न्यूक्लियो- साइटोप्लाज्मिक ट्रांसलोकेशन के माध्यम से परमाणु पीटीईएन के नुकसान को बढ़ावा देते हैं जिसके परिणामस्वरूप माइओजेनिक रूप से सक्रिय एसआरएफ कम हो जाता है, लेकिन प्रसार में शामिल लक्ष्य जीन पर एसआरएफ गतिविधि में वृद्धि होती है। मानव एथेरोस्क्लेरोटिक घावों के अंतरंग एसएमसी में पीटीईएन की समग्र रूप से कम अभिव्यक्ति देखी गई, जो इन निष्कर्षों के संभावित नैदानिक महत्व को रेखांकित करती है। |
34103335 | ट्यूमरजनन पर एक लंबे समय से चली आ रही परिकल्पना यह है कि कोशिका विभाजन की विफलता, आनुवंशिक रूप से अस्थिर टेट्राप्लोइड कोशिकाओं को उत्पन्न करती है, एन्युप्लोइड घातक रोगों के विकास की सुविधा प्रदान करती है। यहाँ हम इस विचार का परीक्षण p53-null (p53-/-) माउस स्तन एपिथेलियल कोशिकाओं (MMECs) में साइटोकिनेसिस को अस्थायी रूप से अवरुद्ध करके करते हैं, जिससे डिप्लोइड और टेट्राप्लोइड संस्कृतियों को अलग करने में सक्षम बनाया जाता है। टेट्राप्लोइड कोशिकाओं में पूरे गुणसूत्र के गलत पृथक्करण और गुणसूत्र पुनर्व्यवस्था की आवृत्ति में वृद्धि हुई थी। कार्सिनोजेन के संपर्क में आने के बाद केवल टेट्राप्लोइड कोशिकाओं को इन विट्रो में बदल दिया गया था। इसके अलावा, कार्सिनोजेन की अनुपस्थिति में, केवल टेट्राप्लोइड कोशिकाओं ने घातक स्तन उपकला कैंसर को जन्म दिया जब उपचर्म रूप से नग्न चूहों में प्रत्यारोपित किया गया। इन ट्यूमर में सभी में कई गैर- पारस्परिक ट्रांसलोकेशन और मैट्रिक्स मेटलप्रोटीनैस (एमएमपी) जीन के क्लस्टर वाले क्रोमोसोमल क्षेत्र के 8-30 गुना प्रवर्धन थे। एमएमपी अतिप्रदर्शन मानव और पशु मॉडल में स्तन ट्यूमर से जुड़ा हुआ है। इस प्रकार, टेट्राप्लोइडी क्रोमोसोमल परिवर्तनों की आवृत्ति को बढ़ाता है और p53-/- MMECs में ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देता है। |
34121231 | परिचय उत्तरी आबादी में विशेषकर श्वसन रोगों से पीड़ित लोगों में सर्दी से संबंधित श्वसन संबंधी लक्षण आम हैं। हालांकि, सामान्य आबादी में ऐसे लक्षणों की व्यापकता और उन सीमा तापमानों पर जहां लक्षण उभरने लगते हैं, कम ज्ञात हैं। उद्देश्य इस अध्ययन में स्व-रिपोर्ट किए गए श्वसन संबंधी लक्षणों के प्रसार और सीमा तापमान को निर्धारित किया गया है जो कि स्वस्थ लोगों और श्वसन संबंधी रोग वाले लोगों के लिए अलग-अलग हैं। राष्ट्रीय FINRISK अध्ययन में 25 वर्ष से 74 वर्ष की आयु के 6,591 पुरुषों और महिलाओं से सर्दी से संबंधित श्वसन संबंधी लक्षणों के बारे में पूछताछ की गई। परिणामों को बहु- चर प्रतिगमन से आयु- समायोजित प्रसार आंकड़ों और गुणांक के रूप में व्यक्त किया गया था। परिणाम ठंडे से संबंधित श्वसन संबंधी लक्षणों की रिपोर्ट स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में अस्थमा (पुरुष 69%/महिला 78%) और क्रोनिक ब्रोंकाइटिस (65%/76%) वाले व्यक्तियों द्वारा अधिक बार की गई थी। द्विपद प्रतिगमन ने आयु के आधार पर लक्षणों की व्यापकता में वृद्धि और महिला लिंग, अस्थमा और क्रोनिक ब्रोंकाइटिस के कारण क्रमशः 4%, 50% और 21% इकाइयों की अधिकता दिखाई। सर्दी से संबंधित लक्षणों के लिए रिपोर्ट की गई थ्रेसहोल्ड तापमान पुरुषों के लिए -14 डिग्री सेल्सियस और महिलाओं के लिए -15 डिग्री सेल्सियस था, और यह उम्र (0 डिग्री सेल्सियस -5 डिग्री सेल्सियस), अस्थमा (2 डिग्री सेल्सियस) और क्रोनिक ब्रोंकाइटिस (3 डिग्री सेल्सियस) के अनुसार कुछ वृद्धि दिखाया। श्लेष्म उत्पादन के लिए सीमा तापमान असाधारण था क्योंकि यह उम्र (2 डिग्री सेल्सियस - 5 डिग्री सेल्सियस) और अस्थमा (2 डिग्री सेल्सियस) के साथ घटता है। धूम्रपान और शिक्षा के प्रभाव सीमांत थे। निष्कर्ष सर्दी से संबंधित श्वसन संबंधी लक्षण पुरानी श्वसन संबंधी बीमारियों वाले रोगियों में आम हैं, लेकिन वे अपेक्षाकृत कम तापमान पर उभरने लगते हैं। ठंडी जलवायु में, ठंड से संबंधित लक्षणों का स्वास्थ्य से संबंधित जीवन की गुणवत्ता पर प्रभाव पड़ सकता है। |
34139429 | पृष्ठभूमि यद्यपि बीटा-ब्लॉकर्स हृदय की विफलता वाले वयस्कों में लक्षणों और जीवित रहने में सुधार करते हैं, लेकिन बच्चों और किशोरों में इन दवाओं के बारे में बहुत कम जानकारी है। उद्देश्य लक्षणात्मक प्रणालीगत वेंट्रिकुलर सिस्टोलिक डिसफंक्शन वाले बच्चों और किशोरों में कार्वेडिलोल के प्रभावों का भविष्यवाणी मूल्यांकन करना। डिजाइन, सेटिंग और प्रतिभागी 26 अमेरिकी केंद्रों से लक्षणात्मक सिस्टोलिक हृदय विफलता वाले 161 बच्चों और किशोरों का एक बहु-केंद्रित, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन। पारंपरिक हृदय विफलता दवाओं के साथ उपचार के अलावा, रोगियों को प्लेसबो या कार्वेडिलोल प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था। नामांकन जून 2000 में शुरू हुआ और अंतिम खुराक मई 2005 में दी गई (प्रत्येक रोगी को 8 महीने तक दवा दी गई) । हस्तक्षेप रोगियों को 1:1:1 के अनुपात में प्लेसबो, कम खुराक कार्वेडिलोल (0. 2 mg/ kg प्रति खुराक यदि वजन < 62.5 kg या 12. 5 mg प्रति खुराक यदि वजन > या = 62.5 kg), या उच्च खुराक कार्वेडिलोल (0. 4 mg/ kg प्रति खुराक यदि वजन < 62.5 kg या 25 mg प्रति खुराक यदि वजन > या = 62.5 kg) के साथ दो बार दैनिक खुराक के लिए यादृच्छिक किया गया था और प्रत्येक रोगी के प्रणालीगत वेंट्रिकुला के अनुसार स्तरीकृत किया गया था कि क्या बाएं वेंट्रिकुला था या नहीं। मुख्य परिणाम मुख्य परिणाम कार्वेडिलोल (कम और उच्च खुराक संयुक्त) बनाम प्लेसबो प्राप्त करने वाले रोगियों में हृदय विफलता परिणामों का एक समग्र उपाय था। माध्यमिक प्रभावकारिता चर में इस मिश्रित के व्यक्तिगत घटक, इकोकार्डियोग्राफिक माप और प्लाज्मा बी- प्रकार के नट्रियूरेटिक पेप्टाइड स्तर शामिल थे। परिणाम संमिश्र समापन बिंदु के लिए समूहों के बीच कोई सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर नहीं था, जो रोगियों के प्रतिशत के आधार पर बेहतर, बदतर या अपरिवर्तित थे। 54 रोगियों में से 30 में सुधार (56%), 16 में बिगड़ (30%) और 8 में कोई परिवर्तन नहीं हुआ (15%); 103 रोगियों में से 58 में सुधार (56%), 25 में बिगड़ (24%) और 20 में कोई परिवर्तन नहीं हुआ (19%) । बिगड़ने की दरें अपेक्षा से कम थीं। संयुक्त कार्वेडिलोल समूह और प्लेसबो समूह के रोगियों के लिए बिगड़ते परिणाम के लिए बाधा अनुपात 0. 79 (95% आईसी, 0. 36-1. 59; पी = . 47) था। एक पूर्वनिर्धारित उपसमूह विश्लेषण ने उपचार और वेंट्रिकुलर रूपरेखा (पी = 0. 02) के बीच महत्वपूर्ण बातचीत को नोट किया, जो एक प्रणालीगत बाएं वेंट्रिकुलर (लाभकारी प्रवृत्ति) वाले रोगियों और उन लोगों के बीच उपचार के संभावित अंतर प्रभाव को इंगित करता है जिनके प्रणालीगत वेंट्रिकुलर एक बाएं वेंट्रिकुलर (गैर-लाभकारी प्रवृत्ति) नहीं था। निष्कर्ष ये प्रारंभिक परिणाम बताते हैं कि कार्वेडिलोल लक्षणात्मक सिस्टोलिक हृदय विफलता वाले बच्चों और किशोरों में नैदानिक हृदय विफलता परिणामों में महत्वपूर्ण सुधार नहीं करता है। हालांकि, अपेक्षित घटना दरों से कम होने के कारण, परीक्षण कम शक्तिशाली हो सकता है। बच्चों और किशोरों में वेंट्रिकुलर आकृति विज्ञान के आधार पर कार्वेडिलोल का अलग-अलग प्रभाव हो सकता है। ट्रायल रजिस्ट्रेशन clinicaltrials.gov पहचानकर्ताः NCT00052026 |
34189936 | दुर्भावनापूर्ण फुफ्फुसीय मेसोथेलियोमा (एमपीएम) एक अत्यधिक आक्रामक न्यूओप्लाज्म है जो कि मसूड़ों के फुफ्फुसीय कोष को अस्तर देने वाली मेसोथेलियल कोशिकाओं से उत्पन्न होता है और इसका खराब पूर्वानुमान होता है। यद्यपि एमपीएम के उपचार में महत्वपूर्ण प्रगति हुई है, लेकिन अधिक कुशल चिकित्सीय दृष्टिकोणों के विकास की आवश्यकता है। बीएमएएल1 सर्कैडियन क्लॉक तंत्र का एक मुख्य घटक है और एमपीएम में इसके घटक अतिप्रदर्शन की सूचना दी गई है। यहाँ, हम प्रदर्शित करते हैं कि BMAL1 MPM के लिए एक आणविक लक्ष्य के रूप में कार्य कर सकता है। एमपीएम कोशिका रेखाओं के बहुमत और एमपीएम नैदानिक नमूनों के एक उपसमूह ने क्रमशः एक नॉनट्यूमोरजेनिक मेसोथेलियल सेल लाइन (एमईटी -5 ए) और सामान्य पारीटल फुफ्फुसीय नमूनों की तुलना में बीएमएएल 1 के उच्च स्तर का प्रदर्शन किया। सीरम शॉक ने MeT-5A में एक लयबद्ध BMAL1 अभिव्यक्ति परिवर्तन को प्रेरित किया लेकिन ACC- MESO-1 में नहीं, यह सुझाव देते हुए कि सर्कैडियन लय पथ MPM कोशिकाओं में अनियमित है। BMAL1 नॉकडाउन ने दो MPM कोशिका रेखाओं (ACC- MESO-1 और H290) में प्रजनन और एंकरिंग- निर्भर और स्वतंत्र क्लोनल वृद्धि को दबा दिया लेकिन MeT-5A में नहीं। विशेष रूप से, BMAL1 की कमी के परिणामस्वरूप सेल चक्र में व्यवधान आया और एपोप्टोटिक और पॉलीप्लोइडी सेल आबादी में काफी वृद्धि हुई, जो कि Wee1, साइक्लिन बी और p21 ((WAF1/ CIP1) के डाउनरेगुलेशन और साइक्लिन ई अभिव्यक्ति के अपरेगुलेशन के साथ जुड़ी हुई थी। बीएमएएल1 के नॉकडाउन ने मिटोटिक आपदा को प्रेरित किया, जिसे सेल चक्र नियामकों के विघटन और माइक्रोन्यूक्लेशन और एसीसी-एमईएसओ- 1 कोशिकाओं में कई नाभिकों सहित कठोर रूपरेखा परिवर्तनों के प्रेरण द्वारा दर्शाया गया है, जो बीएमएएल1 के उच्चतम स्तर को व्यक्त करते हैं। इन निष्कर्षों को एक साथ लिया गया है, यह इंगित करता है कि एमपीएम में बीएमएएल1 की महत्वपूर्ण भूमिका है और एमपीएम के लिए एक आकर्षक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में कार्य कर सकता है। |
34198365 | सहसंयोजक डीएनए-प्रोटीन क्रॉसलिंक्स (डीपीसी) विषाक्त डीएनए घाव हैं जो आवश्यक क्रोमेटिन लेनदेन में हस्तक्षेप करते हैं, जैसे कि प्रतिकृति और प्रतिलेखन। खमीर में डीपीसी-प्रोसेसिंग प्रोटिआज़ की हालिया पहचान तक डीपीसी-विशिष्ट मरम्मत तंत्र के बारे में बहुत कम जानकारी थी। उच्च यूकेरियोट्स में डीपीसी प्रोटिआज़ का अस्तित्व ज़ेनोपस लेवीस अंडे के अर्क में डेटा से अनुमान लगाया जाता है, लेकिन इसकी पहचान अभी भी अस्पष्ट है। यहाँ हम मेटाज़ोअन्स में कार्य करने वाले डीपीसी प्रोटेज़ के रूप में मेटलोप्रोटेज़ एसपीआरटीएन की पहचान करते हैं। एसपीआरटीएन के नुकसान के परिणामस्वरूप डीपीसी की मरम्मत में विफलता और डीपीसी-प्रेरित एजेंटों के प्रति अतिसंवेदनशीलता होती है। एसपीआरटीएन डीपीसी प्रसंस्करण को एक अद्वितीय डीएनए प्रेरित प्रोटिआज़ गतिविधि के माध्यम से पूरा करता है, जिसे कई परिष्कृत नियामक तंत्रों द्वारा नियंत्रित किया जाता है। सेलुलर, जैव रासायनिक और संरचनात्मक अध्ययन एक डीएनए स्विच को परिभाषित करते हैं जो इसकी प्रोटिआज़ गतिविधि को ट्रिगर करता है, एक यूबिक्विटिन स्विच जो एसपीआरटीएन क्रोमेटिन पहुंच को नियंत्रित करता है, और नियामक ऑटोकैटालिटिक विभाजन। हमारे डेटा यह भी एक आणविक स्पष्टीकरण प्रदान करते हैं कि कैसे एसपीआरटीएन की कमी समय से पहले उम्र बढ़ने और कैंसर पूर्वानुमान विकार रुइज-आल्फ्स सिंड्रोम का कारण बनती है। |
34228604 | मनुष्य सहित कई प्रजातियों में मादाएं पुरुषों की तुलना में अधिक समय तक जीवित रहती हैं। हमने इस घटना के लिए एक संभावित स्पष्टीकरण को एस्ट्रोजेन की लाभकारी क्रिया के लिए खोजा है, जो एस्ट्रोजेन रिसेप्टर्स से बंधते हैं और दीर्घायु से जुड़े जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं, जिनमें एंटीऑक्सिडेंट एंजाइम सुपरऑक्साइड डिसमुटेज और ग्लूटाथियोन पेरोक्सिडेज को एन्कोड करने वाले शामिल हैं। नतीजतन, मादाओं के माइटोकॉन्ड्रिया पुरुषों की तुलना में कम प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां उत्पन्न करते हैं। हालांकि, एस्ट्रोजेन का सेवन करने से गंभीर कमियां होती हैं - वे स्त्रीलिंग होते हैं (और इसलिए पुरुषों को नहीं दिया जा सकता) और रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं में गर्भाशय कैंसर जैसी गंभीर बीमारियों की घटना को बढ़ा सकते हैं। सोयाबीन या शराब में मौजूद फाइटोएस्ट्रोजन के बिना अवांछित प्रभाव के एस्ट्रोजन के कुछ लाभकारी प्रभाव हो सकते हैं। दीर्घायु में लिंग अंतर का अध्ययन हमें उम्र बढ़ने की मूल प्रक्रियाओं को समझने और महिलाओं और पुरुषों दोनों की दीर्घायु बढ़ाने के लिए व्यावहारिक रणनीतियों को तैयार करने में मदद कर सकता है। |
34268160 | पृष्ठभूमि दवा-उपसर्जन स्टेंट (डीईएस) प्रत्यारोपण कोरोनरी पुनरुत्थान के दौरान नियमित है क्योंकि डीईएस ने नग्न धातु स्टेंट (बीएमएस) की तुलना में रीटेनोसिस और लक्ष्य घाव पुनरुत्थान की दर को काफी कम कर दिया है। हालांकि, उपलब्ध DES की सीमाएं हैं, जैसे कि अंतःस्रावीकरण और स्थायी स्थानीय सूजन के साथ देरी से उपचार के कारण देर से थ्रोम्बोसिस। स्टैटिन कोशिका प्रजनन, सूजन को रोक सकते हैं और एंडोथेलियल कार्य को बहाल कर सकते हैं। वर्तमान अध्ययन में स्टेंट आधारित सेरिवास्टाटिन वितरण की क्षमता का मूल्यांकन किया गया है ताकि स्टेंट- प्रेरित भड़काऊ प्रतिक्रियाओं और एंडोथेलियल फ़ंक्शन पर प्रतिकूल प्रभाव को कम किया जा सके, और सुअर कोरोनरी मॉडल में नियोइंटाल हाइपरप्लाज़िया को बाधित किया जा सके। विधियाँ और परिणाम सूअरों को उन समूहों में यादृच्छिक रूप से बांटा गया जिनमें कोरोनरी धमनियों (9 सूअर, प्रत्येक समूह में 18 कोरोनरी धमनियां) में या तो सेरिवास्टाटिन- एलुटिंग स्टेंट (सीईएस) या बीएमएस था। सभी जानवर बिना किसी प्रतिकूल प्रभाव के जीवित रहे। स्टेंट लगाने के बाद 3वें दिन स्कैनिंग इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी के द्वारा मूल्यांकन किए गए सूजन कोशिकाओं के घुसपैठ का इलाज किए गए वाहिकाओं में महत्वपूर्ण रूप से कम हुआ (सूजन स्कोरः 1. 15+/- 0. 12 बनाम 2. 43+/- 0. 34, p< 0. 0001) । 28वें दिन, ब्रैडिकिनिन के इंट्राकोरोनरी इन्फ्यूजन के साथ एंडोथेलियल फंक्शन को CES और बीएमएस दोनों समूहों में संरक्षित किया गया था। वॉल्यूमेट्रिक इंट्रावास्कुलर अल्ट्रासाउंड इमेज ने सीईएस समूह में अंतरंग वॉल्यूम में कमी (28.3+/ 5.4 बनाम 75.9+/ 4. 2 mm3, p<0.0001) का खुलासा किया। हिस्टोमोमोमेट्रिक विश्लेषण ने समान चोट के स्कोर (1.77+/-0.30 बनाम 1.77+/-0.22, p=0.97) के बावजूद CES समूह में न्यूओइंटामल क्षेत्र (1.74+/-0.45 बनाम 3.83+/-0.51 मिमी2, p<0.0001) में कमी दिखाई। निष्कर्ष सूअरों की कोरोनरी धमनियों में, एनआईटीएमएल हाइपरप्लाज़िया में प्रारंभिक सूजन प्रतिक्रिया में कमी और एंडोथेलियल डिसफंक्शन के बिना सीईएस में महत्वपूर्ण कमी आई है। |
34287602 | प्राकृतिक रूप से संक्रमित मच्छरों और पक्षियों में इनट्राहोस्ट आनुवंशिक विविधता का विश्लेषण किया गया था ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि क्या वेस्ट नाइल वायरस (डब्ल्यूएनवी) प्रकृति में एक अर्ध-प्रजाति के रूप में मौजूद है और मेजबानों के भीतर और उनके बीच चयनात्मक दबावों की मात्रा निर्धारित करने के लिए। डब्ल्यूएनवी के नमूने 2003 के डब्ल्यूएनवी संचरण के चरम के दौरान अमेरिका के न्यूयॉर्क राज्य के लॉन्ग आइलैंड में एकत्र किए गए दस संक्रमित पक्षियों और दस संक्रमित मच्छर पूलों से लिए गए थे। 1938 एनटी के एक टुकड़े में 3 1159 एनटी के डब्ल्यूएनवी लिफाफा (ई) कोडिंग क्षेत्र और 5 779 एनटी के गैर-संरचनात्मक प्रोटीन 1 (एनएस1) कोडिंग क्षेत्र को बढ़ाया और क्लोन किया गया और प्रति नमूना 20 क्लोन का अनुक्रमण किया गया। इस विश्लेषण के परिणामों से पता चलता है कि WNV संक्रमण प्रकृति में जीनोम की आनुवंशिक रूप से विविध आबादी से प्राप्त होते हैं। औसत न्यूक्लियोटाइड विविधता व्यक्तिगत नमूनों के भीतर 0. 016% थी और क्लोन का औसत प्रतिशत जो आम सहमति अनुक्रम से भिन्न था 19. 5% था। मच्छरों में डब्ल्यूएनवी अनुक्रम पक्षियों में डब्ल्यूएनवी की तुलना में काफी अधिक आनुवंशिक रूप से विविध थे। विशेष प्रकार के उत्परिवर्तनों के लिए कोई मेजबान-निर्भर पूर्वाग्रह नहीं देखा गया और आनुवंशिक विविधता के अनुमानों में ई और एनएस1 कोडिंग अनुक्रमों के बीच महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। दो पक्षी नमूनों से प्राप्त गैर-सहमति क्लोन में अत्यधिक समान आनुवंशिक हस्ताक्षर थे, जो प्रारंभिक सबूत प्रदान करते हैं कि डब्ल्यूएनवी आनुवंशिक विविधता प्रत्येक संक्रमण के दौरान स्वतंत्र रूप से उत्पन्न होने के बजाय, एंजोटिक संचरण चक्र के दौरान बनाए रखी जा सकती है। शुद्धिकरण चयन के साक्ष्य दोनों इंट्रा- और इंटरहोस्ट WNV आबादी से प्राप्त किए गए थे। संयुक्त रूप से, ये डेटा इस अवलोकन का समर्थन करते हैं कि डब्ल्यूएनवी आबादी को एक अर्ध-प्रजाति के रूप में संरचित किया जा सकता है और डब्ल्यूएनवी आबादी में मजबूत शुद्ध प्राकृतिक चयन का दस्तावेजीकरण किया जा सकता है। |
34378726 | ऑटोइम्यून रोग के प्रारंभिक विचारों ने आईएफएनγ को प्रोटोटाइपिक प्रो-इन्फ्लेमेटरी कारक के रूप में डाला। अब यह स्पष्ट है कि IFNγ प्रो- और एंटी-इन्फ्लेमेटरी गतिविधियों दोनों में सक्षम है, जिसमें कार्यात्मक परिणाम जांच की गई शारीरिक और पैथोलॉजिकल सेटिंग पर निर्भर करता है। यहां, आईएफएनγ की प्रमुख प्रतिरक्षा मॉड्यूलेटर गतिविधियों की समीक्षा की जाती है और कई ऑटोइम्यून रोगों और रोग मॉडल के पैथोलॉजी और विनियमन पर आईएफएनγ के प्रभाव के लिए वर्तमान साक्ष्य का सारांश दिया जाता है। |
34436231 | अपरिपक्व टी कोशिकाएं और कुछ टी कोशिका हाइब्रिडोमा टी कोशिका रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स के माध्यम से सक्रिय होने पर एपोप्टोटिक सेल मृत्यु से गुजरते हैं, एक ऐसी घटना जो शायद विकासशील टी कोशिकाओं के एंटीजन प्रेरित नकारात्मक चयन से संबंधित है। यह सक्रियण-प्रेरित एपोप्टोसिस मरने वाली कोशिकाओं में सक्रिय प्रोटीन और आरएनए संश्लेषण पर निर्भर करता है, हालांकि इस प्रक्रिया के लिए आवश्यक किसी भी जीन की पहले पहचान नहीं की गई है। सी-माइक के अनुरूप एंटीसेन्स ओलिगोन्यूक्लियोटाइड्स टी सेल हाइब्रिडोमा में सी-माइक प्रोटीन की घटक अभिव्यक्ति को अवरुद्ध करते हैं और इन कोशिकाओं में लिम्फोकिन उत्पादन को प्रभावित किए बिना सक्रियण-प्रेरित एपोप्टोसिस के सभी पहलुओं में हस्तक्षेप करते हैं। ये आंकड़े बताते हैं कि c-myc अभिव्यक्ति सक्रियण-प्रेरित एपोप्टोसिस का एक आवश्यक घटक है। |
34439544 | बीसीएल-2 (बी सेल सीएलएल/लिंफोमा) परिवार में लगभग बीस प्रोटीन शामिल हैं जो या तो कोशिका के अस्तित्व को बनाए रखने या एपोप्टोसिस शुरू करने के लिए सहयोग करते हैं। सेलुलर तनाव (जैसे, डीएनए क्षति) के बाद, प्रो-एपोप्टोटिक बीसीएल-2 परिवार के प्रभावकों बीएके (बीसीएल-2 विरोधी हत्यारा 1) और/या बीएएक्स (बीसीएल-2 से जुड़े एक्स प्रोटीन) सक्रिय हो जाते हैं और बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली (ओएमएम) की अखंडता से समझौता करते हैं, हालांकि इस प्रक्रिया को माइटोकॉन्ड्रियल बाहरी झिल्ली पारगम्यता (एमओएमपी) के रूप में जाना जाता है। एमओएमपी होने के बाद, प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन (जैसे, साइटोक्रोम सी) साइटोप्लाज्म तक पहुंच प्राप्त करते हैं, कैस्पेस सक्रियण को बढ़ावा देते हैं, और एपोप्टोसिस तेजी से होता है। BAK/BAX के लिए MOMP को प्रेरित करने के लिए, उन्हें BCL-2 परिवार के एक अन्य प्रो-एपोप्टोटिक उप-समूह के सदस्यों के साथ क्षणिक बातचीत की आवश्यकता होती है, BCL-2 समरूपता डोमेन 3 (BH3) -केवल प्रोटीन, जैसे कि BID (BH3-अंतरक्रियाशील डोमेन एगोनिस्ट) । एंटी-अपोपोटिक बीसीएल-2 परिवार के प्रोटीन (जैसे, बीसीएल-2 संबंधित जीन, लंबा आइसोफॉर्म, बीसीएल-एक्सएल; माइलॉयड सेल ल्यूकेमिया 1, एमसीएल-1) बीएके/बीएएक्स और बीएच3-केवल प्रोटीन के बीच बातचीत को कसकर नियंत्रित करके सेलुलर उत्तरजीविता को नियंत्रित करते हैं जो सीधे बीएके/बीएएक्स सक्रियण को प्रेरित करने में सक्षम हैं। इसके अतिरिक्त, एंटी-अपोपोटिक बीसीएल-2 प्रोटीन की उपलब्धता भी संवेदनशील/डि-रेप्रेसर बीएच3-केवल प्रोटीनों द्वारा निर्धारित की जाती है, जैसे कि बीएडी (सेल मृत्यु के बीसीएल-2 विरोधी) या पुमा (अपोपोटोसिस के पी53 अपरेग्यूलेटेड मॉड्यूलेटर), जो एंटी-अपोपोटिक सदस्यों को बांधते और रोकते हैं। चूंकि अधिकांश एंटी-एपोप्टोटिक बीसीएल-२ रेपर्टोरियम ओएमएम में स्थानीयकृत है, इसलिए जीवित रहने या एमओएमपी को प्रेरित करने का सेलुलर निर्णय इस झिल्ली में कई बीसीएल-२ परिवार की बातचीत द्वारा निर्धारित किया जाता है। बड़े एक-झिल्ली वाले पिंड (एलयूवी) बीसीएल-2 परिवार की बातचीत और झिल्ली पारगम्यता के बीच संबंधों का पता लगाने के लिए एक जैव रासायनिक मॉडल हैं। एलयूवी में परिभाषित लिपिड होते हैं जो विलायक से निकाले गए ज़ेनोपस माइटोकॉन्ड्रिया (46.5% फॉस्फेटिडिलकोलाइन, 28.5% फॉस्फेटिडिलएथेनॉलॉमाइन, 9% फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल, 9% फॉस्फेटिडिलसेरिन और 7% कार्डियोलिपिन) से लिपिड संरचना अध्ययन में पहचाने गए अनुपात में इकट्ठे होते हैं। यह बीसीएल-2 परिवार के कार्य को सीधे अन्वेषण करने के लिए एक सुविधाजनक मॉडल प्रणाली है क्योंकि प्रोटीन और लिपिड घटक पूरी तरह से परिभाषित और व्यवहार्य हैं, जो कि प्राथमिक माइटोकॉन्ड्रिया के साथ हमेशा नहीं होता है। जबकि कार्डियोलिपिन आमतौर पर पूरे ओएमएम में इतना अधिक नहीं होता है, यह मॉडल बीसीएल -2 परिवार के कार्य को बढ़ावा देने के लिए ओएमएम की सही नकल करता है। इसके अलावा, उपरोक्त प्रोटोकॉल के एक अधिक हालिया संशोधन प्रोटीन इंटरैक्शन के गतिज विश्लेषण और झिल्ली पारगम्यता के वास्तविक समय माप की अनुमति देता है, जो एक पॉलीआयनिक डाई (एएनटीएसः 8-एमिनोनाफ्थालीन-1,3,6-ट्राइसल्फोनिक एसिड) और कैशनिक कंचर (डीपीएक्सः पी-एक्सलीन-बीस-पायरिडीनियम ब्रोमाइड) युक्त एलयूवी पर आधारित है। जैसे-जैसे एलयूवी पारगम्य होते हैं, एएनटीएस और डीपीएक्स अलग हो जाते हैं, और फ्लोरोसेंस में वृद्धि का पता लगाया जाता है। यहाँ, सामान्यतः प्रयुक्त पुनः संयोजक बीसीएल-2 परिवार प्रोटीन संयोजन और नियंत्रण ANTS/DPX युक्त LUV का उपयोग करते हुए वर्णित हैं। |
34445160 | पृष्ठभूमि और उद्देश्य हेपेटिक स्टेलेट सेल सक्रियण यकृत की चोट के लिए घाव-चिकित्सा प्रतिक्रिया है। हालांकि, पुरानी यकृत क्षति के दौरान स्टेललेट कोशिकाओं की निरंतर सक्रियता अत्यधिक मैट्रिक्स जमाव और फाइब्रोसिस और अंततः सिरोसिस के लिए अग्रणी रोगजनक निशान ऊतक के गठन का कारण बनती है। इस रोग प्रक्रिया के लिए निरंतर स्टेललेट सेल सक्रियण का महत्व अच्छी तरह से मान्यता प्राप्त है, और कई सिग्नलिंग मार्गों की पहचान की गई है जो स्टेललेट सेल सक्रियण को बढ़ावा दे सकते हैं, जैसे कि टीजीएफ-β, पीडीजीएफ- और एलपीएस-निर्भर मार्ग। हालांकि, सक्रियण में प्रारंभिक चरणों को ट्रिगर करने और चलाने वाले तंत्र को अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। हमने हिप्पो मार्ग और उसके प्रभावक यएपी को एक प्रमुख मार्ग के रूप में पहचाना है जो तारांकित कोशिका सक्रियण को नियंत्रित करता है। YAP एक ट्रांसक्रिप्शनल सह-सक्रियक है और हमने पाया कि यह स्टेललेट सेल सक्रियण के दौरान जीन अभिव्यक्ति में सबसे पहले परिवर्तन को चलाता है। चूहों को सीसीआई4 देने या इन विट्रो सक्रियण द्वारा तारांकित कोशिकाओं की सक्रियता ने यएपी के तेजी से सक्रियण का कारण बना, जैसा कि इसके परमाणु स्थानान्तरण और यएपी लक्ष्य जीन के प्रेरण से पता चला है। मानव फाइब्रोटिक लिवर की तारकीय कोशिकाओं में भी YAP सक्रिय किया गया था जैसा कि इसके परमाणु स्थान द्वारा प्रमाणित है। महत्वपूर्ण रूप से, YAP अभिव्यक्ति के दमन या YAP के औषधीय अवरोधन ने जिगर के स्टेललेट कोशिका सक्रियण को in vitro में रोका और YAP के औषधीय अवरोधन ने चूहों में फाइब्रोजेनेसिस को बाधित किया। निष्कर्ष यूपीए सक्रियण यकृत के तारकीय कोशिका सक्रियण का एक महत्वपूर्ण चालक है और यूपीए की रोकथाम यकृत फाइब्रोसिस के उपचार के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रस्तुत करता है। |
34469966 | इंटरल्यूकिन- 1β (IL- 1β) एक साइटोकिन है जिसकी जैव सक्रियता इन्फ्लेमासोम के सक्रियण द्वारा नियंत्रित की जाती है। हालांकि, लिपोपोलिसैकेराइड के जवाब में, मानव मोनोसाइट्स क्लासिक इंफ्लेमासोम उत्तेजनाओं से स्वतंत्र रूप से IL-1β स्राव करते हैं। यहाँ, हम रिपोर्ट करते हैं कि यह एक प्रजाति-विशिष्ट प्रतिक्रिया थी जो कि मुरिन प्रणाली में नहीं देखी जाती है। वास्तव में, मानव मोनोसाइट्स में, लिपोपोलिसैकेराइड ने एक " वैकल्पिक इन्फ्लेमासोम " को ट्रिगर किया जो एनएलआरपी3-एएससी-कैस्पेस -१ सिग्नलिंग पर निर्भर था, फिर भी पाइरोप्टोसोम गठन, पाइरोप्टोसिस प्रेरण और के- ((+) एफ्लक्स निर्भरता सहित किसी भी क्लासिक इन्फ्लेमासोम विशेषताओं से रहित था। मोनोसाइट ट्रांसडिफरेंशिएशन सिस्टम में अंतर्निहित सिग्नलिंग मार्ग के आनुवंशिक विच्छेदन से पता चला कि वैकल्पिक इंफ्लेमासोम सक्रियण को टीएलआर4-टीआरआईएफ-आरआईपीके1-एफएडीडी-सीएएसपी 8 द्वारा एनएलआरपी 3 के अपस्ट्रीम सिग्नलिंग द्वारा प्रचारित किया गया था। महत्वपूर्ण रूप से, इस सिग्नलिंग कैस्केड की भागीदारी वैकल्पिक इंफ्लेमासोम सक्रियण तक सीमित थी और शास्त्रीय एनएलआरपी 3 सक्रियण तक नहीं थी। चूंकि वैकल्पिक इन्फ्लेमासोम सक्रियण में टीएलआर4 की संवेदनशीलता और असमानता दोनों शामिल हैं, इसलिए हम टीएलआर4-संचालित, आईएल-1β-मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं और मनुष्यों में प्रतिरक्षा रोगविज्ञान में इस सिग्नलिंग कैस्केड के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका का प्रस्ताव करते हैं। |
34498325 | सभी जीवों (माइकोप्लाज्मा को छोड़कर) और अंगिकाओं से Gln, Lys और Glu के लिए विशिष्ट ट्रांसफर RNA में एक 2-थियोयूरिडिन व्युत्पन्न (xm(5) s(2) U) होता है जो एक झूलते न्यूक्लियोसाइड के रूप में होता है। ये टीआरएनए His/Gln, Asn/Lys और Asp/Glu के विभाजित कोडन बक्से में ए- और जी-एंडिंग कोडोन को पढ़ते हैं। यूकेरियोटिक साइटोप्लास्टिक टीआरएनए में यूरिडिन की स्थिति 5 में संरक्षित घटक (xm(5) - 5-मेथोक्सीकार्बोनिल्मेथिल (mcm(5) है। खमीर से प्राप्त प्रोटीन (Tuc1p) जो बैक्टीरियल प्रोटीन TtcA जैसा दिखता है, जो टीआरएनए की स्थिति 32 में 2-थियोसिटाइडिन के संश्लेषण के लिए आवश्यक है, इसके बजाय यह दिखाया गया कि 2-थियोयूरिडिन के संश्लेषण के लिए आवश्यक है। जाहिर है, टीटीसीए परिवार का एक प्राचीन सदस्य यूकारिया और आर्किया डोमेन से जीवों के टीआरएनए में थायोलेट यू 34 में विकसित हुआ है। TUC1 जीन के विलोपन के साथ-साथ ELP3 जीन के विलोपन, जिसके परिणामस्वरूप mcm ((5) साइड चेन की कमी होती है, Gln, Lys और Glu के लिए विशिष्ट साइटोप्लाज्मिक tRNAs के वेबल यूरिडिन डेरिवेटिव्स से सभी संशोधनों को हटा देता है, और सेल के लिए घातक होता है। चूंकि इन तीन टीआरएनए के अपरिवर्तित रूप की अधिकता ने दोहरे उत्परिवर्ती एलपी3 ट्यूक 1 को बचाया, इसलिए एमसीएम 5 एस 2 यू 34 का प्राथमिक कार्य गलत अर्थों की त्रुटियों को रोकने के बजाय संबद्ध कोडॉन को पढ़ने की दक्षता में सुधार करना प्रतीत होता है। आश्चर्यजनक रूप से, अकेले mcm(5) s(2) U-हीन tRNA ((Lys) की अति-अभिव्यक्ति दोहरे उत्परिवर्ती की व्यवहार्यता को बहाल करने के लिए पर्याप्त थी। |
34537906 | अनाफैस की शुरुआत के बाद, पशु कोशिकाएं एक एक्टोमियोसिन संकुचित अंगूठी बनाती हैं जो प्लाज्मा झिल्ली को संकुचित करती है ताकि साइटोप्लाज्मिक पुल द्वारा जुड़ी दो बेटी कोशिकाएं उत्पन्न हो सकें। अंततः साइटोकिनेसिस पूरा करने के लिए पुल काटा जाता है। उन प्रोटीनों की पहचान करने के लिए असंख्य तकनीकों का उपयोग किया गया है जो कशेरुकियों, कीड़ों और नेमाटोड में साइटोकिनेसिस में भाग लेते हैं। लगभग 20 प्रोटीनों का संरक्षित कोर अधिकांश पशु कोशिकाओं में साइटोकिनेसिस में व्यक्तिगत रूप से शामिल होता है। ये घटक संकुचन अंगूठी में, केंद्रीय धुरी पर, RhoA मार्ग के भीतर और झिल्ली का विस्तार करने वाले और पुल को काटने वाले पिस्सूओं पर पाए जाते हैं। साइटोकिनेसिस में अतिरिक्त प्रोटीन शामिल होते हैं, लेकिन वे, या साइटोकिनेसिस में उनकी आवश्यकता, पशु कोशिकाओं के बीच संरक्षित नहीं होती हैं। |
34544514 | पृष्ठभूमि इंडोमेथासिन का उपयोग एक पारदर्शी डक्टस आर्टेरियोसस (पीडीए) को बंद करने के लिए मानक चिकित्सा के रूप में किया जाता है लेकिन यह कई अंगों में रक्त प्रवाह में कमी से जुड़ा हुआ है। इबुप्रोफेन, एक अन्य साइक्लो-ऑक्सीजेनेज अवरोधक, कम प्रतिकूल प्रभावों के साथ इंडोमेथासिन के रूप में प्रभावी हो सकता है। उद्देश्य समय से पहले, कम जन्म वजन, या समय से पहले और कम जन्म वजन शिशुओं में एक पेंट डक्टस आर्टेरियोसस को बंद करने के लिए इंडोमेथासिन, अन्य साइक्लो- ऑक्सीजेनेस इनहिबिटर, प्लेसबो या कोई हस्तक्षेप की तुलना में इबुप्रोफेन की प्रभावकारिता और सुरक्षा का निर्धारण करना। खोज के तरीके हमने मई 2014 में कोक्रेन लाइब्रेरी, मेडलाइन, एम्बेस, क्लीनिकट्रियल्स.गोव, कंट्रोल्ड-ट्रायल.कॉम और www.abstracts2view.com/pas में खोज की। चयन मानदंड नवजात शिशुओं में पीडीए के उपचार के लिए इबुप्रोफेन के यादृच्छिक या अर्ध- यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण। डेटा संग्रह और विश्लेषण कोक्रेन नवजात समीक्षा समूह की विधियों के अनुरूप था। मुख्य परिणाम हमने 2190 शिशुओं के साथ 33 अध्ययनों को शामिल किया। दो अध्ययनों में इंट्रावेनस (iv) इबुप्रोफेन और प्लेसबो (270 शिशुओं) की तुलना की गई। एक अध्ययन में (134 शिशुओं) इबुप्रोफेन ने पीडीए को बंद करने में विफलता की घटना को कम किया (जोखिम अनुपात (आरआर) 0. 71, 95% विश्वास अंतराल (सीआई) 0. 51 से 0. 99; जोखिम अंतर (आरडी) -0. 18, 95% आईसी -0. 35 से -0. 01; एक अतिरिक्त लाभकारी परिणाम (एनएनटीबी) के लिए इलाज करने की आवश्यकता की संख्या 6, 95% आईसी 3 से 100) । एक अध्ययन में (136 शिशुओं), इबुप्रोफेन ने शिशु मृत्यु दर, शिशुओं के मिश्रित परिणाम को कम किया, जिन्होंने छोड़ दिया, या शिशुओं को जिन्हें बचाव उपचार की आवश्यकता थी (RR 0. 58, 95% CI 0. 38 से 0. 89; RD -0. 22, 95% CI -0. 38 से -0. 06; NNTB 5, 95% CI 3 से 17) । एक अध्ययन (64 शिशुओं) ने मौखिक रूप से आईबुप्रोफेन की तुलना प्लेसबो से की और पीडीए को बंद करने में विफलता में महत्वपूर्ण कमी देखी (आरआर 0. 26, 95% आईसी 0. 11 से 0. 62; आरडी -0. 44, 95% आईसी -0. 65 से -0. 23; एनएनटीबी 2, 95% आईसी 2 से 4) । समूहों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था (आमतौर पर आरआर 1. 00, 95% आईसी 0. 84 से 1. 20; आई) = 0%; विशिष्ट आरडी 0. 00, 95% आईसी -0. 05 से 0. 05; आई) = 0%) । नेक्रोटाइजिंग एंटेरोकोलाइटिस (एनईसी) विकसित होने का जोखिम इबुप्रोफेन (16 अध्ययन, 948 शिशुओं; विशिष्ट आरआर 0. 64, 95% आईसी 0. 45 से 0. 93; विशिष्ट आरडी -0. 05, 95% आईसी -0. 08 से -0. 01; एनएनटीबी 20, 95% आईसी 13 से 100; आई ((2) = 0% दोनों आरआर और आरडी के लिए) के लिए कम हो गया था। वेंटिलेटर समर्थन की अवधि आईबुप्रोफेन (मौखिक या iv) के साथ iv या मौखिक इंडोमेथासिन की तुलना में कम हो गई थी (छह अध्ययन, 471 शिशु; औसत अंतर (एमडी) -2. 4 दिन, 95% आईसीआई -3. 7 से -1. 0; I(2) = 19%) । आठ अध्ययनों (272 शिशुओं) ने उपरोक्त अध्ययनों के एक उपसमूह में पीडीए बंद करने के लिए विफलता दरों की सूचना दी, जिसमें मौखिक आईबुप्रोफेन की तुलना इंडोमेथासिन (मौखिक या iv) के साथ की गई थी। समूहों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था (आमतौर पर आरआर 0. 96, 95% आईसी 0. 73 से 1. 27; सामान्य आरडी -0. 01, 95% आईसी -0. 12 से 0. 09) । एनईसी का जोखिम इंडोमेथासिन (मौखिक या iv) की तुलना में मौखिक इबुप्रोफेन के साथ कम किया गया था (सात अध्ययन, 249 शिशुओं; विशिष्ट आरआर 0. 41, 95% आईसी 0. 23 से 0. 73; विशिष्ट आरडी -0. 13, 95% आईसी -0. 22 से -0. 05; एनएनटीबी 8, 95% आईसी 5 से 20; आई (((2) = 0% दोनों आरआर और आरडी के लिए) । IV इबुप्रोफेन की तुलना में मौखिक इबुप्रोफेन के साथ पीडीए को बंद करने में विफलता का जोखिम कम था (चार अध्ययन, 304 शिशु; विशिष्ट आरआर 0.41, 95% आईसी 0.27 से 0.64; विशिष्ट आरडी -0.21, 95% आईसी -0.31 से -0.12; एनएनटीबी 5, 95% आईसी 3 से 8) । इंडोमेथासिन की तुलना में इबुप्रोफेन प्राप्त करने वाले शिशुओं में क्षणिक गुर्दे की विफलता कम आम थी। उच्च खुराक बनाम मानक खुराक आईवी इबुप्रोफेन, प्रारंभिक बनाम आईवी इबुप्रोफेन के अपेक्षित प्रशासन, इकोकार्डियोग्राफिक रूप से निर्देशित आईवी इबुप्रोफेन उपचार बनाम मानक आईवी इबुप्रोफेन उपचार और आईबीप्रोफेन के इंटरमीडिएट बोल्स बनाम आईबीप्रोफेन के निरंतर जलसेक और दीर्घकालिक अनुवर्ती का अध्ययन किसी भी निष्कर्ष को खींचने के लिए बहुत कम परीक्षणों में किया गया था। लेखकों के निष्कर्ष इबुप्रोफेन पीडीए को बंद करने में इंडोमेथासिन के समान प्रभावी है और वर्तमान में यह पसंदीदा दवा प्रतीत होती है। इबुप्रोफेन एनईसी और क्षणिक गुर्दे की विफलता के जोखिम को कम करता है। इबुप्रोफेन का ओरो-गैस्ट्रिक प्रशासन IV प्रशासन के रूप में प्रभावी प्रतीत होता है। आगे की सिफारिशें करने के लिए, उच्च खुराक बनाम मानक खुराक इबुप्रोफेन, इबुप्रोफेन के प्रारंभिक बनाम अपेक्षित प्रशासन, इकोकार्डियोग्राफिक रूप से निर्देशित बनाम मानक आईवी इबुप्रोफेन, और निरंतर जलसेक बनाम इबुप्रोफेन के आंतरायिक बोल्स की प्रभावशीलता का आकलन करने के लिए अध्ययन की आवश्यकता है। पीडीए वाले शिशुओं में दीर्घकालिक परिणामों पर इबुप्रोफेन के प्रभाव का मूल्यांकन करने वाले अध्ययनों की कमी है। |
34582256 | इस अध्ययन का उद्देश्य एंडोटॉक्सिन-प्रेरित बुखार से जुड़े गर्मी उत्पादन में वृद्धि में भूरे वसा ऊतक (बीएटी) और सहानुभूति तंत्रिका तंत्र की भूमिका का आकलन करना था। ऑक्सीजन की खपत (वीओ2) को एंडोटॉक्सिन (एस्चेरिचिया कोली लिपोपोलिसैकराइड, 0. 3 मिलीग्राम / 100 ग्राम शरीर के वजन) की दो खुराक के बाद 24 घंटे की अवधि में महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाया गया था (28%) । अंतःस्रावी- विषाक्तता से उपचारित चूहों में मिश्रित बीटा- एड्रेनोसेप्टर विरोधी (प्रोप्रानोलोल) के इंजेक्शन से वीओ2 में 14% की कमी आई, जबकि चयनात्मक बीटा- 1 (एटिनोलोल) या बीटा- 2 (आईसीआई 118551) विरोधी ने वीओ2 में 10% की कमी आई। इन दवाओं ने नियंत्रण जानवरों में वीओ2 को प्रभावित नहीं किया। बीटीए थर्मोजेनिक गतिविधि को इन विट्रो माइटोकॉन्ड्रियल गुआनोसिन 5 -डिफॉस्फेट (जीडीपी) बाध्यकारी के माप से मूल्यांकन किया गया था, जो इंटरस्केप्युलर बीटीए में 54% और अन्य बीटीए डिपो में 171% बढ़ गया था। इंटरस्केप्युलर डिपो के एक लोब के शल्य चिकित्सा से इन प्रतिक्रियाओं को रोका गया। प्रोटीन-अपूर्ण आहार वाले चूहों में एंडोटॉक्सिन जीडीपी बाध्यकारी को उत्तेजित करने में विफल रहा। यह इसलिए हो सकता है क्योंकि बीटीए थर्मोजेनिक गतिविधि पहले से ही इन आहारों को खिलाए गए नियंत्रण चूहों में बढ़ी थी या क्योंकि एंडोटॉक्सिन ने प्रोटीन की कमी वाले जानवरों में भोजन के सेवन को काफी दबा दिया था। परिणाम बताते हैं कि बीटीएटी का सहानुभूतिपूर्ण सक्रियण एंडोटॉक्सिन के लिए थर्मोजेनिक प्रतिक्रियाओं में शामिल है और ये आहार हेरफेर द्वारा संशोधित किया जा सकता है। |
34603465 | कोलीन एक आवश्यक पोषक तत्व और मेथिल दाता है जो एपिजेनेटिक विनियमन के लिए आवश्यक है। यहाँ, हमने एक सूक्ष्मजीव समुदाय का निर्माण करके बैक्टीरिया फिटनेस और मेजबान जीव विज्ञान पर आंत माइक्रोबियल कोलीन चयापचय के प्रभाव का आकलन किया जिसमें एक भी कोलीन-उपयोग एंजाइम का अभाव है। हमारे परिणाम बताते हैं कि कोलीन का उपयोग करने वाले बैक्टीरिया इस पोषक तत्व के लिए मेजबान के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं, जो मेथाइल-दानकर्ता चयापचय के प्लाज्मा और यकृत के स्तर को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करते हैं और कोलीन की कमी के जैव रासायनिक हस्ताक्षरों को दोहराते हैं। चूहों में उच्च स्तर के कोलीन-उपभोग करने वाले बैक्टीरिया के उच्च स्तर के चूहों में उच्च वसा वाले आहार के संदर्भ में चयापचय रोग के लिए संवेदनशीलता में वृद्धि हुई है। इसके अलावा, बैक्टीरियल रूप से प्रेरित मिथाइल-दाता उपलब्धता में कमी ने वयस्क चूहों और उनके वंशजों दोनों में वैश्विक डीएनए मेथिलिशन पैटर्न को प्रभावित किया और व्यवहारिक परिवर्तनों को जन्म दिया। हमारे परिणाम मेजबान चयापचय, एपिजेनेटिक्स और व्यवहार पर बैक्टीरियल कोलीन चयापचय के एक कम महत्व प्रभाव का खुलासा करते हैं। इस कार्य से पता चलता है कि माइक्रोबियल चयापचय में अंतर-व्यक्तिगत अंतरों को इष्टतम पोषक तत्वों के सेवन की आवश्यकताओं को निर्धारित करते समय विचार किया जाना चाहिए। |
34604584 | एसआर प्रोटीन अच्छी तरह से वर्णित आरएनए बाध्यकारी प्रोटीन हैं जो एक्सोनिक स्प्लाइसिंग एनहांसर (ईएसई) से बंधकर एक्सोन समावेशन को बढ़ावा देते हैं। हालांकि, यह स्पष्ट नहीं है कि क्या मॉडल जीन पर निर्धारित विनियामक नियम सामान्य रूप से सेल में एसआर प्रोटीन की गतिविधियों पर लागू होते हैं। यहाँ, हम दो प्रोटोटाइपिक एसआर प्रोटीन, एसआरएसएफ1 (एसएफ2/एएसएफ) और एसआरएसएफ2 (एससी35) के वैश्विक विश्लेषण की रिपोर्ट करते हैं, जो स्प्लाइसिंग-संवेदनशील सरणियों और माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट (एमईएफ) पर क्लिप-सेक का उपयोग करते हैं। अप्रत्याशित रूप से, हम पाते हैं कि ये एसआर प्रोटीन इन विवो में एक्सोन के समावेशन और स्किपिंग दोनों को बढ़ावा देते हैं, लेकिन उनके बाध्यकारी पैटर्न इस तरह के विपरीत प्रतिक्रियाओं की व्याख्या नहीं करते हैं। आगे के विश्लेषण से पता चलता है कि एक एसआर प्रोटीन के नुकसान के साथ प्रभावित एक्सोन पर अन्य एसआर प्रोटीन की बातचीत में समन्वित नुकसान या क्षतिपूर्ति लाभ होता है। इसलिए, एक एसआर प्रोटीन द्वारा विनियमित स्प्लाइसिंग पर विशिष्ट प्रभाव वास्तव में स्तनधारियों के जीनोम में कई अन्य एसआर प्रोटीन के साथ संबंधों के एक जटिल सेट पर निर्भर करते हैं। |
34630025 | न्यूरोमाइलाइटिस ऑप्टिका (एनएमओ) में भड़काऊ डिमाइलिनिंग घावों में ईओसिनोफिल प्रचुर मात्रा में होते हैं। हमने एनएमओ रोगजनन में ईओसिनोफिल की भूमिका और ईओसिनोफिल अवरोधकों की चिकित्सीय क्षमता की जांच करने के लिए एनएमओ के सेल संस्कृति, एक्स-विवो रीढ़ की हड्डी के स्लाइस और इन-विवो माउस मॉडल का उपयोग किया। माउस अस्थि मज्जा से संवर्धित एसिनोफिल ने एनएमओ ऑटोएंटीबॉडी (एनएमओ-आईजीजी) की उपस्थिति में एक्वापोरीन -4 व्यक्त करने वाली कोशिका संस्कृतियों में एंटीबॉडी-निर्भर सेल-मध्यस्थता साइटोटॉक्सिसिटी (एडीसीसीसी) का उत्पादन किया। पूरक की उपस्थिति में, ईओसिनोफिल एक पूरक-निर्भर सेल-मध्यस्थता साइटोटॉक्सिसिटी (सीडीसीसी) तंत्र द्वारा कोशिका की हत्या में काफी वृद्धि करते हैं। एनएमओ-आईजीजी-उपचारित रीढ़ की हड्डी स्लाइस संस्कृतियों में एनएमओ रोगविज्ञान ईओसिनोफिल या उनके दानेदार विषाक्त पदार्थों के समावेश द्वारा उत्पन्न किया गया था। दूसरी पीढ़ी के एंटीहिस्टामाइन सेटीरिज़िन और केटोटिफ़ेन, जो ईओसिनोफिल-स्थिर करने वाले क्रियाएं हैं, ने एनएमओ-आईजीजी/ईओसिनोफिल-निर्भर साइटोटॉक्सिसिटी और एनएमओ पैथोलॉजी को काफी कम कर दिया। जीवित चूहों में, एनएमओ-आईजीजी और पूरक के निरंतर इंट्रासेरेब्रल इंजेक्शन द्वारा उत्पन्न एनएमओ-डीमाइलिनिंग एनएमओ घावों में स्पष्ट ईओसिनोफिल घुसपैठ दिखाई दी। ट्रांसजेनिक हाइपरइसोनोफिल चूहों में घाव की गंभीरता बढ़ गई थी। क्षय की गंभीरता एंटी- आईएल- 5 एंटीबॉडी या जीन विलोपन द्वारा हाइपोइसोनोफिल किए गए चूहों में और सामान्य चूहों में मौखिक रूप से सेटीरिज़िन प्राप्त करने में कम हो गई थी। हमारे परिणाम ADCC और CDCC तंत्र द्वारा एनएमओ रोगजनन में ईओसिनोफिल की भागीदारी को निहित करते हैं और अनुमोदित ईओसिनोफिल-स्थिर करने वाली दवाओं की चिकित्सीय उपयोगिता का सुझाव देते हैं। |
34735369 | अंतरकोशिकीय आसंजन के क्षेत्र में हालिया प्रगति अंतर्निहित एक्टिन साइटोस्केलेटन के साथ आसंजन जंक्शन संघ के महत्व को उजागर करती है। त्वचा के उपकला कोशिकाओं में, अनुलग्नक जंक्शन गठन की एक गतिशील विशेषता में फिलोपोडिया शामिल है, जो शारीरिक रूप से आसन्न कोशिकाओं की झिल्ली में प्रोजेक्ट करते हैं, जो उनके सिरों पर अनुलग्नक जंक्शन प्रोटीन परिसरों के समूह को उत्प्रेरित करते हैं। बदले में, इन परिसरों के साइटोप्लाज्मिक इंटरफेस पर एक्टिन पॉलीमराइजेशन को उत्तेजित किया जाता है। यद्यपि तंत्र अभी भी अस्पष्ट है, लेकिन प्रोटीन के VASP/Mena परिवार इन साइटों पर एक्टिन पॉलीमराइजेशन के आयोजन में शामिल प्रतीत होते हैं। जीव में, अनुलग्नक जंक्शन गठन उन प्रक्रियाओं में फिलोपोडिया पर निर्भर करता है जहां उपकला पत्रों को स्थिर अंतरकोशिकीय कनेक्शन बनाने के लिए शारीरिक रूप से करीब ले जाया जाना चाहिए, उदाहरण के लिए, भ्रूण के विकास में वेंट्रल क्लोजर या जन्म के बाद के जानवर में घाव भरने में। |
34753204 | Zmpste24-/-) चूहों में कॉर्टिकल और ट्रबेकुलर हड्डी की मात्रा में काफी कमी आई है। Zmpste24-/-) चूहों में भी निचले और ऊपरी अंगों में मांसपेशियों की कमजोरी दिखाई दी, जो कि फ़ार्नेसिलेटेड CAAX प्रोटीन प्रीलैमिन ए की कमी वाले चूहों की तरह थे। प्रीलैमिन ए प्रोसेसिंग Zmpste24 की कमी वाले फाइब्रोब्लास्ट्स और CAAX कार्बॉक्सिल मेथिल ट्रांसफेरेस Icmt की कमी वाले फाइब्रोब्लास्ट्स दोनों में दोषपूर्ण थी, लेकिन CAAX एंडोप्रोटेज़ Rce1 की कमी वाले फाइब्रोब्लास्ट्स में सामान्य थी। Zmpste24 ((-/-) चूहों में मांसपेशियों की कमजोरी को प्रीलैमिन ए के दोषपूर्ण प्रसंस्करण के लिए उचित रूप से जिम्मेदार ठहराया जा सकता है, लेकिन भंगुर हड्डी फेनोटाइप स्तनधारी जीव विज्ञान में Zmpste24 के लिए एक व्यापक भूमिका का सुझाव देता है। Zmpste24 एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम का एक अभिन्न झिल्ली धातुप्रोटीनस है। Zmpste24- कम चूहे (Zmpste24(-/-)) के ऊतकों के जैव रासायनिक अध्ययनों ने CAAX- प्रकार के प्रीनेलेटेड प्रोटीन के प्रसंस्करण में Zmpste24 के लिए एक भूमिका का संकेत दिया है। यहाँ, हम चूहों में Zmpste24 की कमी के रोग संबंधी परिणामों की रिपोर्ट करते हैं। Zmpste24-/-) चूहों का वजन धीरे-धीरे बढ़ता है, वे कुपोषित दिखाई देते हैं और उनके बाल धीरे-धीरे झड़ते हैं। सबसे अधिक चौंकाने वाला रोग संबंधी घटना प्रकार कई स्वैच्छिक हड्डी के फ्रैक्चर हैं- जो ऑस्टियोजेनेसिस इम्पर्फेक्ट के माउस मॉडल में होने वाले लोगों के समान हैं। |
34760396 | मक्खी मस्का सोर्बेन्स वाइडमैन (डिप्टेरा: मस्सीडे) स्पष्ट रूप से क्लैमाइडिया ट्रेकोमैटिस को प्रसारित करती है, जिससे मानव ट्रेकोमा होता है। साहित्य इंगित करता है कि एम. सोर्बेंस मुख्य रूप से मिट्टी की सतह पर अलग-अलग मानव मल में प्रजनन करता है, लेकिन कवर किए गए गड्ढे के शौचालयों में नहीं। हमने गाम्बिया के एक ग्रामीण गांव में एम. सोर्बेंस के प्रजनन माध्यम की पहचान करने की कोशिश की, जहां ट्रेकोमा की प्रकोप है। परीक्षण प्रजनन मीडिया को मिट्टी से भरे बाल्टी पर ओविसिशन के लिए प्रस्तुत किया गया था और वयस्क उभरने के लिए निगरानी की गई थी। मस्का सोर्बेंस मानव (6/9 परीक्षण), बछड़े (3/9), गाय (3/9), कुत्ते (2/9) और बकरी (1/9) मल से निकले, लेकिन घोड़े के मल से नहीं, रसोई के अवशेषों को खाद बनाने या मिट्टी के नियंत्रण (0/9 प्रत्येक) से। माध्यम के द्रव्यमान के लिए समायोजन के बाद, मानव मल से सबसे अधिक मक्खियों का उदय हुआ (1426 मक्खियां/किग्रा) । ओविपोजीशन के बाद उभरने का औसत समय 9 (अंतर- चतुर्थांश सीमा = 8- 9. 75) दिन था। मल से निकलने वाली सभी मक्खियों में से 81% एम. सोर्बेंस थीं। मानव मल से निकलने वाली नर और मादा मक्खियां अन्य मीडिया से आने वाली मक्खियों की तुलना में काफी बड़ी थीं, जिससे यह पता चलता है कि वे अन्य स्रोतों से छोटी मक्खियों की तुलना में अधिक उपजाऊ और लंबे समय तक जीवित रहेंगी। बच्चों की आंखों से पकड़ी गई मादा मक्खियां मानव मल से पकड़ी गई मक्खियों के समान आकार की थीं, लेकिन अन्य माध्यमों से पकड़ी गई मक्खियों की तुलना में काफी बड़ी थीं। हम मानते हैं कि मानव मल एम. सोर्बेंस के लिए सबसे अच्छा लार्वा माध्यम है, हालांकि कुछ प्रजनन पशु मल में भी होता है। बुनियादी स्वच्छता के प्रावधान के माध्यम से पर्यावरण से मानव मल को हटाने से मक्खियों के घनत्व, आंखों के संपर्क और इसलिए ट्रकोमा संचरण में काफी कमी आने की संभावना है, लेकिन यदि अन्य जानवरों के मल मौजूद हैं तो एम. सोर्बेंस बनी रहेगी। |
34818263 | समय के साथ-साथ एड्स की महामारी बढ़ रही है, जो दुनिया भर में अनुमानित 38.6 मिलियन लोगों को प्रभावित करती है। इसके जवाब में, दक्षिणी केन्या के काजिआडो जिले में रहने वाले मासाई लोगों की सेवा के लिए दो कैलोनी के छात्रों द्वारा एक उपग्रह स्वास्थ्य क्लिनिक का डिजाइन किया जा रहा है। मासाई पारंपरिक रूप से पशुपालक के रूप में रहते हैं, अपने मवेशियों से जीवित रहते हैं जिनके साथ वे अपना पानी साझा करते हैं, जिससे संदूषण का खतरा बढ़ जाता है। हालांकि, केन्या की जनसंख्या बढ़ने के साथ, मसाई परंपरागत रूप से चराई के लिए उपयोग की जाने वाली भूमि सिकुड़ रही है। इस कारण से, कुछ लोगों ने अपनी आजीविका बनाए रखने के लिए खेती की ओर रुख किया है। इन कारकों ने उनके क्षेत्र के मरुस्थलीकरण और वनों की कटाई में योगदान दिया है। जैसे-जैसे मासाई की जीवनशैली विकसित होती है, वे अपने पोषक तत्वों के लिए मांस और डेयरी उत्पादों की तुलना में मकई पर अधिक निर्भर होते हैं। इन सभी परिवर्तनों ने मासाई संस्कृति के विकास में योगदान दिया है। हम इन परिवर्तनों पर चर्चा करेंगे ताकि मासाई को बेहतर ढंग से समझा जा सके और साथ ही उनके अस्तित्व को समर्थन देने के लिए आवश्यक संभावित अतिरिक्त सहायता पर प्रकाश डाला जा सके। |
34854444 | जीन-ऑफ-द-ओलिगोडेंड्रोसाइट वंश (गोली) -एमबीपी ट्रांसक्रिप्शन यूनिट में तीन गोली-विशिष्ट एक्सोन होते हैं, साथ ही "शास्त्रीय" मायलिन बेसिक प्रोटीन (एमबीपी) जीन के आठ एक्सोन होते हैं, जो वैकल्पिक रूप से स्प्लाइस्ड प्रोटीन पैदा करते हैं जो एमबीपी के साथ अमीनो एसिड अनुक्रम साझा करते हैं। एमबीपी के विपरीत, एक देर से एंटीजन केवल तंत्रिका तंत्र में व्यक्त किया जाता है, गोली जीन उत्पादों को कई साइटों पर पूर्व और बाद में व्यक्त किया जाता है। इस अध्ययन में, हमने आरटी-पीसीआर और 5 रेस द्वारा चूहे में गोल्ली के अनुक्रम को निर्धारित किया और दिखाया कि गोल्ली अनुक्रम प्राथमिक लिम्फोइड अंगों में e16.5 के रूप में जल्दी व्यक्त होते हैं, जो कि एनेर्जिक चूहे टी सेल प्रतिक्रिया की व्याख्या कर सकता है जिसे हमने पहले गोल्ली-प्रेरित मेनिन्जाइटिस में देखा था। |
34876410 | पेरीसाइट्स को इन विवो में उनके स्थान द्वारा परिभाषित किया जाता हैः वे माइक्रोवेसल्स के बेसमेंट झिल्ली के भीतर एम्बेडेड होते हैं। वे सूक्ष्म संवहनी दीवार का एक अभिन्न अंग बनाते हैं और माना जाता है कि वे एंजियोजेनेसिस में भाग लेते हैं, हालांकि उनकी सटीक भूमिका स्पष्ट नहीं है। रेटिना माइक्रोवास्कुलर से प्राप्त पेरिसाइट्स की खेती की गई है और फेनोटाइपिक विशेषताओं की एक श्रृंखला द्वारा पहचाना गया है जो स्पष्ट रूप से उन्हें अन्य स्ट्रॉमल कोशिकाओं जैसे कि चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं से अलग करता है। पेरीसाइट्स इन विट्रो में बहुकोशिकीय नोड्यूल बनाते हैं जो अतिरिक्त कोशिकाओं से भरपूर होते हैं। यह मैट्रिक्स, बाहरी बीटा-ग्लाइसेरोफॉस्फेट के बिना, सीरम युक्त विकास माध्यम की उपस्थिति में खनिज हो जाता है। ये परिणाम इंगित करते हैं कि पेरिसाइट्स एक ओस्टियोजेनिक फेनोटाइप में अंतर करने में सक्षम आदिम मेसेंकिमल कोशिकाओं का प्रतिनिधित्व करते हैं। पेरीसाइट विभेदन को विकास कारक बीटा 1 को बदलने के लिए उनकी प्रतिक्रिया में परिवर्तन और विभिन्न एक्सट्रासेल्युलर मैट्रिक्स प्रोटीन जैसे लैमिनिन, टाइप IV कोलेजन, टेनासिन, टाइप एक्स कोलेजन ऑस्टियोनेक्टिन और थ्रोम्बोस्पोंडिन -1 के संश्लेषण और/या जमाव में परिवर्तन द्वारा भी परिभाषित किया गया है। एंजियोजेनेसिस आमतौर पर खनिजकरण से जुड़ा होता है। इन आंकड़ों से पता चलता है कि पेरिसाइट्स इन वीवो खनिजकरण में योगदान दे सकते हैं। |
34905328 | टीसीआर: सीडी3 कॉम्प्लेक्स उन संकेतों को ट्रांसड्यूस करता है जो इष्टतम टी सेल विकास और अनुकूली प्रतिरक्षा के लिए महत्वपूर्ण हैं। आराम टी कोशिकाओं में, सीडी3ε साइटोप्लाज्मिक पूंछ एक निकटवर्ती बेसिक-समृद्ध खिंचाव (बीआरएस) के माध्यम से प्लाज्मा झिल्ली के साथ जुड़ती है। इस अध्ययन में, हम दिखाते हैं कि जिन चूहों में कार्यात्मक CD3ε-BRS की कमी थी, उनमें थाइमिक सेल्युलरिटी में काफी कमी और सीमित CD4- CD8- डबल-नेगेटिव (डीएन) 3 से डीएन4 थाइमोसाइट संक्रमण था, क्योंकि डीएन4 टीसीआर सिग्नलिंग में वृद्धि हुई थी, जिसके परिणामस्वरूप सभी बाद की आबादी में कोशिका मृत्यु और टीसीआर डाउनरेगुलेशन में वृद्धि हुई थी। इसके अलावा, सकारात्मक, लेकिन नकारात्मक नहीं, टी सेल चयन एक कार्यात्मक CD3ε- BRS की कमी वाले चूहों में प्रभावित किया गया था, जिसके परिणामस्वरूप परिधीय टी सेल कार्य सीमित हो गया और इन्फ्लूएंजा संक्रमण के लिए प्रतिक्रियाशीलता में काफी कमी आई। सामूहिक रूप से, ये परिणाम इंगित करते हैं कि CD3ε सिग्नलिंग डोमेन के झिल्ली संघ को इष्टतम थिमोसाइट विकास और परिधीय टी सेल फ़ंक्शन के लिए आवश्यक है। |
34982259 | रक्त निर्माण प्रणाली स्तनधारी अवधारणा में विकसित होने वाले पहले जटिल ऊतकों में से एक है। विकासात्मक हेमटोपोएसिस के क्षेत्र में विशेष रुचि की बात है कि वयस्क अस्थि मज्जा के हेमटोपोएटिक स्टेम सेल की उत्पत्ति कैसे हुई। इनका उद्गम पता लगाना जटिल है क्योंकि रक्त एक गतिशील ऊतक है और क्योंकि हेमोटोपोएटिक कोशिकाएं कई भ्रूण स्थलों से उभरती हैं। वयस्क स्तनधारी रक्त प्रणाली की उत्पत्ति अभी भी एक जीवंत चर्चा और गहन शोध का विषय है। रुचि विकास संकेतों पर भी केंद्रित है जो वयस्क हेमटोपोएटिक स्टेम सेल कार्यक्रम को प्रेरित करते हैं, क्योंकि ये इन नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण सेल आबादी को एक्स-वीवो उत्पन्न करने और विस्तारित करने के लिए उपयोगी साबित हो सकते हैं। यह समीक्षा रक्त निर्माण की विकास संबंधी उत्पत्ति के ऐतिहासिक अवलोकन और नवीनतम आंकड़ों को प्रस्तुत करती है। |
35022568 | हाल के वर्षों में वैश्विक मानसिक स्वास्थ्य एजेंडा का उदय हुआ है, जो निम्न और मध्यम आय वाले देशों में मानसिक बीमारियों के लिए साक्ष्य-आधारित हस्तक्षेप प्रदान करने पर केंद्रित है। मानवविज्ञानी और सांस्कृतिक मनोचिकित्सक इस एजेंडे की उपयुक्तता के बारे में तीव्र बहस में लगे हुए हैं। इस लेख में, हम इन बहसों पर विचार करते हैं, चीन, रूस और संयुक्त राज्य अमेरिका में मादक पदार्थों के उपयोग के विकारों के प्रबंधन पर नृवंशविज्ञान क्षेत्र के काम पर आकर्षित करते हैं। हम तर्क देते हैं कि उपचार अंतराल का तर्क, जो वैश्विक मानसिक स्वास्थ्य के शीर्षक के तहत बहुत सारे शोध और हस्तक्षेप को निर्देशित करता है, आंशिक रूप से किसी विशेष सेटिंग में व्यसन (साथ ही अन्य मानसिक स्वास्थ्य मुद्दों) को तैयार करने और प्रबंधित करने वाले संस्थानों, चिकित्सा, ज्ञान और अभिनेताओं के जटिल संयोजन को अस्पष्ट करता है। |
35062452 | क्रुपल-जैसे कारक 3 और 8 (केएलएफ 3 और केएलएफ 8) अत्यधिक संबंधित प्रतिलेखन नियामक हैं जो डीएनए के समान अनुक्रमों से बंधते हैं। हमने पहले दिखाया है कि एरिथ्रोइड कोशिकाओं में KLF परिवार के भीतर एक नियामक पदानुक्रम होता है, जिसके द्वारा KLF1 Klf3 और Klf8 दोनों जीन की अभिव्यक्ति को चलाता है और KLF3 बदले में Klf8 अभिव्यक्ति को दबाता है। जबकि KLF1 और KLF3 की एरिथ्रोइड भूमिकाओं का पता लगाया गया है, इस नियामक नेटवर्क में KLF8 का योगदान अज्ञात है। इस पर शोध करने के लिए, हमने एक माउस मॉडल बनाया है जिसमें KLF8 अभिव्यक्ति बाधित है। जबकि ये चूहें व्यवहार्य हैं, हालांकि कम जीवन काल के साथ, KLF3 और KLF8 दोनों की कमी वाले चूहों को भ्रूण के दिन 14.5 (E14.5) के आसपास मरना पड़ता है, जो इन दो कारकों के बीच आनुवंशिक बातचीत का संकेत देता है। भ्रूण के जिगर में, Klf3 Klf8 डबल म्यूटेंट भ्रूण दो एकल म्यूटेंटों में से किसी की तुलना में जीन अभिव्यक्ति के अधिक विकृतिकरण का प्रदर्शन करते हैं। विशेष रूप से, हम भ्रूण, लेकिन वयस्क, ग्लोबिन अभिव्यक्ति का अवसाद देखते हैं। इन परिणामों को एक साथ लिया गया है, इन परिणामों से पता चलता है कि KLF3 और KLF8 की भूमिकाएं विवो में अतिव्यापी होती हैं और विकास के दौरान भ्रूण ग्लोबिन अभिव्यक्ति को शांत करने में भाग लेते हैं। |
35079452 | माइकोबैक्टीरियम तपेदिक की मेजबान मैक्रोफेज में प्रवेश करने की क्षमता, और एक फागोसोम में निवास करना, जो एक फागोलिसोसोम में परिपक्व नहीं होता है, तपेदिक के प्रसार और दुनिया भर में अरबों लोगों को शामिल करने वाली संबंधित महामारी के लिए केंद्रीय है। क्षयरोग को एक रोग के रूप में देखा जा सकता है जिसमें एक महत्वपूर्ण इंट्रासेल्युलर तस्करी और ऑर्गेनेलर बायोजेनेसिस घटक होता है। एम. ट्यूबरक्युलोसिस फागोसोम परिपक्वता में अवरोध की वर्तमान समझ फागोलिसोसोम बायोजेनेसिस के मौलिक पहलुओं पर भी प्रकाश डालती है। परिपक्वता ब्लॉक में रब्स, रब्स प्रभावकों (फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनेसेस और टेथरिंग अणु जैसे ईईए1), एसएनएआरई (सिंटाक्सिन 6 और सेल्युब्रेविन) और सीए 2+/कैल्मोड्यूलिन सिग्नलिंग की भर्ती और कार्य में हस्तक्षेप शामिल है। स्तनधारी फॉस्फेटिडिलिनोसाइटोल्स के एम. तपेदिक एनालॉग इन प्रणालियों और संबंधित प्रक्रियाओं में हस्तक्षेप करते हैं। |
35085326 | एक पहले से अज्ञात प्रोटीन, जिसे SvpA (सतह विषाक्तता-संबंधित प्रोटीन) नामित किया गया था और इंट्रासेल्युलर रोगजनक लिस्टेरिया मोनोसाइटोजेनस की विषाक्तता में शामिल था, की पहचान की गई थी। यह 64 kDa प्रोटीन, svpA द्वारा एन्कोड किया जाता है, दोनों संस्कृति supernatants में स्रावित और सतह-प्रकाशित, जैसा कि पूरे बैक्टीरिया के एक विरोधी-SvpA एंटीबॉडी के साथ immunogold लेबलिंग द्वारा दिखाया गया है। पेप्टाइड अनुक्रम के विश्लेषण से पता चला कि एसवीपीए में एक लीडर पेप्टाइड, एक पूर्वानुमानित सी-टर्मिनल ट्रांसमेम्ब्रेन क्षेत्र और सतह प्रोटीन एक्टए की तरह एक सकारात्मक रूप से चार्ज पूंछ शामिल है, जो सुझाव देता है कि एसवीपीए अपने सी-टर्मिनल झिल्ली एंकर द्वारा बैक्टीरियल सतह के साथ आंशिक रूप से पुनःसंबद्ध हो सकता है। जंगली प्रकार के तनाव LO28 में svpA को बाधित करके एक एलीलिक उत्परिवर्तन का निर्माण किया गया था। इस म्यूटेट की विषाक्तता चूहों में काफी कम हो गई थी, जिसमें एलडी 50 में 2 लॉग की कमी और जंगली प्रकार के तनाव की तुलना में अंगों में सीमित बैक्टीरियल वृद्धि थी। यह कम विषाक्तता न तो आसंजन के नुकसान से संबंधित थी और न ही ज्ञात विषाक्तता कारकों की कम अभिव्यक्ति से, जो svpA उत्परिवर्तन में अप्रभावित रहे। यह उत्परिवर्तित बैक्टीरिया के इंट्रासेल्युलर विकास के प्रतिबंध के कारण हुआ था। कंफोकल और इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी अध्ययनों द्वारा अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न मैक्रोफेज के भीतर बैक्टीरिया के इंट्रासेल्युलर व्यवहार का अनुसरण करके, यह पाया गया कि अधिकांश एसवीपीए उत्परिवर्ती बैक्टीरिया फागोसोम के भीतर ही सीमित रहे, इसके विपरीत जंगली प्रकार के बैक्टीरिया जो तेजी से साइटोप्लाज्म में भाग गए। svpA का विनियमन PrfA से स्वतंत्र था, जो L. monocytogenes में विषाक्तता जीन का ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर है। वास्तव में, SvpA को MecA, ClpC और ClpP द्वारा डाउन-रेगुलेट किया गया था, जो इस सैप्रोफाइट की क्षमता की स्थिति को नियंत्रित करने वाले एक नियामक परिसर का निर्माण करने वाले बैसिलस सबटिलिस के प्रोटीन के लिए अत्यधिक समरूप हैं। परिणाम बताते हैं कि: (i) SvpA एक नया कारक है जो L. monocytogenes की विषाक्तता में शामिल है, मैक्रोफेज के फागोसोम से बैक्टीरियल पलायन को बढ़ावा देता है; (ii) SvpA, कम से कम आंशिक रूप से, बैक्टीरिया की सतह से जुड़ा हुआ है; और (iii) SvpA PrfA-स्वतंत्र है और एक MecA-निर्भर नियामक नेटवर्क द्वारा नियंत्रित है। |
35087728 | उच्च सक्रिय एंटीरेट्रोवायरल थेरेपी (एचएआरटी) ने एचआईवी रोग के पाठ्यक्रम को मौलिक रूप से बदल दिया है, जिससे एचआईवी से संबंधित रोगजनन और मृत्यु दर दोनों में काफी कमी आई है। हालांकि, विशिष्ट दैनिक एचएआरटी रेजिमेंट की जटिलता काफी है, और पूर्ण और दीर्घकालिक वायरल दमन और दवा प्रतिरोध से बचने के लिए उच्च स्तर का अनुपालन आवश्यक है। एचएआरटी की जटिलता ने दवा के पालन का आकलन सर्वोपरि महत्व का बना दिया है। यद्यपि विभिन्न विधियाँ प्रयोग में हैं, प्रत्येक केवल अनुपालन व्यवहारों के एक उप-समूह को मापता है, और प्रत्येक माप की सीमित भविष्यवाणी वैधता है। एचएआरटी के पालन से जुड़ी व्यक्तिगत और सार्वजनिक स्वास्थ्य संबंधी चिंताओं को देखते हुए, दवा के पालन के उपायों के निरंतर विकास और सत्यापन की आवश्यकता है। |
35149431 | दो सिंथेटिक परिधीय तंत्रिका मायलिन पी0 प्रोटीन पेप्टाइड्स, एक इम्यूनोडोमिनेंट (एमिनो एसिड 180-199) और एक क्रिप्टिक (एमिनो एसिड 56-71) एक, लुईस चूहों में प्रयोगात्मक ऑटोइम्यून न्यूराइटिस (ईएनए) के तीव्र या पुरानी पाठ्यक्रम को प्रेरित किया, जब कम खुराक (50-100 माइक्रोग / चूहों) या उच्च खुराक (250 माइक्रोग / चूहों), क्रमशः दिया जाता है। विभिन्न नैदानिक पाठ्यक्रम के अनुरूप, रोग संबंधी परिवर्तन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं पाई गईं: (1) पी0 पेप्टाइड 56-71 (पी0 56-71) प्रेरित ईएएन के नैदानिक संकेतों की शुरुआत सभी प्रतिरक्षा खुराक पर पी0 पेप्टाइड 180-199 (पी0 180-199) प्रेरित ईएएन की तुलना में 1 से 3 दिन बाद हुई थी, जबकि बीमारी का चरम टीकाकरण के बाद एक समान समय बिंदु पर हुआ (पी.आई. ), यानी दिन 14-16 पी.आई. 56-71 में प्रेरित ईएएन और दिन 16 में पी.आई. 180-199 में ईएएन का कारण बना। (2) विलंबित प्रकार अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रिया द्वारा मूल्यांकन के रूप में इंट्रामोलेक्यूलर एपिटोप प्रसार, कम और उच्च एंटीजन दोनों खुराक पर 56-71 प्रेरित ईएएन में और उच्च एंटीजन खुराक (250 माइक्रोग्राम/ चूहे) पर केवल 180-199 प्रेरित ईएएन में हुआ। (3) P0 180-199 ने P0 56-71 प्रेरित EAN की तुलना में P0 180-199 प्रेरित EAN में इंटरफेरॉन-गामा उत्पादन के उच्च स्तर को उत्तेजित किया और इसके विपरीत। (4) हिस्टोपैथोलॉजिकल मूल्यांकन ने दोनों प्रकार के ईएएन के इशाइटिक तंत्रिकाओं में मोनोन्यूक्लियर सेल घुसपैठ की एक समान डिग्री का खुलासा किया, लेकिन पी0 180- 199 प्रेरित ईएएन में पी0 56- 71 प्रेरित ईएएन की तुलना में अधिक गंभीर डिमाइलिनिकेशन पाया गया। परिणाम इस परिकल्पना का समर्थन करते हैं कि उच्च खुराक वाले ऑटोएंटीजन प्रतिरक्षण से व्यापक रूप से फैलने वाले निर्धारक और ऑटोइम्यून रोगों के दीर्घकालिक पाठ्यक्रम को प्रेरित करता है। |
35186640 | संयुक्त मौखिक गर्भनिरोधक गोली (सीओसीपी) और व्यापक-स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक्स के बीच दवाओं के परस्पर क्रिया के महत्व के बारे में राय में काफी भिन्नता है। क्लिनिकल अभ्यास में व्यापक अंतर है, विशेष रूप से यूरोप और अमेरिका के डॉक्टरों के बीच। रिफैम्पिसिन और ग्रेसेओफुल्विन लिपेटिक एंजाइमों को प्रेरित करते हैं और सीओसीपी के साथ वास्तविक बातचीत करते हैं, जिससे प्रभावकारिता कम हो जाती है। व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक्स की स्थिति कम स्पष्ट है। सीओसीपी और एंटीबायोटिक के साथ-साथ उपयोग के फार्माकोकिनेटिक्स के अपेक्षाकृत कम संभावित अध्ययन हैं और कुछ ही, यदि कोई भी, किसी भी कम गर्भनिरोधक प्रभावकारिता के लिए एक ठोस आधार प्रदर्शित करते हैं। हालांकि, इस बात के प्रमाण हैं कि कुछ समय में, परिवर्तनशील गर्भनिरोधक स्टेरॉयड का उपयोग कुछ महिलाओं को सीओसीपी विफलता के लिए अधिक संवेदनशील बना सकता है। अनचाही गर्भावस्था के गंभीर परिणामों को देखते हुए, ब्रॉड-स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक्स के छोटे पाठ्यक्रमों के दौरान अतिरिक्त या वैकल्पिक गर्भनिरोधक का उपयोग करने का सावधानीपूर्वक दृष्टिकोण और दीर्घकालिक एंटीबायोटिक प्रशासन के शुरुआती हफ्तों में कुछ अज्ञात महिलाओं की सुरक्षा के लिए उचित हो सकता है जो जोखिम में हो सकते हैं। परस्पर विरोधी राय और सलाह पेशेवरों और रोगियों दोनों के लिए संभावित रूप से भ्रमित करने वाली है, और सीओसीपी और एंटीबायोटिक उपयोग के दौरान और बाद में अतिरिक्त सावधानी के लिए निर्देश जटिल हैं। कई महिलाएं अनभिज्ञ हैं, या भ्रमित हैं, ऐसी परिस्थितियों के बारे में जो ओसी को विफल कर सकती हैं। सीओसीपी निर्धारित करने वाले स्वास्थ्य पेशेवरों को महिलाओं को कार्रवाई के तरीके और उन समयों के बारे में शिक्षित करने का प्रयास जारी रखना चाहिए जब विफलता का सबसे बड़ा खतरा होता है। जो पेशेवर मानते हैं कि एक साथ एंटीबायोटिक उपयोग सीओसीपी की गर्भनिरोधक प्रभावशीलता के लिए एक वास्तविक खतरा है, उन्हें अतिरिक्त गर्भनिरोधक सावधानियों के लिए सलाह को सरल और सुसंगत तरीके से प्रस्तुत करने के लिए तैयार रहना चाहिए, लिखित जानकारी के साथ और नियमित अंतराल पर सुदृढ़ किया जाना चाहिए। |
35256900 | लिम्फोइड ऊतकों में बी कोशिका-प्रतिजन के संपर्क का तंत्र पूरी तरह से समझा नहीं गया है। यह भी स्पष्ट नहीं है कि प्रतिरक्षा परिसरों को कूपिक डेंड्रिक कोशिकाओं में कैसे ले जाया जाता है। यहाँ, वास्तविक समय दो-फोटोन सूक्ष्मदर्शी का उपयोग करके हमने लिम्फ के माध्यम से प्रतिरक्षा परिसरों की तेजी से वितरण को लिम्फ नोड सबकैप्सूलर साइनस में मैक्रोफेज में नोट किया। बी कोशिकाओं ने कूप में प्रवेश करने वाली मैक्रोफेज प्रक्रियाओं से एक पूरक रिसेप्टर-निर्भर तंत्र द्वारा प्रतिरक्षा परिसरों को पकड़ लिया और कूपिक डेंड्रिक कोशिकाओं में परिसरों को ले जाया। इसके अलावा, संबंधित बी कोशिकाओं ने मैक्रोफेज प्रक्रियाओं से एंटीजन युक्त प्रतिरक्षा परिसरों को पकड़ लिया और टी क्षेत्र में चले गए। हमारे निष्कर्षों ने उप-कैप्सूलर साइनस को अस्तर देने वाले मैक्रोफेज को प्रतिरक्षा परिसरों के साथ बी कोशिका मुठभेड़ की एक महत्वपूर्ण साइट के रूप में पहचाना है और दिखाया है कि इंट्राफॉलीकुलर बी कोशिका प्रवास प्रतिरक्षा परिसरों के परिवहन के साथ-साथ संबंधित एंटीजन के साथ मुठभेड़ों की सुविधा देता है। |
35271381 | एरोबिक व्यायाम प्रशिक्षण कोरोनरी रक्त प्रवाह क्षमता में वृद्धि को प्रेरित करता है जो कोरोनरी संवहनी प्रतिरोध के परिवर्तन नियंत्रण और इसलिए कोरोनरी रक्त प्रवाह के साथ जुड़ा हुआ है। चयापचय, मायोजेनिक, एंडोथेलियम-मध्यस्थता और न्यूरोह्यूमोरल नियंत्रण प्रणालियों का सापेक्ष महत्व कोरोनरी धमनी वृक्ष में भिन्न होता है, और ये नियंत्रण प्रणालियां कोरोनरी धमनी वृक्ष में प्रत्येक स्तर पर विभिन्न डिग्री के लिए कोरोनरी संवहनी प्रतिरोध को विनियमित करने में समानांतर रूप से योगदान करती हैं। कोरोनरी धमनी वृक्ष में संवहनी नियंत्रण प्रणालियों के सापेक्ष महत्व की इस असमानता के अतिरिक्त, ऐसा प्रतीत होता है कि व्यायाम प्रशिक्षण-प्रेरित अनुकूलन भी पूरे कोरोनरी पेड़ में एक असमान तरीके से स्थानिक रूप से वितरित होते हैं। नतीजतन, कोरोनरी धमनी के पेड़ में प्रशिक्षण-प्रेरित अनुकूलन की जांच करना आवश्यक है। एंडोथेलियम-मध्यस्थ नियंत्रण में अनुकूलन कोरोनरी संवहनी प्रतिरोध के नियंत्रण में प्रशिक्षण-प्रेरित परिवर्तनों में एक भूमिका निभाते हैं, और इस बात के प्रमाण हैं कि प्रशिक्षण के प्रभाव माइक्रोसर्कुलेशन की तुलना में बड़ी कोरोनरी धमनियों में भिन्न हो सकते हैं। इसके अलावा, इस बात के प्रमाण हैं कि व्यायाम प्रशिक्षण के मोड, आवृत्ति और तीव्रता और प्रशिक्षण की अवधि एंडोथेलियल फ़ंक्शन में अनुकूली परिवर्तनों को प्रभावित कर सकती है। व्यायाम प्रशिक्षण भी कोरोनरी भास्कुलर चिकनी मांसपेशियों के प्रतिक्रियाओं में परिवर्तन को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है और वाहिनी कोरोनरी धमनियों के वाहिका कोरोनरी धमनियों की कोरोनरी भास्कुलर चिकनी मांसपेशियों में इंट्रासेल्युलर Ca2 + के सेलुलर- आणविक नियंत्रण में परिवर्तन और कोरोनरी प्रतिरोध धमनियों की मायोजेनिक प्रतिक्रियाशीलता को बढ़ाने के लिए। व्यायाम प्रशिक्षण का भी बड़े कोरोनरी धमनियों में संवहनी चिकनी मांसपेशियों पर अलग-अलग प्रभाव पड़ता है, जो कि सूक्ष्म परिसंचरण में होता है। उदाहरण के लिए, प्रशिक्षण के बाद नली कोरोनरी धमनियों और बड़ी प्रतिरोध धमनियों में एडेनोसिन संवेदनशीलता बढ़ जाती है लेकिन प्रशिक्षित जानवरों की छोटी कोरोनरी प्रतिरोध धमनियों में नहीं बदलती है। यद्यपि अभी बहुत कुछ अध्ययन करना बाकी है, लेकिन साक्ष्य स्पष्ट रूप से इंगित करते हैं कि दीर्घकालिक व्यायाम कोरोनरी एंडोथेलियल और संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं के फेनोटाइप को बदलता है और इन कोशिकाओं की प्लास्टिसिटी व्यायाम प्रशिक्षण में हृदय प्रणाली के अनुकूलन में भूमिका निभाती है। |
35301079 | IV बांह में, सबसे अधिक बार होने वाली ग्रेड ≥3 विषाक्तता थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (42.1%) और न्यूट्रोपेनिया (62. 6%) थी, जबकि HIA बांह में यह दर 21. 2% और 28. 7% थी। एचआईए से संबंधित मुख्य ग्रेड ≥3 विषाक्तता कैथेटर जटिलताओं (12%) और यकृत विषाक्तता (4. 5%) थी, दो विषाक्त मौतों के अलावा। निष्कर्ष HIA को fotemustine के साथ इलाज करने से बेहतर RR और PFS के बावजूद IV उपचार की तुलना में बेहतर OS में अनुवाद नहीं किया गया। इंट्राहेपेटिक उपचार को अभी भी प्रयोगात्मक माना जाना चाहिए। यूड्राक्ट नंबर और क्लिनिकल ट्रायल आईडी 2004-002245-12 और एनसीटी 00110123 पृष्ठभूमि यकृत तक सीमित मेटास्टेटिक रोग के साथ यूवीअल मेलेनोमा (यूएम) में, जीवित रहने पर इंट्राहेपेटिक उपचार का प्रभाव अज्ञात है। हमने यूएम से लीवर मेटास्टेसिस वाले रोगियों में हेपेटिक इंट्रा-आर्टेरियल (एचआईए) बनाम सिस्टमिक (आईवी) फोटमस्टिन की प्रभावकारिता और विषाक्तता की भविष्यवाणी की जांच की। रोगियों और विधियों रोगियों को यादृच्छिक रूप से अनुप्रेषित किया गया था कि वे 1, 8, 15 (और केवल एचआईए हाथ में 22) पर 100 मिलीग्राम/ एम 2 पर आईवी या एचआईए फोटमस्टिन प्राप्त करें, एक प्रेरण के रूप में, और 5 सप्ताह की आराम अवधि के बाद हर 3 सप्ताह में रखरखाव के रूप में। प्राथमिक अंत बिंदु समग्र उत्तरजीविता (ओएस) था। प्रतिक्रिया दर (आरआर), प्रगति-मुक्त जीवनकाल (पीएफएस) और सुरक्षा द्वितीयक अंत बिंदु थे। परिणाम निष्क्रियता ओएस विश्लेषण के परिणामों के आधार पर 171 रोगियों के यादृच्छिककरण के बाद संचय को रोक दिया गया था। कुल 155 मरीजों की मृत्यु हो गई और 16 अभी भी जीवित थे [मध्यवर्ती अनुवर्ती 1.6 वर्ष (रेंज 0.25-6 वर्ष) ]। एचआईए ने ओएस (मध्य 14. 6 महीने) में सुधार नहीं किया जब आईवी बांह (मध्य 13. 8 महीने) की तुलना में, खतरा अनुपात (एचआर) 1. 09; 95% विश्वास अंतराल (सीआई) 0. 79-1. 50, लॉग- रैंक पी = 0. 59। हालांकि, एचआईए के लिए पीएफएस पर एक महत्वपूर्ण लाभ था, जो कि आईवी की तुलना में क्रमशः 4. 5 बनाम 3. 5 महीने के मध्य के साथ था (एचआर 0. 62; 95% आईसी 0. 45- 0. 84, लॉग- रैंक पी = 0. 002) । एक वर्ष के पीएफएस दर एचआईए बांह में 24% थी जबकि आईवी बांह में 8% थी। IV उपचार (2. 4%) की तुलना में HIA (10. 5%) में एक बेहतर RR देखा गया था। |
35314705 | पृष्ठभूमि सेरेबेलर ग्लियोब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म (cGBM) दुर्लभ है, और यद्यपि यह आम धारणा है कि इन ट्यूमर का पूर्वानुमान supratentorial GBM (sGBM) की तुलना में खराब है, इस धारणा का समर्थन करने के लिए कुछ अध्ययन प्रकाशित किए गए हैं। उद्देश्य सीजीबीएम और एसजीबीएम रोगियों के समग्र जीवित रहने के समय की तुलना करने वाले केस-कंट्रोल डिजाइन के माध्यम से जीवित रहने पर सेरेबेलर स्थान के प्रभाव की जांच करना। पद्धतियाँ निगरानी, महामारी विज्ञान और अंतिम परिणाम (एसईईआर) रजिस्ट्री का उपयोग सीजीबीएम (1973-2008) वाले 132 रोगियों की पहचान करने के लिए किया गया था। प्रत्येक cGBM रोगी को 20,848 sGBM रोगियों में से एक sGBM रोगी के साथ आयु, विच्छेदन की सीमा, निदान के दशक और प्रवृत्ति स्कोर मिलान का उपयोग करके विकिरण चिकित्सा के आधार पर मिलान किया गया था। परिणाम cGBM के भीतर, 37% 65 वर्ष से अधिक आयु के थे, 62% पुरुष थे, और 87% श्वेत थे। अधिकांश रोगियों को सर्जरी और विकिरण (74%) से गुजरना पड़ा, जबकि केवल 26% को केवल सर्जिकल विच्छेदन से गुजरना पड़ा। cGBM और sGBM के लिए औसत जीवित रहने का समय 8 महीने था; हालांकि, जीवित वितरण अलग थे (लॉग-रैंक पी = .04) । 2 साल में सीजीबीएम बनाम एसजीबीएम के लिए उत्तरजीविता समय 21.5% बनाम 8.0%, और 3 साल में 12.7% बनाम 5.3% था। सीजीबीएम रोगियों के बीच जीवित रहने के बहु- चर विश्लेषण से पता चला कि कम उम्र (पी < .0001) और विकिरण चिकित्सा (पी < .0001) मृत्यु दर के कम जोखिम के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ था। सभी रोगियों में, बहु- चर विश्लेषण से पता चला कि ट्यूमर स्थान (पी = 0.03), आयु (पी < .0001), ट्यूमर आकार (पी = .009), विकिरण (पी < .0001), और विच्छेदन (पी < .0001) असंगत समूह में जीवित रहने के समय से जुड़े थे। निष्कर्ष cGBM और sGBM रोगियों के लिए औसत जीवित रहने का समय 8 महीने था, लेकिन cGBM रोगियों को अध्ययन के प्रगति के रूप में जीवित रहने का समय लाभ था। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि सीजीबीएम रोगियों को सर्जिकल विच्छेदन और विकिरण चिकित्सा के साथ एसजीबीएम रोगियों के रूप में आक्रामक रूप से इलाज किया जाना चाहिए। |
35329820 | उभरते हुए साक्ष्य से पता चला है कि माइक्रोआरएनए में सामान्य आनुवंशिक बहुरूपता हेपेटोसेल्युलर कार्सिनोमा (एचसीसी) के विकास से जुड़ी हो सकती है; लेकिन व्यक्तिगत रूप से प्रकाशित अध्ययनों और पिछले मेटा-विश्लेषणों ने अनिश्चित परिणामों का खुलासा किया। इस समीक्षा और मेटा-विश्लेषण के उद्देश्यों का आकलन करना है कि क्या माइक्रोआरएनए को एन्कोड करने वाले जीन में सामान्य एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपताएं (एसएनपी) एचसीसी के विकास के लिए संवेदनशीलता और हेपेटाइटिस बी वायरस (एचबीवी) से संबंधित एचसीसी की क्लिनिकोपैथोलॉजिकल विशेषताओं से जुड़ी हैं। 1 जनवरी 2013 से पहले प्रकाशित प्रासंगिक लेखों की पहचान करने के लिए पबमेड, एम्बैस, वेब ऑफ साइंस और चाइना बायोमेडिसिन (सीबीएम) डेटाबेस में एक कम्प्यूटरीकृत खोज की गई। कुल 3437 मामलों और 3437 स्वस्थ नियंत्रणों के साथ दस केस-नियंत्रण अध्ययनों का मूल्यांकन किया गया। miRNA- एन्कोडिंग जीन में तीन सामान्य कार्यात्मक SNP पाए गए, जिनमें miR-146a G>C (rs2910164), miR-196a-2 C>T (rs11614913) और miR-499 T>C (rs3746444) शामिल हैं। इस मेटा-विश्लेषण से पता चला कि miR- 146a C वेरिएंट एचसीसी के जोखिम में कमी के साथ जुड़ा हुआ था, विशेष रूप से एशियाई और पुरुष आबादी के बीच; जबकि miR- 196a- 2 T वेरिएंट काकेशियन आबादी के बीच एचसीसी के लिए संवेदनशीलता के साथ जुड़ा हुआ था। हालांकि, हम miR-499 C बहुरूपता और HCC जोखिमों के बीच कोई महत्वपूर्ण सहसंबंध खोजने में विफल रहे। जब एचबीवी स्थिति पर आगे स्तरीकरण किया गया था, तीन एसएनपी और एचबीवी से संबंधित एचसीसी जोखिमों के बीच संबंध की एक समान प्रवृत्ति देखी गई थी, लेकिन ये परिणाम छोटे नमूने के आकार के कारण सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं थे। वर्तमान मेटा-विश्लेषण से पता चलता है कि miR-146a और miR-196a-2 को एन्कोड करने वाले जीन में निहित एसएनपी एचसीसी के लिए आनुवंशिक संवेदनशीलता में प्रमुख भूमिका निभा सकते हैं। |
35345807 | सरटुइन्स एनएडी ((+) -निर्भर प्रोटीन डेसिटिलेज़ का एक विकासवादी रूप से संरक्षित परिवार है जो जीन प्रतिलेखन, सेलुलर चयापचय और उम्र बढ़ने के विनियमन में कार्य करता है। उनकी गतिविधि के लिए एनएडी (एनएडी) बायोसिंथेसिस और बचाव मार्गों की संयुक्त क्रिया के माध्यम से पर्याप्त इंट्रासेल्युलर एनएडी (एनएडी) एकाग्रता को बनाए रखने की आवश्यकता होती है। निकोटिनमाइड (NAM) एक प्रमुख NAD (((+) पूर्ववर्ती है जो deacetylation प्रतिक्रिया का एक उप-उत्पाद और प्रतिक्रिया अवरोधक भी है। Saccharomyces cerevisiae में, निकोटिनमाइडेज Pnc1 NAM को निकोटीनिक एसिड (NA) में परिवर्तित करता है, जिसे फिर NAD ((+) बचाव पथ एंजाइम NA फॉस्फोरबोसिलट्रांसफेरेस (Npt1) द्वारा एक सब्सट्रेट के रूप में उपयोग किया जाता है। आइसोनिकोटीनामाइड (आईएनएएम) एनएएम का एक आइसोस्टेर है जो एनएएम की रोकथाम को कम करके इन विट्रो में खमीर सर2 डेसेटिलेज़ गतिविधि को उत्तेजित करता है। इस अध्ययन में हमने यह निर्धारित किया कि INAM Sir2 को एक अतिरिक्त तंत्र के माध्यम से in vivo उत्तेजित करता है, जिसमें इंट्रासेल्युलर NAD ((+) एकाग्रता का उदय शामिल है। INAM ने rDNA लोकस पर सामान्य साइलेंसिंग को बढ़ाया लेकिन npt1Δ म्यूटेंट के साइलेंसिंग दोषों को केवल आंशिक रूप से दबाया। एनए की कमी वाले मीडिया में उगाए गए खमीर कोशिकाओं का एक छोटा प्रतिकृति जीवन काल था, जिसे आईएनएएम द्वारा एसआईआर 2 पर निर्भर तरीके से बढ़ाया गया था और एनएडी की वृद्धि के साथ सहसंबंधित था। एनएडी में आईएनएएम-प्रेरित वृद्धि (एनएडी) पीएनसी 1 और एनपीटी 1 पर दृढ़ता से निर्भर थी, यह सुझाव देते हुए कि आईएनएएम एनएडी (एनएडी) बचाव मार्ग के माध्यम से प्रवाह को बढ़ाता है। इस प्रभाव का एक हिस्सा एनआर बचाव मार्गों द्वारा मध्यस्थता किया गया था, जो एक उत्पाद के रूप में एनएएम उत्पन्न करते हैं और एनएडी (एनएडी) का उत्पादन करने के लिए पीएनसी 1 की आवश्यकता होती है। हम यह भी सबूत प्रदान करते हैं कि INAM स्थिर चरण के दौरान होमियोस्टैसिस को बढ़ावा देने के लिए कई NAD ((+) बायोसिंथेसिस और बचाव मार्गों की अभिव्यक्ति को प्रभावित करता है। |
35395662 | मानव साइटोमेगालोवायरस से वायरल रूप से एन्कोडेड केमोकिन रिसेप्टर्स यूएस28 और मानव हर्पेसवायरस 8 से ओआरएफ74 दोनों संवैधानिक रूप से सक्रिय हैं। हम दिखाते हैं कि दोनों रिसेप्टर्स संवैधानिक रूप से सक्रिय टी कोशिकाओं (एनएफएटी) और सीएएमपी प्रतिक्रिया तत्व बाध्यकारी प्रोटीन (सीआरईबी) के ट्रांसक्रिप्शन कारकों को सक्रिय करते हैं और दोनों मार्ग अपने संबंधित अंतर्जात रिसेप्टर लिगैंड्स द्वारा मॉड्यूलेट किए जाते हैं। जी प्रोटीन उप-इकाई गैलफाइ, फॉस्फोलिपेस सी, प्रोटीन किनेज सी, कैल्सीनुरीन, पी38 एमएपी किनेज और एमईके 1 के खिलाफ विशिष्ट मार्ग मॉड्यूलेटरों के अतिरिक्त, हम पाते हैं कि दोनों रिसेप्टर्स में कई लेकिन समान मार्गों द्वारा संवैधानिक और लिगांड-निर्भर प्रेरण मध्यस्थता की जाती है। एनएफएटी और सीआरईबी ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर और उनके अपस्ट्रीम एक्टिवेटर मेजबान और वायरल रूप से एन्कोडेड जीन के ज्ञात प्रेरक हैं। हम प्रस्ताव करते हैं कि इन वायरल एन्कोडेड केमोकिन रिसेप्टर्स की गतिविधि मेजबान और संभावित वायरल जीन अभिव्यक्ति को समान रूप से समन्वयित करती है। चूंकि ORF74 न्यूप्लाजिया का एक ज्ञात प्रेरक है, इन निष्कर्षों में साइटोमेगालोवायरस-संबंधित रोगजनकता के लिए महत्वपूर्ण निहितार्थ हो सकते हैं। |
35443524 | कैंसर स्टेम सेल (CSCs) ट्यूमर कोशिकाओं की एक उप-जनसंख्या है जो चुनिंदा रूप से ट्यूमर की शुरुआत और आत्म-नवीकरण क्षमता और विभेदन के माध्यम से नॉनट्यूमरोजेनिक कैंसर सेल संतानों की थोक आबादी को जन्म देने की क्षमता रखते हैं। जैसा कि हम यहां चर्चा करते हैं, उन्हें कई मानव घातक रोगों में संभावित रूप से पहचाना गया है, और नैदानिक कैंसर नमूनों में उनकी सापेक्ष प्रचुरता मानव रोगियों में घातक रोग प्रगति के साथ सहसंबंधित है। इसके अलावा, हाल के निष्कर्षों से पता चलता है कि सीएससी द्वारा संचालित नैदानिक कैंसर प्रगति मौजूदा उपचारों की विफलता में योगदान दे सकती है ताकि लगातार घातक ट्यूमर को खत्म किया जा सके। इसलिए, सीएससी-निर्देशित चिकित्सीय दृष्टिकोण नैदानिक कैंसर थेरेपी में सुधार के लिए अनुवादात्मक रूप से प्रासंगिक रणनीतियों का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं, विशेष रूप से उन घातक रोगों के लिए जो वर्तमान में पारंपरिक कैंसर रोधी एजेंटों के लिए मुख्य रूप से ट्यूमर थोक आबादी पर निर्देशित हैं। |
35467590 | हमने 105 किलोबेस की एक नई प्रतिलेखन इकाई (जिसे गोली-एमबीपी जीन कहा जाता है) की पहचान की है, जिसमें माउस मायलिन बेसिक प्रोटीन (एमबीपी) जीन शामिल है। इस जीन के भीतर तीन अद्वितीय एक्सोन वैकल्पिक रूप से एमबीपी एक्सोन और इंट्रॉन में स्प्लिस किए जाते हैं ताकि एमबीपी जीन से संबंधित एमआरएनए के एक परिवार का उत्पादन किया जा सके जो व्यक्तिगत विकासात्मक विनियमन के तहत हैं। ये mRNAs समय-समय पर ओलिगोडेंड्रोसाइट वंश की कोशिकाओं के भीतर अंतर के प्रगतिशील चरणों में व्यक्त होते हैं। इस प्रकार, एमबीपी जीन अधिक जटिल जीन संरचना का एक हिस्सा है, जिसके उत्पाद मायलिनकरण से पहले ओलिगोडेंड्रोसाइट विभेदन में भूमिका निभा सकते हैं। एक गोली-एमबीपी एमआरएनए जो एमबीपी से एंटीजेनिक रूप से संबंधित प्रोटीन को एन्कोड करता है, यह मिर्गी और अन्य गैर-न्यूरल ऊतकों में भी व्यक्त होता है। |
35495268 | अल्पकालिक अध्ययनों के आधार पर टाइप 2 मधुमेह वाले अधिक वजन या मोटे रोगियों के लिए वजन घटाने की सिफारिश की जाती है, लेकिन हृदय रोग पर दीर्घकालिक प्रभाव अज्ञात हैं। हमने जांच की कि क्या वजन घटाने के लिए गहन जीवनशैली हस्तक्षेप ऐसे रोगियों के बीच हृदय रोगों और मृत्यु दर को कम करेगा। अमेरिका के 16 अध्ययन केंद्रों में हमने टाइप 2 मधुमेह वाले 5145 अधिक वजन या मोटे रोगियों को एक गहन जीवनशैली हस्तक्षेप में भाग लेने के लिए चुना, जो कैलोरी सेवन में कमी और शारीरिक गतिविधि में वृद्धि के माध्यम से वजन घटाने को बढ़ावा देता है (हस्तक्षेप समूह) या मधुमेह समर्थन और शिक्षा प्राप्त करने के लिए (नियंत्रण समूह) । प्राथमिक परिणाम हृदय संबंधी कारणों से मृत्यु, गैर-घातक मायोकार्डियल इन्फार्क्शन, गैर-घातक स्ट्रोक, या एंजाइना के लिए अस्पताल में भर्ती होने का एक मिश्रित था, जो अधिकतम 13. 5 वर्षों के अनुवर्ती अवधि के दौरान था। परिणाम परीक्षण को एक व्यर्थता विश्लेषण के आधार पर जल्दी बंद कर दिया गया था जब औसत अनुवर्ती 9.6 वर्ष था। पूरे अध्ययन के दौरान नियंत्रण समूह की तुलना में हस्तक्षेप समूह में वजन में कमी अधिक थी (8.6% बनाम 0.7% 1 वर्ष में; 6.0% बनाम 3.5% अध्ययन के अंत में) । गहन जीवनशैली हस्तक्षेप के परिणामस्वरूप ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन में अधिक कमी आई और फिटनेस में अधिक प्रारंभिक सुधार और कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल के स्तर को छोड़कर सभी हृदय जोखिम कारकों में वृद्धि हुई। प्राथमिक परिणाम हस्तक्षेप समूह में 403 और नियंत्रण समूह में 418 रोगियों में हुआ (क्रमशः 1. 83 और 1. 92 घटनाएं प्रति 100 व्यक्ति- वर्ष; हस्तक्षेप समूह में खतरा अनुपात, 0. 95; 95% विश्वास अंतराल, 0. 83 से 1. 09; पी = 0.51) । निष्कर्ष वजन घटाने पर केंद्रित एक गहन जीवनशैली हस्तक्षेप ने टाइप 2 मधुमेह वाले अधिक वजन वाले या मोटे वयस्कों में हृदय संबंधी घटनाओं की दर को कम नहीं किया। (राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थानों और अन्य द्वारा वित्त पोषित; देखें AHEAD ClinicalTrials.gov नंबर, NCT00017953. ) |
35531883 | आंतरिक रूप से सुधार करने वाले पोटेशियम (किर) चैनल परिवार के लगभग सभी सदस्य एक साइटोप्लाज्मिक डोमेन संरचना साझा करते हैं जो कि एक किर चैनल, किर्2.1 (केसीएनजे 2) में एक असामान्य एपी -1 क्लैथ्रिन एडाप्टर-निर्भर गोल्जी निर्यात संकेत के रूप में कार्य करता है, यह सवाल उठाता है कि क्या किर चैनल एक सामान्य गोल्जी निर्यात तंत्र साझा करते हैं। यहाँ हम इस विचार का पता लगाते हैं, जो किर परिवार के दो संरचनात्मक और कार्यात्मक रूप से भिन्न सदस्यों, किर2.3 (केसीएनजे 4) और किर4.1/5.1 (केसीएनजे 10/16), पर केंद्रित है, जिनमें ∼50% अमीनो पहचान है। हमने पाया कि दोनों चैनलों का गोल्जी निर्यात एपी-1 γ उप-इकाई के सिएआरएनए-मध्यस्थता वाले नॉकडाउन पर अवरुद्ध है, जैसा कि सामान्य एपी-1-निर्भर तस्करी प्रक्रिया के लिए भविष्यवाणी की गई है। एक व्यापक उत्परिवर्ती विश्लेषण, किर2.1, किर2.3 और किर4.1/5.1 के परमाणु संकल्प मॉडल में समरूपता मानचित्रण द्वारा निर्देशित, एक सामान्य संरचना की पहचान की जो एपी -1 बाध्यकारी के लिए एक मान्यता स्थल के रूप में कार्य करती है और गोल्जी निर्यात को नियंत्रित करती है। किर्2.1 के साथ पूर्व के अध्ययनों से प्राप्त संकेत से अधिक, सिग्नल साइटोप्लाज्मिक एन और सी टर्मिनल के संगम पर वितरित अवशेषों के एक पैच द्वारा बनाया जाता है। सिग्नल में सी-टर्मिनल क्षेत्र से हाइड्रोफोबिक अवशेषों का एक हिस्सा शामिल है जो एक हाइड्रोफोबिक दरार, एन टर्मिनल के भीतर बुनियादी अवशेषों का एक आसन्न समूह और नमक के पुलों का एक संभावित नेटवर्क बनाता है जो एन और सी-टर्मिनल ध्रुवों को एक साथ जोड़ता है। चूंकि पैच गठन और एपी-1 बाध्यकारी साइटोप्लाज्मिक डोमेन के उचित तह पर निर्भर हैं, इसलिए सिग्नल किर चैनलों के लिए गोल्जी में एक सामान्य गुणवत्ता नियंत्रण तंत्र प्रदान करता है। इन निष्कर्षों से एक नए प्रोटियोस्टेटिक तंत्र की पहचान होती है जो कि प्रोटीन फोल्डिंग को संवहन मार्गों में आगे की तस्करी के लिए जोड़ता है। |
35534019 | थ्रोम्बोहेमॉरेजिक जटिलताएं क्लासिक क्रोनिक पीएच- नेगेटिव माइलोप्रोलिफ़रेटिव डिसऑर्डर (सीएमपीडी), पॉलीसीटेमिया वेरा (पीवी), आवश्यक थ्रोम्बोसाइटिमिया (ईटी) और इडियोपैथिक माइलोफिब्रोसिस (आईएमएफ) में प्रमुख नैदानिक समस्याएं हैं, जो रोगजनकता और मृत्यु दर में महत्वपूर्ण योगदान देती हैं। रोग-शारीरिक दृष्टि से इन विकारों की विशेषता क्लोनल माइलोप्रोलिफरेशन, माइलोएकुलेशन और अस्थि मज्जा और मिचौली दोनों में माइलोफिब्रोसिस और नियोएंजियोजेनेसिस विकसित करने की प्रवृत्ति है। स्टैटिन के प्रभावों (एंटीथ्रोम्बोटिक, एंटीप्रोलिफरेटिव, प्रोएपोप्टोटिक और एंटीएन्जिओजेनिक) के इन विट्रो और इन विवो अध्ययनों के आधार पर, यह समीक्षा सीएमपीडी वाले रोगियों में स्टैटिन थेरेपी के संभावित नैदानिक लाभों में इन प्रभावों के अनुवाद पर केंद्रित है। |
35651106 | टी-सेल सक्रियण के लिए टीसीआर सिग्नल और कोस्टिम्युलेटर सिग्नल दोनों की आवश्यकता होती है। सीडी28 टी कोशिकाओं के लिए सह-उत्तेजक संकेत प्रदान करने वाले अणुओं में से एक है। हमने म्यूरीन टाइफाइड बुखार के कारणों में से एक इंट्रासेल्युलर बैक्टीरिया साल्मोनेला टाइफिमुरियम के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में सीडी28 की भूमिका का विश्लेषण करने के लिए सीडी28 अभिव्यक्ति में कमी वाले चूहों (सीडी28-/- चूहों) का उपयोग किया। CD28-/- चूहों में जंगली प्रकार के एस. टाइफिमुरियम के संक्रमण के लिए अत्यधिक संवेदनशील थे और यहां तक कि कमजोर एरोए-एस. टाइफिमुरियम के साथ संक्रमण को नियंत्रित करने में भी विफल रहे। अधिक विस्तृत विश्लेषण से पता चला कि CD28-/ - जानवरों में टी-निर्भर एब प्रतिक्रिया नहीं होती और आईएफएन-गामा के उत्पादन में अत्यधिक हानि होती है। इस प्रकार, सीडी28 कोसिग्नलिंग एस. टाइफिमुरियम के खिलाफ प्रतिरक्षा के लिए महत्वपूर्ण है। हमारे ज्ञान के अनुसार, यह पहली रिपोर्ट है जिसमें एक इंट्रासेल्युलर माइक्रोबियल रोगजनक के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा में सीडी28 की एक आवश्यक भूमिका का वर्णन किया गया है। |
35660758 | फोर्बोल 12-माइरिस्टेट 13-एसीटेट (पीएमए) एक्टिन फिलामेंट्स के तेजी से बढ़ते (बांठ वाले) सिरों की एक छोटी संख्या को अनकैप करता है, जिससे मानव रक्त प्लेटलेट्स में धीमी गति से एक्टिन असेंबली और फिलोपोडिया का विस्तार होता है। ये प्रतिक्रियाएं, जो इंटीग्रिन ग्लाइकोप्रोटीन (जीपी) IIb- IIIa के प्रतिरक्षा संबंधी गड़बड़ी के जवाब में भी होती हैं, फॉस्फोइनोसाइटिड 3-किनेज अवरोधक वर्टमैनिन के प्रति संवेदनशील होती हैं। GPIIb- IIIa इंटीग्रिन में कमी या GPIIb- IIIa फ़ंक्शन के साथ कैल्शियम केलेशन या पेप्टाइड RGDS द्वारा बाधित प्लेटलेट्स ने PMA प्रतिक्रिया को कम कर दिया है। PMA के प्रभाव थ्रोम्बिन रिसेप्टर उत्तेजना के विपरीत हैं जो >/=5 माइक्रोएम थ्रोम्बिन रिसेप्टर- सक्रियण पेप्टाइड (TRAP) द्वारा होता है, जो तीव्र और बड़े पैमाने पर वर्टमैनिन- असंवेदनशील एक्टिन असेंबली और लेमेलर और फिलोपोडियल विस्तार का कारण बनता है। हालांकि, हम यहाँ दिखाते हैं कि अगर ट्राप की उप-उत्तम खुराक (<1 माइक्रोएम) का उपयोग करके थ्रोम्बिन रिसेप्टर को बांधा जाता है तो वर्टमैनिन फिलोपॉड गठन को रोक सकता है। फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3,4-बिस्फॉस्फेट ह्यूमन जेलसोलिन द्वारा एक्टिन फिलामेंट के टूटने और कैपिंग को इन विट्रो में रोकता है। निष्कर्षों से पता चलता है कि PMA-मध्यस्थ प्लेटलेट उत्तेजना में D3 पॉलीफॉस्फोइनोसाइटिड्स और इंटीग्रेन सिग्नलिंग शामिल हैं और प्रोटीन किनेज सी सक्रियण के जवाब में उत्पन्न फॉस्फोइनोसाइटिड्स और GPIIb-IIIa सिग्नलिंग को देर से अभिनय करने वाले मध्यवर्ती के रूप में शामिल करते हैं जो फिलोपोडियल एक्टिन असेंबली की ओर ले जाते हैं। |
35714909 | 1989 में सेंट विंसेंट घोषणा में मधुमेह से पीड़ित महिलाओं में गर्भावस्था के परिणामों को पृष्ठभूमि आबादी के समान बनाने के लिए पांच साल का लक्ष्य निर्धारित किया गया था। हमने टाइप 1 मधुमेह (टी1डीएम) वाली गर्भवती महिलाओं में प्रतिकूल गर्भावस्था परिणामों के जोखिम की जांच की और इसका आकलन किया कि क्या भ्रूण और नवजात जटिलताओं के संबंध में 1989 सेंट विंसेंट घोषणा के लक्ष्यों को प्राप्त किया गया है। पिछले 10 वर्षों में प्रकाशित 12 जनसंख्या आधारित अध्ययनों की पहचान की गई जिसमें कुल मिलाकर 14,099 टी1डीएमआई वाली महिलाएं और पृष्ठभूमि आबादी की 4,035,373 महिलाएं शामिल थीं। चार भ्रूण और नवजात जटिलताओं की व्यापकता की तुलना की गई। परिणाम पृष्ठभूमि आबादी के मुकाबले टी1डीएमआई वाली महिलाओं में, जन्मजात विकृति 5. 0% (2. 2- 9. 0) (भारित औसत और सीमा) बनाम 2. 1% (1. 5- 2. 9), सापेक्ष जोखिम (आरआर) = 2. 4, प्रसवपूर्व मृत्यु दर 2. 7% (2. 0- 6. 6) बनाम 0. 72% (0. 48- 0. 9), आरआर = 3. 7, समय से पहले प्रसव 25. 2% (13. 0- 41. 7) बनाम 6. 0% (4. 7- 7. 1), आरआर = 4. 2 और गर्भावस्था के शिशुओं के लिए बड़े प्रसव 54. 2% (45. 1 - 62. 5) बनाम 10. 0%, आरआर = 4. 5) में हुई। प्रारंभिक गर्भावस्था में HbA1c का गर्भधारण के प्रतिकूल परिणामों के साथ सकारात्मक संबंध था। निष्कर्ष सामान्य जनसंख्या की तुलना में टी1डीएमए वाली महिलाओं में गर्भधारण के प्रतिकूल परिणामों का खतरा दो से पांच गुना अधिक था। सेंट विंसेंट घोषणा के लक्ष्य प्राप्त नहीं हुए हैं। |
35724562 | सीकेडी के साथ वयस्क रोगियों में, उच्च रक्तचाप बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी के विकास से जुड़ा हुआ है, लेकिन यह सुनिश्चित नहीं किया गया है कि सीकेडी वाले बच्चों में यह संबंध मौजूद है या नहीं। रक्तचाप और बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी के बीच संबंध का आकलन करने के लिए, हमने बच्चों में क्रोनिक किडनी रोग समूह के डेटा का विश्लेषण किया। कुल मिलाकर, 478 विषयों को नामांकित किया गया था, और क्रमशः 435, 321, और 142 विषयों को क्रमशः 1, 3, और 5 वर्षों में नामांकित किया गया था। अध्ययन में प्रवेश के 1 वर्ष बाद और फिर हर 2 वर्ष में इकोकार्डियोग्राम प्राप्त किए गए; BP को सालाना मापा गया। बाएं वेंट्रिकुलर मास इंडेक्स पर बीपी के प्रभाव का आकलन करने के लिए एक रैखिक मिश्रित मॉडल का उपयोग किया गया था, जिसे तीन अलग-अलग यात्राओं में मापा गया था, और बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी का आकलन करने के लिए एक मिश्रित लॉजिस्टिक मॉडल का उपयोग किया गया था। ये मॉडल सूचनात्मक ड्रॉपआउट के लिए समायोजित करने के लिए एक संयुक्त अनुदैर्ध्य और उत्तरजीविता मॉडल का हिस्सा थे। बाएं वेंट्रिकुलर मास इंडेक्स के पूर्वानुमानों में सिस्टोलिक बीपी, एनीमिया और एंजियोटेंसिन-कन्वर्टिंग एंजाइम इनहिबिटर या एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के अलावा एंटीहाइपरटेंसिंग दवाओं का उपयोग शामिल था। बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रोफी के पूर्वानुमानों में सिस्टोलिक बीपी, महिला लिंग, एनीमिया और अन्य एंटीहाइपरटेंशन दवाओं का उपयोग शामिल था। 4 वर्षों में, सिस्टोलिक बीपी मॉडल में बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी की समायोजित प्रबलता 15. 3% से 12. 6% और डायस्टोलिक बीपी मॉडल में 15. 1% से 12. 6% तक कम हो गई। इन परिणामों से पता चलता है कि रक्तचाप में कमी सीकेडी वाले बच्चों में बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी में कमी का अनुमान लगा सकती है और अतिरिक्त कारकों का सुझाव देती है जो इन रोगियों में बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी के पूर्वानुमान के रूप में अतिरिक्त जांच की आवश्यकता होती है। |
35747505 | निकोटीनिक एसिड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट (NAADP) एक संदेशवाहक है जो इंट्रासेल्युलर अम्लीय भंडार से कैल्शियम की रिहाई को नियंत्रित करता है। यद्यपि दो-पोरे चैनल (टीपीसी), रायोडिन रिसेप्टर (आरवाईआर) और म्यूकोलिपिन (टीआरपी-एमएल 1) सहित कई चैनल कैल्शियम सिग्नलिंग के एनएएडीपी विनियमन में शामिल हैं, एनएएडीपी रिसेप्टर की पहचान नहीं की गई है। इस अध्ययन में, फोटोएफ़िनिटी जांच, [32P]-5-एज़िडो-एनएएडीपी ([32P]-5-एन 3-एनएएडीपी), का उपयोग एनएएडीपी-उत्तरदायी जुर्काट टी-लिम्फोसाइट्स के अर्क में एनएएडीपी-बाध्यकारी प्रोटीन का अध्ययन करने के लिए किया गया था। जुर्काट एस100 साइटोसोलिक अंशों के [32पी] -5-एन3-एनएएडीपी फोटोलेबलिंग के परिणामस्वरूप कम से कम दस अलग-अलग प्रोटीनों का लेबलिंग हुआ। इनमें से कई S100 प्रोटीनों, जिनमें 22/23 kDa पर एक डबलट और 15 kDa पर एक छोटा प्रोटीन शामिल है, ने NAADP के लिए चयनात्मकता प्रदर्शित की क्योंकि लेबलिंग को बिना लेबल वाले NAADP को शामिल करके संरक्षित किया गया था, जबकि संरचनात्मक रूप से समान NADP को सुरक्षा के लिए बहुत अधिक सांद्रता की आवश्यकता थी। दिलचस्प बात यह है कि कई एस100 प्रोटीन (60, 45, 33 और 28 केडीए) के लेबलिंग को एनएएडीपी की कम सांद्रता द्वारा प्रेरित किया गया था, लेकिन एनएडीपी द्वारा नहीं। 60 kDa प्रोटीन के लेबलिंग पर NAADP का प्रभाव द्वि-चरण था, जो 100 nM पर पांच गुना वृद्धि के साथ चरम पर था और 1 μM NAADP पर कोई परिवर्तन नहीं दिखा रहा था। जर्कट कोशिकाओं से प्राप्त पी100 झिल्ली अंश की जांच करते समय कई प्रोटीनों को फोटोलेबल भी किया गया। S100 के परिणामों के समान, 22/23 kDa डबलट और 15 kDa प्रोटीन को चुनिंदा रूप से लेबल किया गया था। एनएएडीपी ने किसी भी पी100 प्रोटीन के लेबलिंग में वृद्धि नहीं की जैसा कि एस100 अंश में किया गया था। फोटोलेबल किए गए S100 और P100 प्रोटीन को दो-आयामी जेल इलेक्ट्रोफोरेसिस द्वारा सफलतापूर्वक हल किया गया। [32P]-5-N3-NAADP फोटोलेबलिंग और द्वि-आयामी इलेक्ट्रोफोरेसिस एनएएडीपी बाध्यकारी प्रोटीनों की पहचान और लक्षणीकरण के लिए एक उपयुक्त रणनीति का प्रतिनिधित्व करना चाहिए। |
35760786 | एआरवी 1 एन्कोडेड प्रोटीन एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) से प्लाज्मा झिल्ली तक स्टेरॉल परिवहन का मध्यस्थता करता है। खमीर एआरवी 1 उत्परिवर्तन ईआर में कई लिपिड जमा करते हैं और स्टेरॉल और स्फिंगोलिपिड चयापचय दोनों के फार्माकोलॉजिकल मॉड्यूलेटर के प्रति संवेदनशील होते हैं। फ्लोरोसेंट और इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी का उपयोग करते हुए, हम एआरवी1 उत्परिवर्तनों में स्टेरॉल संचय, उपकोशिकीय झिल्ली विस्तार, लिपिड बूंदों के गठन में वृद्धि और वैक्यूलर विखंडन का प्रदर्शन करते हैं। एआरवी 1 विलोपन प्रतिलेखन प्रोफाइल के मोटिफ-आधारित प्रतिगमन विश्लेषण ने Hac1p की सक्रियता को इंगित किया है, जो अनफोल्ड प्रोटीन प्रतिक्रिया (UPR) का एक अभिन्न घटक है। तदनुसार, हम एचएसी1 प्रतिलेखों के संवैधानिक स्प्लाइसिंग, यूपीआर रिपोर्टर के प्रेरण और एआरवी1 उत्परिवर्तनों में यूपीआर लक्ष्यों की ऊंची अभिव्यक्ति दिखाते हैं। IRE1, जो ER ल्यूमेन में अनफोल्ड प्रोटीन सेंसर को एन्कोड करता है, ARV1 के साथ एक घातक आनुवंशिक बातचीत प्रदर्शित करता है, जो ARV1 की कमी वाले कोशिकाओं में UPR के लिए एक व्यवहार्यता आवश्यकता को इंगित करता है। आश्चर्यजनक रूप से, ARV1 म्यूटेंट जो Ire1p के एक प्रकार को व्यक्त करते हैं जो अनफोल्ड प्रोटीन को संवेदना करने में दोषपूर्ण है, व्यवहार्य हैं। इसके अलावा, ये उपभेद भी संवैधानिक एचएसी 1 स्प्लाइसिंग प्रदर्शित करते हैं जो प्रोटीन तह के डीटीटी-मध्यस्थता वाले गड़बड़ी के साथ बातचीत करता है। ये आंकड़े बताते हैं कि arv1Δ स्ट्रेन में UPR प्रेरण का एक घटक प्रोटीन misfolding से अलग है। मुरिन मैक्रोफेज में एआरवी1 अभिव्यक्ति में कमी के परिणामस्वरूप यूपीआर प्रेरण भी होता है, विशेष रूप से सक्रिय ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर -4, सीएचओपी (सी / ईबीपी समरूप प्रोटीन) और एपोप्टोसिस का अप- विनियमन। कोलेस्ट्रॉल लोडिंग या कोलेस्ट्रॉल एस्ट्रिफिकेशन का अवरोध ARV1 नॉकडाउन कोशिकाओं में CHOP अभिव्यक्ति को और बढ़ाता है। इस प्रकार, एआरवी 1 के नुकसान या डाउन-रेगुलेशन से झिल्ली और लिपिड होमियोस्टेसिस में गड़बड़ी होती है, जिसके परिणामस्वरूप ईआर की अखंडता में व्यवधान होता है, जिसका एक परिणाम यूपीआर की प्रेरण है। |
35766603 | उद्देश्य पुनः संयोजक ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा (आरटीएनएफ अल्फा), पुनः संयोजक इंटरफेरॉन गामा (आरआईएफएन-गामा), और मेलफलन के संयोजन की विषाक्तता और चिकित्सीय प्रभावकारिता निर्धारित करने के लिए, हमने मेलेनोमा और पुनरावर्ती सारकोमा के इन-ट्रांजिट मेटास्टेस के लिए हाइपरथर्मिया के साथ अलगाव अंग perfusion (आईएलपी) का उपयोग करके एक प्रोटोकॉल तैयार किया। ट्रिपल संयोजन को IFN- गामा के साथ rTNF अल्फा और अल्किल करने वाले एजेंटों के साथ rTNF अल्फा के कथित समन्वित एंटीट्यूमर प्रभाव के कारण चुना गया था। मरीज और तरीके ट्रिपल संयोजन के साथ 23 मरीजों को कुल 25 आईएलपी मिले। 19 महिलाओं और चार पुरुषों में या तो अंगों के कई प्रगतिशील पारगमन मेलेनोमा मेटास्टेसिस (चरण IIIa या IIIab; 19 रोगी) या पुनरावर्ती नरम ऊतक सारकोमा (पांच) थे। आरटीएनएफ अल्फा को धमनी रेखा में बोलस के रूप में इंजेक्ट किया गया था, और कुल खुराक 2 और 4 मिलीग्राम के बीच थी, हाइपरथर्मिक स्थितियों (40 डिग्री सेल्सियस से 40. 5 डिग्री सेल्सियस) के तहत 90 मिनट के लिए। आरआईएफएन-गामा को दिन -2 और -1 पर और पर्फ्यूज़ेट में, आरटीएनएफ अल्फा के साथ 0. 2 मिलीग्राम की खुराक में उप- त्वचेय रूप से (एससी) दिया गया। परिणाम rTNF अल्फा के साथ एक पायलट अध्ययन में तीन ILPs के दौरान देखी गई विषाक्तता में केवल दो गंभीर विषाक्तता शामिल थींः टैचीकार्डिया और क्षणिक ओलिगुरिया के साथ एक गंभीर हाइपोटेन्शन और 4 घंटे के लिए एक मध्यम हाइपोटेन्शन के बाद गंभीर गुर्दे की विफलता के साथ दिन 29 पर पूर्ण वसूली। सभी 18 आईएलपी में ट्रिपल संयोजन प्रोटोकॉल में किए गए, रोगियों को आईएलपी की शुरुआत से और 72 घंटों के लिए 3 माइक्रोग्राम/ किग्रा/ मिनट पर निरंतर इन्फ्यूजन डोपामाइन प्राप्त हुआ और केवल हल्के हाइपोटेन्शन और क्षणिक ठंडक और तापमान दिखाया गया। आरटीएनएफ अल्फा के लिए क्षेत्रीय विषाक्तता न्यूनतम थी। हेमटॉलॉजिकल विषाक्तता के 11 मामले थे जिनमें न्यूट्रोपेनिया (एक ग्रेड 4 और एक ग्रेड 3) और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के साथ न्यूट्रोपेनिया (एक ग्रेड 4 और तीन ग्रेड 2) शामिल थे। 12 मरीजों को पहले आईएलपी में मेलफलन (11) या सिस्प्लाटिन (एक) के साथ इलाज किया गया था। 23 मरीजों का मूल्यांकन किया जा सकता हैः 21 पूर्ण प्रतिक्रियाएं (सीआर; रेंज, 4 से 29 महीने; 89%), दो आंशिक प्रतिक्रियाएं (पीआर; रेंज, 2 से 3 महीने) और कोई विफलता नहीं हुई है। 12 महीने में रोग मुक्त समग्र जीवित रहने और जीवित रहने क्रमशः 70% और 76% रहा है। सभी मामलों में, नोड्यूल का नरमी आईएलपी के बाद 3 दिनों के भीतर स्पष्ट था और निश्चित प्रतिक्रिया के लिए समय 5 और 30 दिनों के बीच था। निष्कर्ष चरण II अध्ययन के इस प्रारंभिक विश्लेषण से पता चलता है कि उच्च खुराक rTNF अल्फा को स्वीकार्य विषाक्तता के साथ डोपामाइन और हाइपरहाइड्रेशन के साथ ILP द्वारा प्रशासित किया जा सकता है। मेलेनोमा और सारकोमा में ट्यूमर प्रतिक्रियाओं का प्रमाण दिया जा सकता है। इसके अलावा, आरटीएनएफ अल्फा, आरआईएफएन-गामा और मेलफलन के संयोजन से पहले अकेले मेलफलन के साथ चिकित्सा विफल होने के बाद भी न्यूनतम विषाक्तता के साथ उच्च प्रभावकारिता प्राप्त होती है। |
35777860 | रोगग्रस्त रोगियों से प्राप्त प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएस) जैव चिकित्सा अनुसंधान के लिए एक अमूल्य संसाधन हैं और प्रतिस्थापन चिकित्सा के लिए एक स्रोत प्रदान कर सकते हैं। इस अध्ययन में, हमने चार कारकों (KLF4, SOX2, OCT4 और c-MYC) के साथ ट्रांसडक्शन द्वारा रीढ़ की हड्डी के मांसपेशियों के क्षय (SMA), पार्किंसंस रोग (PD) और एमीओट्रॉफिक पार्श्व स्केलेरोसिस (ALS) सहित तंत्रिका तंत्र के पुरानी अपक्षयी रोगों वाले एशियाई रोगियों से iPS कोशिकाएं उत्पन्न की हैं। सभी iPS कोशिकाओं ने मानव भ्रूण स्टेम कोशिकाओं (hESCs) के समान प्लुरिपोटेंसी दिखाई और वे विभिन्न सोमैटिक कोशिका प्रकारों में विट्रो और इन विवो में अंतर करने में सक्षम थे। इसके अलावा, आईपीएस कोशिकाओं को न्यूरल कोशिकाओं में अंतर करने के लिए भी प्रतिबद्ध किया जा सकता है, जो कि क्रोनिक अपक्षयी रोगों में प्रभावित होने वाले कोशिका प्रकार हैं। इसलिए, रोगी-विशिष्ट iPS कोशिकाएं जो हमने उत्पन्न की हैं, एक सेलुलर मॉडल प्रदान करती हैं जिसमें रोग तंत्र की जांच करने के लिए, नई दवाओं की खोज और परीक्षण करने और पुरानी न्यूरोडिजेनेरेटिव बीमारियों के लिए नए उपचार विकसित करने के लिए। |
35884026 | एएमपीए रिसेप्टर्स का फॉस्फोरिलाइजेशन रिसेप्टर फंक्शन के विनियमन के लिए एक प्रमुख तंत्र है और सीएनएस में सिनाप्टिक प्लास्टिसिटी के कई रूपों के लिए आधार है। यद्यपि एएमपीए रिसेप्टर्स के सेरीन और थ्रेओनिन फॉस्फोरिलेशन का अच्छी तरह से अध्ययन किया गया है, लेकिन एएमपीए रिसेप्टर्स के टायरोसिन फॉस्फोरिलेशन की संभावित भूमिका की जांच नहीं की गई है। यहाँ, हम दिखाते हैं कि एएमपीए रिसेप्टर्स की GluR2 उप-इकाई टायरोसिन है जो कि टायरोसिन 876 पर अपने सी टर्मिनस के पास Src परिवार टायरोसिन किनाज़ द्वारा इन विट्रो और इन विवो द्वारा फॉस्फोरिलेट की जाती है। इसके अतिरिक्त, संवर्धित कॉर्टेकल न्यूरॉन्स के GluR एगोनिस्ट उपचार ने टायरोसिन 876 के फॉस्फोरिलेशन को बढ़ाया। GluR2 के टायरोसिन फॉस्फोरिलाइजेशन से GluR2- इंटरएक्टिंग अणु GRIP1/ 2 के साथ एसोसिएशन कम हो गया, जबकि PICK1 इंटरैक्शन प्रभावित नहीं हुआ। इसके अलावा, टायरोसिन 876 के उत्परिवर्तन ने AMPA और NMDA- प्रेरित GluR2 उप- इकाई के आंतरिककरण को समाप्त कर दिया। ये आंकड़े बताते हैं कि एसआरसी परिवार टायरोसिन किनाज़ द्वारा जीएलयूआर 2 सी टर्मिनस पर टायरोसिन 876 का टायरोसिन फॉस्फोरिलाइजेशन एएमपीए रिसेप्टर फ़ंक्शन के विनियमन के लिए महत्वपूर्ण है और यह सिनाप्टिक प्लास्टिसिटी के लिए महत्वपूर्ण हो सकता है। |
35987381 | टी कोशिकाओं का अति सक्रिय होना, विशेष रूप से CD8 ((+) टी कोशिकाओं का, क्रोनिक एचआईवी 1 (एचआईवी - 1) संक्रमण का एक लक्षण है। एंटीजन विशिष्टताओं और तंत्रों के बारे में बहुत कम जानकारी है जिसके द्वारा एचआईवी-1 क्रोनिक संक्रमण के दौरान सीडी8 ((+) टी कोशिकाओं के सक्रियण का कारण बनता है। हम रिपोर्ट करते हैं कि CD8 ((+) टी कोशिकाएं इन विवो एचआईवी-1 प्रतिकृति के दौरान सक्रिय हो गई थीं, चाहे उनकी एजी विशिष्टता की परवाह किए बिना। बिना उपचार के एचआईवी- 1 संक्रमण के दौरान मौजूद साइटोकिन्स, सबसे प्रमुख रूप से आईएल- 15, ने टीसीआर उत्तेजना के अभाव में सीडी8 ((+) टी कोशिकाओं में सक्रियण मार्करों के प्रसार और अभिव्यक्ति को ट्रिगर किया, लेकिन सीडी4 ((+) टी कोशिकाओं में नहीं। इसके अलावा, एलपीएस या एचआईवी- 1 सक्रिय डेंड्रिक कोशिकाओं (डीसी) ने सीडी8 ((+) टी कोशिकाओं को आईएल- 15 निर्भर लेकिन एजी- स्वतंत्र तरीके से उत्तेजित किया, और आईएल- 15 अभिव्यक्ति वायरमेटिक एचआईवी- 1 रोगियों से अलग किए गए डीसी में अत्यधिक बढ़ी थी, यह सुझाव देते हुए कि सीडी8 ((+) टी कोशिकाएं उपचारित एचआईवी- 1 रोगियों में सूजन साइटोकिन्स द्वारा सक्रिय होती हैं, जो एजी विशिष्टता से स्वतंत्र होती हैं। यह निष्कर्ष CD4 (((+) टी कोशिकाओं के विपरीत है जिनकी इन विवो सक्रियण स्थायी एजी के लिए विशिष्टताओं की ओर पक्षपाती प्रतीत होती है। ये अवलोकन अनियंत्रित एचआईवी-1 संक्रमण में सीडी4 टी कोशिकाओं की तुलना में सक्रिय सीडी8 टी कोशिकाओं की उच्च प्रचुरता की व्याख्या करते हैं। |
36003142 | उद्देश्य मनोभ्रंश के न्यूरोसाइकियाट्रिक लक्षणों के लिए नई एंटीसाइकोटिक दवा शुरू करने के बाद एक वर्ष में मृत्यु दर की तुलना अन्य मनोचिकित्सा दवाओं की शुरुआत के बाद की दरों से की गई। विधि पूर्वव्यापी, कोहोर्ट अध्ययन ने डिपार्टमेंट ऑफ वेटरन्स अफेयर्स (वित्तीय वर्ष 2001-2005) के राष्ट्रीय आंकड़ों का उपयोग 65 वर्ष से अधिक आयु के रोगियों पर किया, जिन्होंने मनोचिकित्सा दवा के साथ मनोचिकित्सा उपचार शुरू किया था। 12 महीने की मृत्यु दर की तुलना एंटीसाइकोटिक दवाओं और अन्य मनोचिकित्सक दवाओं का सेवन करने वाले रोगियों में की गई। लेखकों ने बहु-परिवर्तनीय मॉडल और प्रवृत्ति-स्कोरिंग विधियों का उपयोग करके भ्रम के लिए नियंत्रित किया। माध्यमिक विश्लेषण में बिना दवा के समूह और मृत्यु के कारणों की जांच शामिल थी। परिणाम एंटीसाइकोटिक दवाएं लेने वाले सभी समूहों में गैर-एंटीसाइकोटिक दवाएं लेने वाले रोगियों (14.6%) की तुलना में मृत्यु दर (22.6% - 29.1%) में काफी वृद्धि हुई। असामान्य और पारंपरिक एंटीसाइकोटिक दवाओं के संयोजन के लिए मृत्यु दर के जोखिमों को समायोजित करना पारंपरिक एंटीसाइकोटिक दवाओं के लिए समान था। मृत्यु दर का जोखिम पारंपरिक एंटीसाइकोटिक दवाओं की तुलना में गैर-एंटीसाइकोटिक दवाओं के लिए काफी कम था। एंटीकॉनवल्सन के अलावा, गैर-एंटीसाइकोटिक दवाओं के सभी व्यक्तिगत वर्गों के लिए समायोजित जोखिम एंटीसाइकोटिक दवाओं के लिए जोखिम की तुलना में काफी कम थे। मृत्यु दर के जोखिम 12 महीनों में नहीं बदले। मस्तिष्क- रक्तवाहिनियों, हृदय- रक्तवाहिनियों या संक्रामक कारणों से मृत्यु के लिए एंटीसाइकोटिक दवाएं लेने वाले रोगियों का अनुपात गैर-एंटीसाइकोटिक मनोचिकित्सा दवाओं को लेने वालों की तुलना में अधिक नहीं था। निष्कर्ष मनोभ्रंश के रोगियों द्वारा ली जाने वाली एंटीसाइकोटिक दवाएं न्यूरोसाइकियाट्रिक लक्षणों के लिए उपयोग की जाने वाली अधिकांश अन्य दवाओं की तुलना में उच्च मृत्यु दर से जुड़ी हुई थीं। मृत्यु दर और एंटीसाइकोटिक दवाओं के बीच संबंध अच्छी तरह से समझा नहीं गया है और यह एक प्रत्यक्ष दवा प्रभाव या न्यूरोसाइकियाट्रिक लक्षणों के अंतर्निहित पैथोफिजियोलॉजी के कारण हो सकता है जो एंटीसाइकोटिक दवाओं के उपयोग को प्रेरित करते हैं। |
36025357 | यह समीक्षा ग्लूटाथियोन (जीएसएच) से संबंधित एक विशेष मुद्दे की शुरूआत है, जो कोशिकाओं में संश्लेषित सबसे प्रचुर मात्रा में कम आणविक भार वाला थायल यौगिक है। जीएसएच कोशिकाओं को ऑक्सीडेटिव क्षति और एक्सोबायोटिक इलेक्ट्रोफाइल की विषाक्तता से बचाने और रेडॉक्स होमियोस्टेसिस को बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यहाँ, कार्य और जीएसएच और ऑक्सीडेंट और इलेक्ट्रोफाइल के स्रोत, जीएसएच के साथ संयुग्मन द्वारा ऑक्सीडेंट और इलेक्ट्रोफाइल के उन्मूलन का संक्षेप में वर्णन किया गया है। कोशिकाओं में जीएसएच स्थिति का आकलन करने के तरीकों का भी वर्णन किया गया है। जीएसएच संश्लेषण और इसके विनियमन को जीएसएच सामग्री में हेरफेर के लिए प्रस्तावित चिकित्सीय दृष्टिकोणों के साथ संबोधित किया गया है। इस विशेष अंक के भाग के रूप में यहां ग्लूटाथियोन चयापचय के कुछ महत्वपूर्ण पहलुओं का संक्षिप्त अवलोकन प्रदान करना है जो इस आवश्यक अणु के संबंध में ज्ञान की स्थिति की अधिक व्यापक समीक्षा प्रदान करेगा। |
36033696 | उद्देश्य इस परियोजना का उद्देश्य मनोवैज्ञानिक विकारों वाले मरीजों को शिक्षित करना था, जिनमें से कई दूसरी पीढ़ी के एंटीसाइकोटिक दवाएं ले रहे थे, जीवनशैली में बदलाव के बारे में वे वजन बढ़ाने से लड़ने के लिए कर सकते हैं। विधि एक वेटरन्स अफेयर्स में एक तीव्र रोगी स्किज़ोफ्रेनिया उपचार इकाई में सभी अस्पताल में भर्ती रोगियों को प्राथमिक जांचकर्ता की देखरेख में एक चिकित्सा छात्र और एक मनोविज्ञान छात्र द्वारा दी गई 30 मिनट की, शिक्षण प्रस्तुति के लिए आमंत्रित किया गया था। इसमें शामिल विषयों में यूएसडीए फूड पिरामिड के अनुसार खाद्य पदार्थों का चयन करके, पर्याप्त भोजन भागों का निर्धारण करके, घर के बाहर स्वस्थ भोजन चुनकर और व्यायाम कार्यक्रम शुरू करके और पालन करके एक आदर्श शरीर के वजन को बनाए रखने के स्वास्थ्य लाभ शामिल थे। विषयों ने प्रस्तुत करने से पहले और बाद में भोजन और पोषण के बारे में अपने ज्ञान के बारे में 13 वस्तुओं की प्रश्नोत्तरी पूरी की ताकि मरीजों को सामग्री सिखाने में इसकी प्रभावशीलता का निर्धारण किया जा सके। परिणाम 50 रोगियों ने प्रेप्रेशन और पोस्टप्रेजेंटेशन दोनों टेस्ट पूरे किए। पूर्व-परीक्षण में सही उत्तरों का औसत प्रतिशत 85.6% था, जो बाद के परीक्षण में बढ़कर 89.3% हो गया। 3. 7% का यह अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण था (t = 2. 43 df = 49, p < 0. 02) और औसत प्रतिशत सुधार 6. 1% था। निष्कर्ष यह अध्ययन दर्शाता है कि मनोविकृत व्यक्ति पोषण और स्वस्थ जीवन शैली के बारे में शैक्षिक प्रस्तुतियों से लाभान्वित हो सकते हैं। परीक्षण के अंकों में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण सुधार से पता चलता है कि विषयों ने भोजन के विकल्प और फिटनेस से संबंधित बुनियादी अवधारणाओं की समझ हासिल की। |
36082224 | कई मानव आनुवंशिक तंत्रिका और तंत्रिका विकृति रोग जीन सीटीजी पुनरावृत्तियों के विस्तार से जुड़े हैं। यहाँ हम दिखाते हैं कि एस्चेरिचिया कोलाई में आनुवंशिक विस्तार या विलोपन की आवृत्ति प्रतिकृति की दिशा पर निर्भर करती है। बड़े विस्तार मुख्य रूप से तब होते हैं जब सीटीजी अग्रणी स्ट्रैंड टेम्पलेट में होते हैं, न कि पिछली स्ट्रैंड में। हालांकि, जब सीटीजी विपरीत दिशा में होते हैं तो विलोपन अधिक प्रमुख होते हैं। अधिकांश विलोमों से परिभाषित आकार वर्गों के उत्पाद उत्पन्न होते हैं। गैर-शास्त्रीय डीएमए संरचनाओं के साथ जोड़ा गया स्ट्रैंड स्लिप इन टिप्पणियों के लिए जिम्मेदार हो सकता है और रोग जीन के लिए यूकेरियोटिक गुणसूत्रों में विस्तार-हटाए जाने के तंत्र से संबंधित हो सकता है। |
36089763 | न्यूट्रोफिल फागोसाइटोसिस करते हैं और फागोलिसोसोमल संलयन पर सूक्ष्मजीवों को मारते हैं। हाल ही में हमने पाया कि सक्रिय न्यूट्रोफिल कोशिकाओं के बाहर के रेशे बनाते हैं जिनमें ग्रैन्यूल प्रोटीन और क्रोमैटिन होते हैं। ये न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेल्युलर ट्रैप्स (NETs) विषाक्तता कारकों को कम करते हैं और ग्राम पॉजिटिव और नकारात्मक बैक्टीरिया को मारते हैं। यहां हम पहली बार दिखा रहे हैं कि कैंडिडा अल्बिकन्स, एक यूकेरियोटिक रोगजनक, NET- गठन को प्रेरित करता है और NET- मध्यस्थता वाले हत्या के लिए अतिसंवेदनशील है। सी. अल्बिकन्स मनुष्यों में फंगल संक्रमण का प्रमुख कारण है, विशेष रूप से प्रतिरक्षा कमजोर मेजबानों में। सी. अल्बिकन्स की एक प्रमुख विषाक्तता विशेषता इसकी एकतरफा अंकुरित कोशिकाओं से फिलामेंटस हाइफे में प्रतिवर्ती रूप से स्विच करने की क्षमता है। हम यह प्रदर्शित करते हैं कि NET खमीर-रूप और हाइफाल कोशिकाओं दोनों को मारते हैं, और यह कि कणिका घटक कवक हत्या में मध्यस्थता करते हैं। हमारे आंकड़ों को एक साथ लेते हुए यह पता चलता है कि न्यूट्रोफिल ने नेट बनाकर अश्वकोशिकाओं को फँसाया और मार डाला। |
36111909 | डेंड्राइट आकार को न्यूरोनल कार्य का परिभाषित घटक माना जाता है। फिर भी, विभिन्न डेंड्राइटिक रूप-रचनाओं को निर्दिष्ट करने वाले तंत्र, और इस बात की सीमा कि उनका कार्य इन रूप-रचनाओं पर निर्भर करता है, अस्पष्ट है। यहाँ, हम एक आवश्यकता का प्रदर्शन करते हैं माइक्रोट्यूबल-सेविंग प्रोटीन कैटानिन पी60-जैसे 1 (कैट -60 एल 1) ड्रोसोफिला लार्वा वर्ग IV डेंड्रिटिक आर्बोराइजेशन न्यूरॉन्स के विस्तृत डेंड्राइट मॉर्फोलॉजी और नोसिफेंसिव कार्यों को विनियमित करने में। कैट-60एल1 उत्परिवर्तन हानिकारक यांत्रिक और थर्मल उत्तेजनाओं के प्रति कम प्रतिक्रियाशीलता प्रदर्शित करते हैं। कक्षा IV डेंड्राइट शाखा संख्या और लंबाई भी कम हो जाती है, जो न्यूरोनल फ़ंक्शन और डेंड्राइटिक आर्बर की पूरी सीमा के बीच एक पत्राचार का समर्थन करती है। ये वृक्षीकरण दोष विशेष रूप से लार्वा के विकास के अंत में होते हैं, और लाइव इमेजिंग से पता चलता है कि इस चरण के दौरान स्थिर होने के लिए गतिशील, फिलोपोडिया जैसी नवजात शाखाओं के लिए कैट -60 एल 1 की आवश्यकता होती है। उत्परिवर्तित डेंड्राइट्स कम ईबी 1-जीएफपी-लेबल किए गए माइक्रोट्यूबल का प्रदर्शन करते हैं, यह सुझाव देते हुए कि कैट -60 एल 1 टर्मिनल शाखा स्थिरता और पूर्ण आर्मर जटिलता स्थापित करने के लिए बहुलकीकरण माइक्रोट्यूबल को बढ़ाता है। यद्यपि संबंधित माइक्रोट्यूबल-सेवरिंग प्रोटीन स्पास्टिन का नुकसान भी वर्ग IV डेंड्राइट आर्बर को कम करता है, डेंड्राइट्स के भीतर माइक्रोट्यूबल पॉलीमराइजेशन अप्रभावित है। इसके विपरीत, स्पैस्टिन अति-प्रदर्शन इन न्यूरॉन्स के भीतर स्थिर माइक्रोट्यूबल को नष्ट कर देता है, जबकि कैट -60 एल 1 का कोई प्रभाव नहीं होता है। इस प्रकार, कैट-60एल1 स्पैस्टिन से भिन्न माइक्रोट्यूबल नियामक तंत्र के माध्यम से कक्षा IV डेंड्रिटिक आर्बर को मूर्तिकला करता है। हमारे डेटा न्यूरोनल मॉर्फोलॉजी और फ़ंक्शन को विनियमित करने में माइक्रोट्यूबल-सेविंग प्रोटीन की अलग-अलग भूमिकाओं का समर्थन करते हैं, और सबूत प्रदान करते हैं कि डेंड्रिक आर्बर विकास अलग-अलग विकासात्मक चरणों में काम करने वाले कई रास्तों का उत्पाद है। |
36212758 | गैर-छोटे कोशिका फेफड़ों के कैंसर (एनएससीएलसी) में आयु और लिंग-विशिष्ट परिणामों के अंतर की जांच करने में जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइलिंग उपयोगी हो सकती है। उद्देश्य रोगी की आयु और लिंग के आधार पर एनएससीएलसी के अंतर्निहित जीव विज्ञान में नैदानिक रूप से प्रासंगिक अंतर का वर्णन करना। डिजाइन, सेटिंग और मरीज जुलाई 2008 से जून 2009 तक ड्यूक विश्वविद्यालय, डरहम, उत्तरी कैरोलिना में मुख्य रूप से प्रारंभिक चरण एनएससीएलसी के साथ 787 रोगियों का पूर्वव्यापी विश्लेषण। इसके लिए माइक्रो-अरे और क्लिनिकल डेटा के साथ फेफड़ों के ट्यूमर के नमूनों का इस्तेमाल किया गया। सभी रोगियों को आयु (< 70 बनाम > या = 70 वर्ष) या लिंग के आधार पर उपसमूहों में विभाजित किया गया था। सक्रियण/उत्परिवर्तन के पैटर्न प्राप्त करने के लिए इन नमूनों पर आनुवांशिक मार्ग सक्रियण और ट्यूमर जीवविज्ञान/सूक्ष्म पर्यावरण स्थिति का प्रतिनिधित्व करने वाले जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षर लागू किए गए थे। मुख्य परिणाम पैटर्न ऑन्कोजेनिक और आणविक सिग्नलिंग मार्ग सक्रियण जो पुनः प्रयोज्य हैं और 5 साल की पुनरावृत्ति-मुक्त रोगी के अस्तित्व के साथ सहसंबंधित हैं। परिणाम कम और उच्च जोखिम वाले रोगी समूहों/ समूहों की पहचान सबसे लंबे और सबसे कम 5 वर्ष के पुनरावृत्ति-मुक्त अस्तित्व के साथ की गई, क्रमशः, आयु और लिंग एनएससीएलसी उपसमूहों के भीतर। एनएससीएलसी के इन समूहों में पथ सक्रियण के समान पैटर्न प्रदर्शित होते हैं। 70 वर्ष से कम आयु के रोगियों में, उच्च जोखिम वाले रोगियों, सबसे कम पुनरावृत्ति-मुक्त अस्तित्व के साथ, कम जोखिम वाले रोगियों की तुलना में Src (25% बनाम 6%; P<.001) और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (76% बनाम 42%; P<.001) मार्गों की सक्रियता में वृद्धि का प्रदर्शन किया। 70 वर्ष या उससे अधिक आयु के उच्च जोखिम वाले रोगियों ने कम जोखिम वाले रोगियों की तुलना में घाव भरने (40% बनाम 24%; पी = .02) और आक्रामकता (64% बनाम 20%; पी < .001) मार्गों की सक्रियता में वृद्धि का प्रदर्शन किया। महिलाओं में, उच्च जोखिम वाले रोगियों ने आक्रामकता (99% बनाम 2%; पी <. 001) और STAT3 (72% बनाम 35%; पी <. 001) मार्गों की सक्रियता में वृद्धि का प्रदर्शन किया जबकि उच्च जोखिम वाले पुरुषों ने STAT3 (87% बनाम 18%; पी <. 001), ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (90% बनाम 46%; पी <. 001), ईजीएफआर (13% बनाम 2%; पी = . 003) और घाव भरने (50% बनाम 22%; पी <. 001) मार्गों की सक्रियता में वृद्धि का प्रदर्शन किया। बहु- चर विश्लेषणों ने महिलाओं में मार्ग- आधारित उप- फेनोटाइप की स्वतंत्र नैदानिक प्रासंगिकता की पुष्टि की (जोखिम अनुपात [HR], 2.02; 95% विश्वास अंतराल [CI], 1. 34-3. 03; P<. 001) और 70 वर्ष से कम आयु के रोगियों (HR, 1.83; 95% CI, 1. 24-2. 71; P =. 003) । सभी अवलोकनों को विभाजित नमूना विश्लेषण में दोहराया जा सकता था। निष्कर्ष एनएससीएलसी के साथ रोगियों के एक समूह में, ऑन्कोजेनिक मार्ग सक्रियण प्रोफाइल द्वारा परिभाषित उपसमूह पुनरावृत्ति-मुक्त अस्तित्व के साथ जुड़े हुए थे। इन निष्कर्षों को स्वतंत्र रोगी डेटा सेट में सत्यापन की आवश्यकता है। |
36216395 | भड़काऊ रोगों के उपचार के लिए नियामक टी कोशिकाओं (Tregs) का चिकित्सीय उपयोग एंटीजन-विशिष्ट Tregs की कमी से सीमित है। प्रभावकार टी कोशिकाओं (टेफ) को वांछित विशिष्टता प्रदान करने के लिए एक पसंदीदा दृष्टिकोण एंटीबॉडी-प्रकार विशिष्टता वाले चिमेरिक प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स का उपयोग करता है। तदनुसार, सूजन की साइटों के लिए Tregs को पुनर्निर्देशित करने के लिए ऐसे chimeric प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स का उपयोग करना बीमारियों के एक व्यापक दायरे को कम करने के लिए एक उपयोगी चिकित्सीय दृष्टिकोण हो सकता है जिसमें एक अनियंत्रित सूजन प्रतिक्रिया एक प्रमुख भूमिका निभाता है। क्लिनिकल सेटिंग में इस दृष्टिकोण के अनुप्रयोग को सक्षम करने के लिए, जिसके लिए रोगी के अपने टीरेग्स के आनुवंशिक संशोधन की आवश्यकता होती है, हम यहां एक उपन्यास प्रोटोकॉल का वर्णन करते हैं जो 2,4,6-ट्राइनिट्रोफेनॉल-विशिष्ट त्रिपक्षीय रासायनिक रिसेप्टर के साथ 2,4,6-ट्राइनिट्रोफेनॉल-विशिष्ट रेगुलेटर टी कोशिकाओं (एनटीरेग्स) के माउस के प्राकृतिक रूप से होने वाले विस्तार और कुशल रेट्रोवायरल ट्रांसडक्शन की अनुमति देता है। परिणाम ट्रांसड्यूस्ड टीरेग्स ने अपने फॉक्सपी 3 स्तर को बनाए रखा, अपने संबंधित एंटीजन के साथ एक्स-विवो मुठभेड़ पर एक प्रमुख हिस्टो-संगतता जटिल-स्वतंत्र, कॉस्टिमुलेशन-स्वतंत्र, और संपर्क-निर्भर तरीके से और विशेष रूप से दबाए गए टेफ कोशिकाओं के साथ बार-बार विस्तार कर सकते हैं। ट्रांसड्यूस्ड एनटीरेग्स की छोटी संख्या के दत्तक हस्तांतरण को एंटीजन-विशिष्ट, ट्रिनिट्रोबेंज़ेनसल्फोनिक एसिड कोलाइटिस के खुराक-निर्भर सुधार के साथ जोड़ा गया था। निष्कर्ष यह अध्ययन दर्शाता है कि nTregs को कार्यात्मक, एंटीजन-विशिष्ट किमेरिक रिसेप्टर्स व्यक्त करने के लिए कुशलतापूर्वक ट्रांसड्यूस्ड किया जा सकता है जो इन विट्रो और इन विवो दोनों में प्रभावक टी कोशिकाओं के विशिष्ट दमन को सक्षम करते हैं। यह दृष्टिकोण भविष्य में सूजन आंत रोग, साथ ही अन्य सूजन संबंधी विकारों में सेल-आधारित चिकित्सीय अनुप्रयोग को सक्षम कर सकता है। |
36242796 | साइटोकिन्स IL-4, IL-13, और IL-5 प्रभावकारी टी कोशिकाओं के Th2 उपसमूह के लिए मार्कर हैं और अक्सर एक साथ व्यक्त किए जाते हैं। ये साइटोकिन जीन चूहों और मनुष्यों दोनों में 140 केबी के ऑर्थोलॉगस डीएनए के भीतर व्यवस्थित होते हैं। F1 चूहों से प्राप्त IL-4-expressing CD4+ T सेल क्लोन का उपयोग करते हुए, हमने इन साइटोकिन्स में से प्रत्येक के लिए एलीलिक पॉलीमॉर्फिज्म की पहचान की और साइटोकिन्स mRNAs की माता-पिता की पहचान का आकलन किया। प्रत्येक जीन के लिए मोनोएलिलिक और द्विएलिलिक अभिव्यक्ति दोनों हुई और एक अतिरिक्त जीन, आईएल -3, जो एक ही गुणसूत्र पर जीएम-सीएसएफ के साथ 450 केबी टेलोमेरिक पर स्थित है। जब टी सेल क्लोन में सह- व्यक्त किया जाता है, तो 81% मामलों में IL- 4 को IL- 13 या IL- 5 के समान एलील से व्यक्त किया गया था। इसके विपरीत, इन तीन साइटोकिन्स का केवल 52% अनुरूपता थी जो कि IL-3 व्यक्त करने वाले क्लोन के बीच एलीलिक स्तर पर थी। साइटोकिन एलील्स की स्वतंत्र अभिव्यक्ति आमतौर पर टी कोशिकाओं में होती है, लेकिन समूहित स्थान जिसमें आईएल -4, आईएल -13 और आईएल -5 शामिल हैं, समन्वय विनियमन के अधीन है। |
36271512 | . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . साइटोलिटिक गतिविधि का अधिग्रहण . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . टीसीआर कॉम्प्लेक्स के माध्यम से सिग्नल ट्रांसमिशन के तंत्र। . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . टी-सेल सक्रियण के दौरान जीन अभिव्यक्ति के नियंत्रण की विधि . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IL-2 की क्रिया का तंत्र . . . . . . . . . . . . . . . ..... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . एंटीबॉडी और लीटिन द्वारा टी-सेल सक्रियण . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . अन्य कोशिका सतह संरचनाएं (उपयोगी अणु) एंटीजन पहचान और सक्रियण में शामिल हैं। . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . परिचय टी-सेल सक्रियण के लिए सेलुलर और आणविक आवश्यकताएं टी-सेल एंटीजन रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . न्यूनतम आवश्यकताएं/या टी-सेल सक्रियण . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CONSEQUE CESO , टी-सेल AC::IV A TION; . एक्टिविटी और एंग्लेजेन्स का एक्सप्रेस-ऑन। . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . अपरिपक्व टी कोशिकाओं के साथ समानताएं |
36288526 | उद्देश्य हृदय-प्लमनरी बाईपास के बाद रक्तस्राव पर हाइड्रोक्सीएथिल स्टार्च के प्रभावों का निर्धारण किया गया। मेटा- विश्लेषण किया गया था के postoperative रक्त की हानि के यादृच्छिक नैदानिक परीक्षणों में हाइड्रोक्सीएथिल स्टार्च बनाम एलबुमिन के लिए द्रव प्रबंधन में वयस्क हृदय- फुफ्फुसीय बाईपास सर्जरी. हाइड्रोक्सीएथिल स्टार्च के आणविक भार और मोलर प्रतिस्थापन के प्रभावों का मूल्यांकन किया गया। विभिन्न हाइड्रोक्सीएथिल स्टार्च समाधानों की सीधे तुलना करने वाले यादृच्छिक परीक्षणों को भी शामिल किया गया था। परिणाम 970 रोगियों के साथ 18 परीक्षणों को शामिल किया गया था। एल्ब्यूमिन की तुलना में, हाइड्रोक्सीएथिल स्टार्च ने एक संयुक्त डीडी (95% विश्वास अंतराल, 18.2% - 48.3%; पी <. 001) के 33.3% तक पोस्टऑपरेटिव रक्त हानि में वृद्धि की। रक्तस्राव के लिए पुनः शल्यक्रिया का जोखिम हाइड्रॉक्सीएथिल स्टार्च द्वारा दोगुना से अधिक था (सापेक्ष जोखिम, 2. 24; 95% विश्वास अंतराल, 1. 14-4. 40; पी = . 020) । हाइड्रोक्सीएथिल स्टार्च ने रेड ब्लड सेल के ट्रांसफ्यूजन को 28.4% बढ़ाया (95% विश्वास अंतराल, 12.2% - 44.6%; पी < .001), ताजा जमे हुए प्लाज्मा का 30.6% (95% विश्वास अंतराल, 8.0% - 53.1%; पी = .008), और प्लेटलेट्स का 29.8% (95% विश्वास अंतराल, 3.4% - 56.2%; पी = .027) । इनमें से कोई भी प्रभाव हाइड्रोक्सीएथिल स्टार्च 450/0.7 और 200/0.5 के बीच महत्वपूर्ण रूप से भिन्न नहीं था। हाइड्रॉक्सीएथिल स्टार्च 130/0.4 और एल्ब्यूमिन के लिए पर्याप्त डेटा उपलब्ध नहीं था; हालांकि, हाइड्रॉक्सीएथिल स्टार्च 130/0.4 और 200/0.5 की हेड-टू-हेड तुलना में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं पाया गया। एल्ब्युमिन ने रक्त गतिशीलता में सुधार किया। द्रव संतुलन, वेंटिलेटर समय, गहन देखभाल इकाई में रहने या मृत्यु दर में कोई अंतर नहीं था। निष्कर्ष हाइड्रोक्सीएथिल स्टार्च से रक्त की हानि, रक्तस्राव के लिए पुनः शल्यक्रिया, और हृदय-पल्मोनेरी बाईपास के बाद रक्त उत्पाद का प्रत्यारोपण बढ़ जाता है। इस बात का कोई सबूत नहीं था कि कम आणविक भार और प्रतिस्थापन द्वारा इन जोखिमों को कम किया जा सकता है। |
36345185 | रो परिवार के प्रोटीन फाइब्रोब्लास्ट में एक्टिन संगठन को विनियमित करने के लिए जाने जाते हैं, लेकिन हेमटोपोएटिक मूल की कोशिकाओं में उनके कार्यों का विस्तार से अध्ययन नहीं किया गया है। Bac1.2F5 कोशिकाएं एक कॉलोनी-उत्तेजक कारक-1 (CSF-1) पर निर्भर चूहे के मैक्रोफेज कोशिका रेखा हैं; CSF-1 उनके प्रसार और गतिशीलता को उत्तेजित करता है, और एक chemoattractant के रूप में कार्य करता है। सीएसएफ-१ ने बैक्टीन कोशिकाओं में एक्टिन पुनर्गठन को तेजी से प्रेरित किया: इसने प्लाज्मा झिल्ली पर फिलोपोडिया, लैमेलिपोडिया और झिल्ली के रफल्स के गठन के साथ-साथ कोशिका के अंदर ठीक एक्टिन केबलों की उपस्थिति को उत्तेजित किया। संवैधानिक रूप से सक्रिय (V12) Rac1 उत्तेजित लमेलीपोडियम गठन और झिल्ली रफलिंग का माइक्रोइंजेक्शन। प्रमुख अवरोधक राक उत्परिवर्ती, एन17आरएसी1, ने सीएसएफ- 1 प्रेरित लैमेलिपोडियम गठन को रोक दिया, और कोशिकाओं के गोल होने को भी प्रेरित किया। V12Cdc42 ने लंबे फिलोपोडिया के गठन को प्रेरित किया, जबकि प्रमुख अवरोधक उत्परिवर्ती N17Cdc42 ने सीएसएफ- 1 प्रेरित फिलोपोडिया के गठन को रोका लेकिन लैमेलिपोडिया को नहीं। V14RhoA ने एक्टिन केबलों के संयोजन और कोशिका संकुचन को उत्तेजित किया, जबकि Rho अवरोधक, C3 ट्रांसफरैस, ने एक्टिन केबलों के नुकसान को प्रेरित किया। बैक 1 कोशिकाओं में कोशिका-से-उपग्रह आसंजन स्थल थे जिनमें बीटा 1 इंटीग्रिन, पीपी 125 एफएके, पैक्सिलिन, विंकुलिन और टायरोसिन फॉस्फोरिलेटेड प्रोटीन थे। ये फोकल कॉम्प्लेक्स बढ़ते और सीएसएफ-१ से वंचित कोशिकाओं में मौजूद थे, लेकिन एन17सीडीसी42 या एन17आरएसी1 के साथ इंजेक्ट की गई कोशिकाओं में विघटित हो गए थे। दिलचस्प बात यह है कि बीटा 1 इंटीग्रिन फोकल फॉस्फोटायरोसिन और विंकुलिन के रंग गायब होने के बाद लंबे समय तक फैल नहीं गया। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि बीएसी1 मैक्रोफेज में सीडीसी42, राक और रो अलग-अलग एक्टिन फिलामेंट-आधारित संरचनाओं के गठन को नियंत्रित करते हैं, और सीडीसी42 और राक को भी एक्स्ट्रासेल्युलर मैट्रिक्स के लिए आसंजन स्थलों के संयोजन के लिए आवश्यक है। |
36345578 | न्यूट्रोफिल को विभिन्न प्रकार की अनुचित सूजन स्थितियों में हानिकारक कोशिकाओं के रूप में शामिल किया गया है जहां वे मेजबान को घायल करते हैं, जिससे न्यूट्रोफिल की मृत्यु होती है और बाद में मोनोसाइट्स और मैक्रोफेज द्वारा उनके फागोसाइटोसिस होते हैं। यहाँ हम दिखाते हैं कि पूरी तरह से मरम्मत करने वाले बाँझ थर्मल यकृत की चोट में, न्यूट्रोफिल भी चोट के स्थान में प्रवेश करते हैं और घायल जहाजों को नष्ट करने और नए संवहनी पुनरुत्थान के लिए चैनल बनाने के महत्वपूर्ण कार्यों को पूरा करते हैं। इन कार्यों के पूरा होने पर वे न तो चोट के स्थान पर मरते हैं और न ही फागोसाइटोसेड होते हैं। इसके बजाय, इनमें से कई न्यूट्रोफिल रक्त वाहिका में पुनः प्रवेश करते हैं और एक पूर्व-प्रोग्राम की गई यात्रा होती है जिसमें हड्डी के मज्जा में प्रवेश करने से पहले CXCR4 (C-X-C मोटिफ केमोकिन रिसेप्टर 4) को अप-विनियमित करने के लिए फेफड़ों में प्रवास करना शामिल होता है, जहां वे एपोप्टोसिस से गुजरते हैं। |
36355784 | उद्देश्य गर्भाशय ग्रीवा के स्क्वैमस कार्सिनोमा और एडेनोकार्सिनोमा के लिए फिनलैंड के सामूहिक स्क्रीनिंग कार्यक्रम की प्रभावकारिता का वर्णन करना, जैसा कि घटना और मृत्यु दर में परिवर्तन से परिलक्षित होता है। विधियाँ गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर की घटना और मृत्यु दर के आंकड़े फिनिश कैंसर रजिस्ट्री से प्राप्त किए गए थे। वर्ष 1953 से डेटा उपलब्ध था, जब रजिस्टर स्थापित किया गया था। फिनलैंड में राष्ट्रव्यापी सामूहिक जांच कार्यक्रम 1960 के दशक के मध्य में शुरू किया गया था। एक केंद्रीकृत संगठन इस कार्यक्रम का प्रशासन करता है। 30-60 वर्ष की आयु की महिलाओं को हर 5 वर्ष में स्क्रीनिंग के लिए सूचित किया जाता है। परिणाम 1960 के दशक की शुरुआत में गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर की औसत घटना 15.4 प्रति 10 (~) महिला-वर्ष थी। 1991 में यह केवल 2.7 प्रति 10 (5) महिला-वर्ष था। सामूहिक जांच कार्यक्रम के बाद से मृत्यु दर में उसी अनुपात में कमी आई है। 1960 के दशक की शुरुआत में मृत्यु दर 6.6 थी और 1991 में 1.4 प्रति 10 (~5) महिला-वर्ष थी। हालांकि, घटना की कमी लगभग विशेष रूप से स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा में देखी जाती है। एडेनोकार्सिनोमा के कारण होने वाली मृत्यु दर में जन्म के समय की जांच की गई, लेकिन इसकी घटना दर समान रही। फिनलैंड का सामूहिक जांच कार्यक्रम प्रभावी रहा है और इसकी निरंतरता अत्यंत महत्वपूर्ण है। भविष्य में गर्भाशय ग्रीवा के स्मीयर में ग्रंथि कोशिकाओं के एटिपिया पर अधिक ध्यान दिया जाना चाहिए। इस प्रकार, गर्भाशय ग्रीवा के एडेनोकार्सिनोमा की घटना को कम करना संभव हो सकता है। |
36386637 | हमने स्वस्थ चूहों में डी- 6 - 3 एच ग्लूकोज और डी- यू - 14 सी ग्लूकोज के निरंतर जलसेक के माध्यम से ग्लूकोज की गतिशीलता पर पुनः संयोजक मानव इंटरल्यूकिन- 1 बीटा (आईएल - 1) और पुनः संयोजक मानव ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा/ कैचेक्टिन (टीएनएफ) के प्रभाव का अध्ययन किया। आइसोटोप (6 घंटे) और मोनोकिन (4 घंटे) इन्फ्यूजन के दौरान, ग्लूकागॉन और इंसुलिन के प्लाज्मा स्तर निर्धारित किए गए और ग्लूकोज चयापचय में परिवर्तन के साथ सहसंबंधित थे। ग्लूकोज की उपस्थिति (Ra) और गायब होने (Rd) की दर केवल IL-1 के साथ बढ़ी थी और ग्लूकागन में वृद्धि और इंसुलिन से ग्लूकागन के अनुपात में एक साथ कमी के साथ जुड़ी हुई थी। आईएल- 1 के प्रशासन के बाद प्लाज्मा ग्लूकोज की एकाग्रता में वृद्धि हुई और यह Ra में शिखर के साथ मेल खाता है। चयापचय निकासी दर (एमसीआर) में वृद्धि और आईएल- 1 द्वारा ऑक्सीकृत प्रवाह का प्रतिशत सुझाव देता है कि यह मोनोकिन एक सब्सट्रेट के रूप में ग्लूकोज के उपयोग को प्रेरित करता है। टीएनएफ प्रशासन ने र या आरडी, फ्लक्स ऑक्सीडायज्ड का प्रतिशत, या एमसीआर को संशोधित करने में विफल रहा। टीएनएफ से उपचारित चूहों ने ग्लूकोज रीसाइक्लिंग के प्रतिशत में वृद्धि की, लेकिन ग्लूकोज उत्पादन की कुल दर में वृद्धि नहीं की। इस प्रयोग के परिणामों से पता चलता है कि अंतःजनित मैक्रोफेज उत्पाद चोट और/या संक्रमण के दौरान कार्बोहाइड्रेट चयापचय के विविध परिवर्तनों में भाग लेते हैं। |
36399107 | ट्यूमर सप्रेसर जीन पी16 (सीडीकेएन 2 / एमटीएस - 1 / आईएनके 4 ए) को कई आनुवंशिक तंत्रों द्वारा निष्क्रिय किया जा सकता है। हमने एक नए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (mAb), डीसीएस -50 का उपयोग करते हुए इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री के साथ पी16 निष्क्रियता के लिए 29 आक्रामक प्राथमिक सिर और गर्दन स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (एचएनएससीसी) का विश्लेषण किया। प्राथमिक घावों के p16 रंग को आनुवंशिक विश्लेषण के साथ सहसंबद्ध किया गया था जिसमें शामिल हैंः (ए) समलक्षण विलोपन का पता लगाने के लिए p16 स्थान पर मार्करों का विस्तृत सूक्ष्म उपग्रह विश्लेषण; (बी) p16 का अनुक्रम विश्लेषण; और (सी) p16 के 5 सीपीजी द्वीप की मेथिलिशन स्थिति निर्धारित करने के लिए दक्षिणी ब्लेट विश्लेषण। 29 (83%) सिर और गर्दन स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा ट्यूमर में से चौबीस में इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री का उपयोग करके पी16 न्यूक्लियर स्टैनिंग की अनुपस्थिति दिखाई दी। इन 24 ट्यूमर में से, हमने पाया कि 16 (67%) में समलघु विलोपन थे, 5 (21%) मेथिलेटेड थे, 1 ने p16 लोकस में पुनर्व्यवस्था प्रदर्शित की, और 1 ने एक्सोन 1 में फ्रेमशिफ्ट उत्परिवर्तन प्रदर्शित किया। ये आंकड़े बताते हैं कि: (क) p16 ट्यूमर सप्रेसर जीन का निष्क्रियकरण सिर और गर्दन के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा में एक बार-बार होने वाली घटना है; (ख) p16 कई अलग-अलग और अनन्य घटनाओं द्वारा निष्क्रिय किया जाता है जिसमें समलक्षण विलोपन, बिंदु उत्परिवर्तन और प्रमोटर मेथिलिकेशन शामिल हैं; और (ग) p16 जीन उत्पाद की अभिव्यक्ति के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विश्लेषण p16 जीन निष्क्रियता का मूल्यांकन करने के लिए एक सटीक और अपेक्षाकृत सरल विधि है। |
36432234 | वेडेलोएक्टोन, एक पौधे का कुमेस्टन, स्तन और प्रोस्टेट कार्सिनोमा के लिए कैंसर रोधी एजेंट के रूप में कार्य करता है, जो एंड्रोजन रिसेप्टर्स, 5-लिपोक्सीजेनेज और टोपोइसोमेरेस IIα सहित कई सेलुलर प्रोटीन को लक्षित करता है। यह स्तन, प्रोस्टेट, पिट्यूटरी और माइलोमा कैंसर कोशिका लाइनों के लिए साइटोटॉक्सिक है in vitro μM सांद्रता पर। हालांकि, इस अध्ययन में, wedelolactone की nM खुराक की एक नई जैविक गतिविधि का प्रदर्शन किया गया था। वेडेलोएक्टोन एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स (ईआर) α और β के एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है जैसा कि ईआरए या ईआरबी दोनों के लिगांड बाइंडिंग पॉकेट में इस कुमेस्टन के आणविक डॉकिंग द्वारा ईआरए या ईआरबी दोनों को क्षणिक रूप से व्यक्त करने वाली कोशिकाओं में एस्ट्रोजन प्रतिक्रिया तत्व (ईआरई) के ट्रांसेक्टिवेशन द्वारा प्रदर्शित किया गया है। स्तन कैंसर कोशिकाओं में, वेडेलोलेक्टोन एस्ट्रोजन रिसेप्टर-पॉजिटिव कोशिकाओं के विकास को उत्तेजित करता है, एस्ट्रोजन-प्रतिक्रियाशील जीन की अभिव्यक्ति और तेजी से गैर-जेनोमिक एस्ट्रोजन सिग्नलिंग को सक्रिय करता है। इन सभी प्रभावों को शुद्ध ईआर विरोधी आईसीआई 182,780 के साथ पूर्व उपचार द्वारा रोका जा सकता है और वे ईआर-नकारात्मक स्तन कैंसर कोशिकाओं में नहीं देखे जाते हैं। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि वेडेलोलैक्टोन स्तन कैंसर कोशिकाओं में जीनोमिक और गैर-जीनोमिक सिग्नलिंग मार्गों को उत्तेजित करके फाइटोएस्ट्रोजेन के रूप में कार्य करता है। |
36444198 | रक्त की मोनोसाइट्स मैक्रोफेज और डेंड्रिक कोशिकाओं के लिए अच्छी तरह से वर्णित अग्रदूत हैं। विभिन्न रोग अवस्थाओं में भिन्न प्रतिनिधित्व वाले मानव मोनोसाइट्स के उप-समूहों को अच्छी तरह से जाना जाता है। इसके विपरीत, माउस मोनोसाइट उपसमूहों को न्यूनतम रूप से विशेषता दी गई है। इस अध्ययन में हम माउस मोनोसाइट्स की तीन उप-जनसंख्याओं की पहचान करते हैं जिन्हें Ly-6C, CD43, CD11c, MBR और CD62L की भिन्न अभिव्यक्ति द्वारा प्रतिष्ठित किया जा सकता है। उपसमूह व्यापक फागोसाइटोसिस, एम-सीएसएफ रिसेप्टर (सीडी 115) की समान अभिव्यक्ति, और एम-सीएसएफ उत्तेजना पर मैक्रोफेज में विकास की विशेषताओं को साझा करते हैं। डायक्लोरोमेथिलिन-बिस्फोस्फनेट-लोड लिपोसोम के साथ रक्त मोनोसाइट्स को समाप्त करके और उनके पुनर्विकास की निगरानी करके, हमने उपसमूहों के बीच एक विकास संबंधी संबंध दिखाया। लिपोसोम के आवेदन के बाद 18 घंटे में मोनोसाइट्स अधिकतम रूप से समाप्त हो गए और बाद में परिसंचरण में फिर से दिखाई दिए। ये कोशिकाएं विशेष रूप से Ly-6C ((उच्च) उपसमूह की थीं, जो अस्थि मज्जा मोनोसाइट्स की तरह थीं। नई जारी Ly-6C (उच्च) मोनोसाइट्स के सीरियल प्रवाह साइटोमेट्रिक विश्लेषण से पता चला कि इन कोशिकाओं पर Ly-6C अभिव्यक्ति परिसंचरण में होने पर डाउन-रेगुलेटेड थी। लिस्टेरिया मोनोसाइटोजेनस के तीव्र संक्रमण या लीशमिया मेजर के साथ पुरानी संक्रमण के कारण होने वाली सूजन की स्थिति में, अपरिपक्व Ly-6C (उच्च) मोनोसाइट्स में महत्वपूर्ण वृद्धि हुई, जो ग्रैन्युलोसाइट्स के दाह बाएं स्थानांतरण के समान है। इसके अतिरिक्त, तीव्र पेरिटोनियल सूजन ने प्राथमिकता से Ly-6C ((med-high) मोनोसाइट्स को भर्ती किया। इन आंकड़ों को एक साथ लिया गया, तो चूहों के रक्त में मौजूद मोनोसाइट्स की अलग-अलग उप-समूहों की पहचान की गई जो परिपक्वता चरण और सूजन वाली जगहों पर भर्ती होने की क्षमता में भिन्न होते हैं। |
36464673 | हम दिखाते हैं कि, इन विट्रो, Ca2+-निर्भर प्रोटीन किनेज सी (PKC) प्रोटीन के सी-टर्मिनल भाग में स्थित 25 अमीनो एसिड के संरक्षित मूल क्षेत्र के भीतर निहित कई अवशेषों पर पुनर्मूल्यांकन मुरिन p53 प्रोटीन को फॉस्फोरिलेट करता है। तदनुसार, सिंथेटिक p53- ((357-381) -पेप्टाइड को पीकेसी द्वारा कई सेर और थ्र अवशेषों पर फॉस्फोरिलाइज किया जाता है, जिसमें सेर360, थ्र365, सेर370 और थ्र377 शामिल हैं। हम यह भी स्थापित करते हैं कि p53-(357-381)-पेप्टाइड में माइक्रोमोलर सांद्रता में p53 द्वारा अनुक्रम-विशिष्ट डीएनए बाध्यकारी को उत्तेजित करने की क्षमता होती है। यह उत्तेजना PKC द्वारा फॉस्फोरिलाइजेशन के दौरान खो जाती है। पी 53- ((357-381) -पेप्टाइड के पीकेसी-निर्भर फॉस्फोरिलेशन को नियंत्रित करने वाले तंत्रों की और विशेषता के लिए, पीकेसी द्वारा पुनर्मूल्यांकन पी 53 और पी 53- ((357-381) -पेप्टाइड के फॉस्फोरिलेशन की तुलना की गई। परिणाम बताते हैं कि सी-टर्मिनल PKC साइटों पर पूर्ण लंबाई के p53 का फॉस्फोरिलेशन फॉस्फोरिलेशन साइटों की पहुंच पर अत्यधिक निर्भर है और यह कि p53- ((357-381) -पेप्टाइड से अलग p53 पर एक डोमेन PKC को बांधने में शामिल है। तदनुसार, हमने p53 के सी-टर्मिनल क्षेत्र के भीतर और 357-381 अवशेषों के आस-पास एक संरक्षित 27-एमिनो-एसिड पेप्टाइड, p53-(320-346)-पेप्टाइड की पहचान की है जो कि PKC के साथ इन विट्रो में बातचीत करता है। p53- ((320-346) -पेप्टाइड और PKC के बीच की बातचीत PKC ऑटोफॉस्फोरिलाइजेशन और सब्सट्रेट के फॉस्फोरिलाइजेशन को रोकती है, जिसमें p53- ((357-381) -पेप्टाइड, न्यूरोग्रानिन और हिस्टोन H1 शामिल हैं। पारंपरिक Ca2+- आश्रित PKC अल्फा, बीटा और गामा और PKC (PKM) का उत्प्रेरक टुकड़ा लगभग समान रूप से p53- ((320-346) -पेप्टाइड द्वारा रोका जाने के लिए अतिसंवेदनशील था। Ca2+- स्वतंत्र PKC डेल्टा निषेध के प्रति बहुत कम संवेदनशील था। इन निष्कर्षों के महत्व को समझने के लिए पीकेसी द्वारा पी53 के इन विवो फॉस्फोरिलेशन पर चर्चा की जाती है। |
36540079 | एन-टर्मिनल ग्लिन का एन-टर्मिनल अमीडोहाइड्रोलाज़, एनटी (Q) -अमीडाज़ द्वारा डीएमीडेशन प्रोटीन अपघटन के एन-एंड नियम मार्ग का एक हिस्सा है। हमने चूहे के ऊतकों में एनटीक्यू-अमीडास (एनटीक्यू) -एमिडास, जिसे एनटीक्यू1 कहा जाता है, की गतिविधि का पता लगाया, बीवी के मस्तिष्क से एनटीक्यू1 को शुद्ध किया, इसके जीन की पहचान की और इस एंजाइम का विश्लेषण शुरू किया। एनटाक1 जानवरों, पौधों और कुछ कवक में अत्यधिक संरक्षित है, लेकिन इसका अनुक्रम अन्य एमिडाज़ के अनुक्रमों से भिन्न है। ड्रोसोफिला Cg8253 जीन में एक पहले उत्परिवर्तन जो हम यहाँ दिखाते हैं एनटी को एन्कोड करने के लिए Q) - अमीडास में दोषपूर्ण दीर्घकालिक स्मृति है। अन्य अध्ययनों ने अचिह्नित मानव C8orf32 प्रोटीन के प्रोटीन लिगैंड की पहचान की जो हम यहां Ntaq1 Nt(Q) - एमिडेस के रूप में दिखाते हैं। उल्लेखनीय रूप से, "उच्च-प्रवाह" अध्ययनों ने हाल ही में C8orf32 (Ntaq1) की क्रिस्टल संरचना को हल किया है। हमारे साइट-निर्देशित म्यूटेजेनेसिस एनटीएक 1 और इसकी क्रिस्टल संरचना से पता चलता है कि एनटीएक क्यू) -अमिडास का सक्रिय स्थल और उत्प्रेरक तंत्र ट्रांसग्लूटामाइनाज़ के समान हैं। |
36547290 | IL-6 एक प्रतिरक्षा-नियमन साइटोकिन है जिसका रक्त निर्माण, प्रसार और ट्यूमरजनन में कई कार्य हैं। IL-6 STAT3 के फॉस्फोरिलाइजेशन, डाइमेरिजेशन और न्यूक्लियर ट्रांसलोकेशन को ट्रिगर करता है, जो टारगेट प्रमोटरों से बंध जाता है और ट्रांसक्रिप्शन को सक्रिय करता है। ब्रामा-संबंधित जीन 1 (BRG1), खमीर-संभोग प्रकार-स्विचिंग और सुक्रोज-नॉनफर्मेटिंग क्रोमैटिन-रिमोडेलिंग कॉम्प्लेक्स का एंजाइमैटिक इंजन, आईएफएन लक्ष्यों के लिए एसटीएटी 1 या एसटीएटी 1 / एसटीएटी 2 युक्त कॉम्प्लेक्स की भर्ती के लिए आवश्यक है। हमने यह परिकल्पना की कि STAT3 भर्ती के लिए BRG1 की भी आवश्यकता हो सकती है। इस अध्ययन में, हम दिखाते हैं कि मानव IL-6-उत्तरदायी जीन के उप-समूह का प्रेरण BRG1 पर निर्भर है। BRG1 इन लक्ष्यों में संवैधानिक रूप से मौजूद है और STAT3 भर्ती, डाउनस्ट्रीम हिस्टोन संशोधनों और IL-6- प्रेरित क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग के लिए आवश्यक है। आईएल-६- प्रेरित STAT3 की आईएफएन नियामक कारक 1 प्रमोटर और बाद में एमआरएनए संश्लेषण के लिए भर्ती BRG1 निर्भर है, भले ही इस स्थान के लिए आईएफएन-गामा- मध्यस्थ STAT1 भर्ती BRG1 स्वतंत्र है। बीआरजी 1 ने आईएफएन- प्रेरित ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन 3 और आईएफएन- गामा- प्रेरित प्रोटीन 16 की मूल अभिव्यक्ति को भी बढ़ाया और आईएफएन नियामक कारक 1 के प्रमोटर पर मूल क्रोमैटिन पहुंच को बढ़ाया। आधार अभिव्यक्ति पर प्रभाव STAT3 स्वतंत्र था, जैसा कि छोटे हस्तक्षेप आरएनए नॉकडाउन द्वारा प्रकट किया गया था। पूर्व के अवलोकनों के साथ मिलकर, ये आंकड़े बताते हैं कि बीआरजी1 कई साइटोकिन-प्रतिक्रियाशील प्रमोटरों पर एसटीएटी पहुंच में मध्यस्थता करने में व्यापक भूमिका निभाता है और आधार क्रोमैटिन पहुंच और एक ही लक्ष्य के लिए विभिन्न एसटीएटी प्रोटीनों की पहुंच पर बीआरजी1 के प्रभाव दोनों में प्रमोटर विशिष्ट अंतर को उजागर करता है। |
36623997 | जंगली प्रकार के अंकुरित खमीर के उपभेदों में, SIR3, SIR4 और RAP1 द्वारा एन्कोड किए गए प्रोटीन इंटरफेस न्यूक्लियस में सीमित संख्या में फोकस में टेलोमेरिक डीएनए के साथ सह-स्थानीय होते हैं। Sir2p का इम्यूनोस्टैनिंग से पता चलता है कि एक पॉन्टेट स्टैनिंग के अलावा जो Rap1 फोकस के साथ मेल खाता है, Sir2p न्यूक्लियोलस के एक उप-क्षेत्र में स्थानीयकृत होता है। Sir2p की उपस्थिति rDNA पुनरावृत्ति के स्पेसर और टेलोमर्स दोनों पर फॉर्मलडिहाइड क्रॉस-लिंकिंग और एंटी-Sir2p एंटीबॉडी के साथ इम्यूनोप्रेसिपिएशन द्वारा पुष्टि की जाती है। Sir4p की कमी वाले स्ट्रेन में, Sir3p न्यूक्लियोलस में केंद्रित हो जाता है, एक मार्ग द्वारा SIR2 और UTH4 की आवश्यकता होती है, एक जीन जो खमीर में जीवन काल को नियंत्रित करता है। Sir2p और Sir3p का अप्रत्याशित न्यूक्लियोलर स्थानिकरण rDNA स्थिरता और खमीर की दीर्घायु पर sir उत्परिवर्तन के अवलोकन प्रभावों के साथ सहसंबंधित है, जो मूक सूचना नियामक कारकों के लिए कार्रवाई के एक नए स्थान को परिभाषित करता है। |
36637129 | OHSCs में होस्ट कोशिकाओं की तुलना में ग्राफ्ट की गई कोशिकाओं में एक अलग इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल प्रोफाइल था जिसमें उच्च इनपुट प्रतिरोध, कम आराम झिल्ली क्षमता और कम आयाम और लंबी अवधि के साथ एपी थे। प्रत्यारोपित एलटी-एनईएस कोशिका-व्युत्पन्न न्यूरॉन्स के लिए सिनैप्टिक एफ़रेंट्स की उत्पत्ति की जांच करने के लिए, मेजबान न्यूरॉन्स को चैनलरोडोप्सिन- 2 (सीएचआर 2) के साथ ट्रांसड्यूस किया गया और नीली रोशनी द्वारा ऑप्टोजेनेटिक रूप से सक्रिय किया गया। प्रत्यारोपण के 6 सप्ताह बाद पूरे सेल पैच-क्लैम्प तकनीक का उपयोग करके प्रत्यारोपित एलटी-एनईएस सेल-व्युत्पन्न न्यूरॉन्स में सिनाप्टिक धाराओं की एक साथ रिकॉर्डिंग ने मेजबान न्यूरॉन्स से सीमित सिनाप्टिक कनेक्शन का खुलासा किया। लंबे समय तक अंतरण समय, प्रत्यारोपण के बाद 24 सप्ताह तक in vivo, अधिक परिपक्व आंतरिक गुणों और मेजबान न्यूरॉन्स से एलटी-एनईएस सेल-व्युत्पन्न न्यूरॉन्स तक व्यापक सिनाप्टिक एफ़रेंट्स का खुलासा किया, यह सुझाव देते हुए कि इन कोशिकाओं को अंतरण/परिपक्वता और synaptogenesis के लिए विस्तारित समय की आवश्यकता होती है। हालांकि, इस बाद के समय में भी, प्रत्यारोपित कोशिकाओं ने उच्च इनपुट प्रतिरोध बनाए रखा। ये आंकड़े बताते हैं कि प्रत्यारोपित एलटी-एनईएस कोशिका-व्युत्पन्न न्यूरॉन्स मेजबान मस्तिष्क से पर्याप्त संबद्ध इनपुट प्राप्त करते हैं। चूंकि इस अध्ययन में उपयोग की गई lt-NES कोशिकाएं GABAergic अंतर के लिए एक मजबूत प्रवृत्ति दिखाती हैं, इसलिए मेजबान-से-ग्राफ्ट सिनाप्टिक एफ़रेंट्स अवरोधक न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज की सुविधा प्रदान कर सकते हैं, और हाइपरएक्सिटेबल न्यूरोनल नेटवर्क को सामान्य कर सकते हैं, उदाहरण के लिए, मिर्गी जैसे मस्तिष्क रोगों में। सोमैटिक कोशिकाओं को प्लुरिपोटेंसी स्टेम सेल अवस्था में पुनः प्रोग्रामिंग करने से कोशिका प्रतिस्थापन चिकित्सा और कई न्यूरोलॉजिकल विकारों में रोग मॉडलिंग में नए अवसर खुल गए हैं। हालांकि, यह अभी भी अज्ञात है कि किस हद तक प्रत्यारोपित मानव-प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (hiPSCs) एक कार्यात्मक न्यूरोनल फेनोटाइप में भिन्न होते हैं और यदि वे मेजबान सर्किट में एकीकृत होते हैं। यहां, हम हाइपरएक्सिटेबल मिर्गी के ऊतक के इन विट्रो मॉडल में, अर्थात् ऑर्गेनोटाइपिक हिप्पोकैम्पल स्लाइस कल्चर (ओएचएससी) में और वयस्क चूहों में हाइपीएससी-व्युत्पन्न न्यूरॉन्स के कार्यात्मक गुणों और सिनाप्टिक एकीकरण का विस्तृत लक्षण वर्णन प्रस्तुत करते हैं। hiPSC को पहले दीर्घकालिक स्व- नवीकरण न्यूरोएपिथेलियल स्टेम सेल (lt-NES) में विभेदित किया गया था, जो मुख्य रूप से GABAergic न्यूरॉन्स बनाने के लिए जाने जाते हैं। जब 6 सप्ताह के लिए ओएचएससी में विभेदित किया गया, तो एलटी-एनईएस सेल-व्युत्पन्न न्यूरॉन्स ने न्यूरॉनल गुणों जैसे टेट्रोडोटॉक्सिन-संवेदनशील सोडियम धाराओं और कार्रवाई क्षमताओं (एपी), साथ ही साथ स्वैच्छिक और प्रेरित पोस्टसिनेप्टिक धाराओं को प्रदर्शित किया, जो कार्यात्मक संबद्ध सिनेप्टिक इनपुट को इंगित करता है। |
36642096 | पृष्ठभूमि टाइप 1 मधुमेह एक पुरानी ऑटोइम्यून बीमारी है जो इंसुलिन उत्पादक बीटा कोशिकाओं पर टी लिम्फोसाइट्स की रोगजनक क्रिया के कारण होती है। पहले के नैदानिक अध्ययनों से पता चला है कि निरंतर प्रतिरक्षा दमन अस्थायी रूप से इंसुलिन उत्पादन के नुकसान को धीमा कर देता है। पूर्व नैदानिक अध्ययनों से पता चला कि सीडी 3 के खिलाफ एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी हाइपरग्लाइसीमिया को प्रस्तुत करने पर उलट सकता है और पुनरावर्ती बीमारी के लिए सहनशीलता को प्रेरित कर सकता है। हमने टाइप 1 मधुमेह वाले रोगियों में इंसुलिन उत्पादन के नुकसान पर CD3--hOKT3gamma1 ((Ala-Ala) के खिलाफ एक गैर-सक्रिय मानवकृत मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के प्रभाव का अध्ययन किया। निदान के 6 सप्ताह के भीतर, 24 रोगियों को यादृच्छिक रूप से या तो मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के साथ या बिना एंटीबॉडी के 14 दिन के उपचार के एक एकल पाठ्यक्रम प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था और बीमारी के पहले वर्ष के दौरान अध्ययन किया गया था। परिणाम उपचार समूह में 12 में से 9 रोगियों में एक वर्ष के बाद मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के साथ उपचार में इंसुलिन उत्पादन को बनाए रखा या सुधार किया गया, जबकि 12 में से केवल 2 नियंत्रणों में एक स्थायी प्रतिक्रिया थी (पी = 0. 01) । इंसुलिन प्रतिक्रिया पर उपचार प्रभाव निदान के बाद कम से कम 12 महीने तक चला। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी समूह में ग्लाइकोसाइलेटेड हीमोग्लोबिन के स्तर और इंसुलिन की खुराक भी कम हो गई थी। कोई गंभीर दुष्प्रभाव नहीं हुआ और सबसे आम दुष्प्रभाव बुखार, चकत्ते और एनीमिया थे। उपचार के 30 और 90 दिन बाद सीडी4+ टी कोशिकाओं के अनुपात में परिवर्तन के साथ नैदानिक प्रतिक्रियाएं जुड़ी हुई थीं। निष्कर्ष hOKT3gamma1 ((Ala-Ala) के साथ उपचार इंसुलिन उत्पादन में गिरावट को कम करता है और टाइप 1 मधुमेह के पहले वर्ष के दौरान अधिकांश रोगियों में चयापचय नियंत्रण में सुधार करता है। एंटी- सीडी 3 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी की क्रिया के तंत्र में रोगजनक टी कोशिकाओं पर प्रत्यक्ष प्रभाव, नियामक कोशिकाओं की आबादी का प्रेरण, या दोनों शामिल हो सकते हैं। |
36651210 | भ्रूण की स्टेम कोशिकाओं में सभी तीन भ्रूण कीटाणु परतों के व्युत्पन्नों में भिन्नता की क्षमता बनाए रखते हुए अनिश्चित काल तक विट्रो में असमान और प्रजनन की क्षमता होती है। इसलिए इन कोशिकाओं में इन विट्रो विभेदन अध्ययन, जीन कार्य आदि के लिए क्षमता है। इस अध्ययन का उद्देश्य मानव भ्रूण स्टेम सेल लाइन का उत्पादन करना था। मानव ब्लास्टोसिस्ट के एक आंतरिक कोशिका द्रव्यमान को अलग किया गया और संबंधित योजक के साथ भ्रूण स्टेम सेल माध्यम में माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट पर संवर्धित किया गया। स्थापित रेखा का आकलन आकृति विज्ञान; पारित होने; फ्रीजिंग और पिघलने; क्षारीय फास्फेटस; Oct-4 अभिव्यक्ति; Tra-1-60 और Tra-1-81 सहित विरोधी सतह मार्करों; और कैरीटाइप और सहज अंतर द्वारा किया गया था। अंतरित कार्डियोमायोसाइट्स और न्यूरॉन्स का मूल्यांकन ट्रांसमिशन इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी और इम्यूनोसाइटोकेमिस्ट्री द्वारा किया गया। यहां, हम एक मानव ब्लास्टोसिस्ट से एक नई भ्रूण स्टेम सेल लाइन (रोयान एच 1) की व्युत्पत्ति की रिपोर्ट करते हैं जो 30 से अधिक मार्गों के लिए निरंतर पारित होने के दौरान आकृति विज्ञान में असमान रहता है, एक सामान्य एक्सएक्स कैरीओटाइप को बनाए रखता है, फ्रीजिंग और thawing के बाद व्यवहार्य है, और क्षारीय फॉस्फेटस, ऑक्ट-4, Tra-1-60, और Tra-1-81 व्यक्त करता है। ये कोशिकाएं पुनः संयोजक मानव ल्यूकेमिया अवरोधक कारक की उपस्थिति या अनुपस्थिति में माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट फीडर परतों पर उगाए जाने पर असमान रहती हैं। रोयन एच1 कोशिकाएं फीडर कोशिकाओं की अनुपस्थिति में इन विट्रो में अंतर कर सकती हैं और भ्रूण शरीर का उत्पादन कर सकती हैं जो आगे चलकर धड़कनशील कार्डियोमायोसाइट्स के साथ-साथ न्यूरॉन्स में अंतर कर सकती हैं। ये परिणाम रोयन एच1 कोशिकाओं को एक नई मानव भ्रूण स्टेम सेल लाइन के रूप में परिभाषित करते हैं। |
36653415 | कैंसर कोशिकाएं ग्लूकोज का उपभोग करती हैं और संस्कृति में लैक्टेट का स्राव करती हैं। यह ज्ञात नहीं है कि क्या लैक्टेट जीवित ट्यूमर में ऊर्जा चयापचय में योगदान देता है। हमने पहले बताया था कि मानव गैर-छोटे कोशिका फेफड़ों के कैंसर (एनएससीएलसी) ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड (टीसीए) चक्र में ग्लूकोज को ऑक्सीकृत करते हैं। यहाँ, हम दिखाते हैं कि लैक्टेट भी एक है टीसीए चक्र एनएससीएलसी के लिए कार्बन स्रोत। मानव एनएससीएलसी में, लैक्टेट उपयोग के साक्ष्य उच्च 18 फ्लोरोडेऑक्सीग्लूकोज अपटेक और आक्रामक ऑन्कोलॉजिकल व्यवहार वाले ट्यूमर में सबसे स्पष्ट थे। 13C- लैक्टेट के साथ मानव NSCLC रोगियों के इंफ्यूजन ने TCA चक्र चयापचय के व्यापक लेबलिंग का खुलासा किया। चूहों में, ट्यूमर कोशिकाओं से मोनोकार्बोक्सालेट ट्रांसपोर्टर- 1 (एमसीटी 1) को हटाने से लैक्टेट- आश्रित मेटाबोलाइट लेबलिंग समाप्त हो गई, जिससे ट्यूमर- सेल-स्वायत्त लैक्टेट की पुष्टि हुई। उल्लेखनीय रूप से, लैक्टेट और ग्लूकोज चयापचय की प्रत्यक्ष तुलना करने से यह पता चला कि टीसीए चक्र में लैक्टेट का योगदान प्रमुख है। आंकड़े बताते हैं कि ट्यूमर, जिसमें मानव एनएससीएलसी भी शामिल है, लैक्टेट को इन वीवो में ईंधन के रूप में उपयोग कर सकते हैं। |
36654066 | मेथियोनिन को ट्रांसमेथिलाइजेशन/ट्रांससल्फ़्यूरेशन मार्ग द्वारा होमोसिस्टीन में परिवर्तित किया जाता है जो लिपिड पेरोक्सिडेशन सहित कई तंत्रों द्वारा एथेरोजेनिक प्रभाव डाल सकता है। इसलिए, आहार में अत्यधिक मेथियोनीन एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास को प्रेरित कर सकता है। इस परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए, प्लाज्मा और एओर्टिक थिओबार्बिट्यूरिक एसिड प्रतिक्रियाशील पदार्थों (टीबीएआरएस), साथ ही एओर्टिक और एरिथ्रोसाइट सुपरऑक्साइड डिसमुटेज (एसओडी), कैटालेज़ और सेलेनियम-निर्भर ग्लूटाथियोन पेरोक्सिडेज (जीपीएक्स) की गतिविधियों को 6 या 9 महीनों के लिए 0. 3% मेथियोनिन से समृद्ध आहार खिलाए गए खरगोशों में मापा गया था। एओर्टस की हिस्टोलॉजिकल जांच भी की गई। खरगोशों को 6 या 9 महीनों के लिए मेथियोनिन से समृद्ध आहार देने से प्लाज्मा और एओर्टिक टीबीएआरएस स्तरों और एओर्टिक एंटीऑक्सिडेंट एंजाइम गतिविधियों में महत्वपूर्ण वृद्धि हुई। हालांकि, प्लाज्मा एंटीऑक्सिडेंट गतिविधि (एओए) में कमी देखी गई। एरिथ्रोसाइट्स में, SOD गतिविधि में वृद्धि हुई, कैटालेज़ सामान्य रहा और GPX उपचारित जानवरों में कम हो गया। एओर्टस की हिस्टोलॉजिकल जांच में मेथियोनिन से खिलाए गए खरगोशों में अंतरंग गाढ़ापन, कोलेस्ट्रॉल का जमाव और कैल्सीफिकेशन जैसे विशिष्ट एथेरोस्क्लेरोटिक परिवर्तन दिखाई दिए। इन परिणामों से पुष्टि होती है कि उच्च मेथियोनीन आहार खरगोशों में एथेरोस्क्लेरोसिस को प्रेरित कर सकता है और लिपिड पेरोक्सिडेशन और एंटीऑक्सिडेंट प्रक्रियाओं में गड़बड़ी को इसके एथेरोजेनिक प्रभाव के संभावित तंत्र के रूप में इंगित करता है। |
36708463 | एक प्रमुख प्रश्न यह है कि क्या लिंग गुणसूत्रों पर एन्कोड किए गए जीन विकास या कार्य में लिंग अंतर का कारण बनने के लिए गैर-गोनाडल ऊतकों में सीधे कार्य करते हैं, या क्या सोमैटिक ऊतकों में सभी लिंग अंतर गोनाडल स्राव द्वारा प्रेरित होते हैं। इस प्रश्न के भाग के रूप में हमने पूछा कि क्या माउस एक्स-वाई समरूप जीन जोड़े मस्तिष्क में लिंग-विशिष्ट तरीके से व्यक्त होते हैं। आरटी-पीसीआर और नॉर्दर्न ब्लोट विश्लेषण का उपयोग करते हुए, हमने आठ वाई-लिंक्ड जीन के साथ-साथ उनके एक्स-लिंक्ड समकक्षों के मस्तिष्क में एमआरएनए अभिव्यक्ति का मूल्यांकन किया, तीन उम्र मेंः सहवास के बाद 13.5 दिन, जन्म का दिन (पी 1) और वयस्क। छह वाई जीन के प्रतिलेख एक या अधिक उम्र में व्यक्त किए गए थे: Usp9y, Ube1y, Smcy, Eif2s3y, Uty और Dby. इनकी अभिव्यक्ति XY महिला मस्तिष्क में भी हुई, और इसलिए टेस्टिकुलर स्राव की आवश्यकता नहीं होती है। छह एक्स- लिंक्ड समकक्ष (Usp9x, Ube1x, Smcx, Eif2s3x, Utx और Dbx) भी मस्तिष्क में व्यक्त किए गए थे, और वयस्कता में इन सभी प्रतिलेखों को पुरुषों की तुलना में महिलाओं के मस्तिष्क में काफी अधिक स्तर पर व्यक्त किया गया था, चाहे उनकी एक्स- निष्क्रियता स्थिति हो। इन जीन जोड़े में से पांच के लिए, पुरुषों में वाई-लिंक्ड समकक्ष की अभिव्यक्ति एक्स जीन अभिव्यक्ति में महिला पूर्वाग्रह की भरपाई के लिए पर्याप्त नहीं थी। तीन एक्स-वाई जीन जोड़े, Usp9x/y, Ube1x/y और Eif2s3x/y, अलग-अलग विनियमित (विभिन्न आयु- या ऊतक-निर्भर पैटर्न में मस्तिष्क में व्यक्त) प्रतीत होते हैं, और इसलिए कार्यात्मक रूप से समकक्ष नहीं हो सकते हैं। एक्स-वाई जीन अभिव्यक्ति में ये लिंग अंतर कई तंत्रों का सुझाव देते हैं जिसके द्वारा ये जीन मस्तिष्क के विकास और कार्य में लिंग अंतर में भाग ले सकते हैं। |
36713289 | मानव रोगों की बढ़ती संख्या को अस्थिर जीनोमिक क्षेत्रों को शामिल करने वाले आवर्ती डीएनए पुनर्व्यवस्थाओं के परिणामस्वरूप मान्यता दी जाती है। इन्हें जीनोमिक विकार कहा जाता है, जिनमें नैदानिक फेनोटाइप जीनोम के पुनः व्यवस्थित टुकड़ों के भीतर स्थित जीन की असामान्य खुराक का परिणाम होता है। अंतर- और अंतर-क्रोमोसोमल पुनर्व्यवस्था दोनों क्षेत्र-विशिष्ट कम-प्रति दोहराव (एलसीआर) की उपस्थिति से सुगम होती हैं और समान जीनोमिक खंडों के बीच गैर-एलेलिक समरूप पुनर्मूल्यांकन (एनएएचआर) से उत्पन्न होती हैं। एलसीआर आमतौर पर लगभग 10-400 केबी जीनोमिक डीएनए को कवर करते हैं, > या = 97% अनुक्रम पहचान साझा करते हैं, और समरूप पुनर्मूल्यांकन के लिए सब्सट्रेट प्रदान करते हैं, इस प्रकार इस क्षेत्र को पुनर्व्यवस्थाओं के लिए पूर्वनिर्धारित करते हैं। इसके अलावा, यह सुझाव दिया गया है कि एलसीआर को शामिल करने वाली उच्चतर क्रम की जीनोमिक वास्तुकला प्राइमेट प्रजाति के साथ कैरियोटाइपिक विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। |
36816310 | कार्गो के चयन के लिए कोटेड वेसिकल्स में छँटाई के संकेत आमतौर पर छोटे रैखिक रूपों के रूप में होते हैं। क्लैथ्रिन-मध्यस्थता वाले एंडोसाइटोसिस के लिए तीन कारणों की पहचान की गई हैः YXXPhi, [D/E]XXXL[L/I] और FXNPXY. नए एंडोसाइटिक मोटिफ की खोज के लिए, हमने सीडी8 कीमेरे की एक लाइब्रेरी बनाई, जिसमें उनकी साइटोप्लाज्मिक पूंछ में यादृच्छिक अनुक्रम थे, और एंडोसाइटोइड संरचनाओं के लिए चयन करने के लिए एक उपन्यास फ्लोरोसेंस-सक्रिय सेल सॉर्टिंग (एफएसीएस) आधारित परीक्षण का उपयोग किया। पांच पूंछों में से जो सबसे कुशलतापूर्वक आंतरिककृत थीं, केवल एक में एक पारंपरिक आकृतियाँ पाई गईं। दो में डिल्यूसिन-जैसे अनुक्रम होते हैं जो [डी/ई]एक्सएक्सएक्सएल[एल/आई] मोटिफ पर भिन्नता प्रतीत होते हैं। एक अन्य में एक उपन्यास आंतरिककरण संकेत, YXXXPhiN होता है, जो एक उत्परिवर्ती mu2 व्यक्त करने वाली कोशिकाओं में कार्य करने में सक्षम होता है जो YXXPhi को बांध नहीं सकता है, यह दर्शाता है कि यह YXXPhi मोटिफ पर भिन्नता नहीं है। इसी तरह के अनुक्रम अंतःजनित प्रोटीन में मौजूद हैं, जिसमें साइटोटॉक्सिक टी-लिम्फोसाइट-संबंधित प्रोटीन 4 (CTLA-4) में एक कार्यात्मक YXXXPhiN (एक शास्त्रीय YXXPhi के अलावा) शामिल है। इस प्रकार, अंतःस्रावी मोटिफों का वर्गीकरण तीन अच्छी तरह से वर्णित छँटाई संकेतों से अधिक व्यापक है। |
36830715 | अतिवृद्धिक चकत्ते और कम आंतरिक अक्ष वृद्धि क्षमता रीढ़ की हड्डी की मरम्मत के लिए प्रमुख बाधाएं हैं। ये प्रक्रियाएं सूक्ष्म कणिका गतिशीलता द्वारा सख्ती से विनियमित होती हैं। यहाँ, मध्यम माइक्रोट्यूबल स्थिरता ने विभिन्न सेलुलर तंत्रों के माध्यम से कृन्तकों में रीढ़ की हड्डी की चोट के बाद निशान के गठन को कम कर दिया, जिसमें परिवर्तनशील वृद्धि कारक-β सिग्नलिंग को कम करना शामिल है। इसने कंड्रोइटिन सल्फेट प्रोटियोग्लीकन्स के संचय को रोका और विकास-सक्षम संवेदी न्यूरॉन्स के अक्षीय पुनर्जनन के लिए घाव स्थल को अनुमेय बना दिया। सूक्ष्म कणिकाओं के स्थिरीकरण ने राफे-मेरुदंड मार्ग के केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के अक्षों के विकास को भी बढ़ावा दिया और कार्यात्मक सुधार का कारण बना। इस प्रकार, माइक्रोट्यूबल स्थिरता फाइब्रोटिक निशान को कम करती है और एक्सोन की क्षमता को बढ़ाने में मदद करती है। |
36831892 | डीएनए डबल स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) के आस-पास क्रोमेटिन के बड़े हिस्सों को बदलने के लिए काफी ऊर्जा निवेश किया जाता है। डीएसबी के गठन के तुरंत बाद, डीएनए घाव के आसपास डीएनए मरम्मत प्रोटीन परिसरों के प्रेरण योग्य और मॉड्यूलर असेंबली के लिए एक मंच बनाने के लिए असंख्य हिस्टोन संशोधनों को उकसाया जाता है। यह जटिल सिग्नलिंग नेटवर्क डीएनए क्षति की मरम्मत करने और जीनोमिक घाव के लिए सीस और ट्रांस में होने वाली सेलुलर प्रक्रियाओं के साथ संवाद करने के लिए महत्वपूर्ण है। डीएनए क्षति प्रेरित क्रोमेटिन परिवर्तनों को ठीक से निष्पादित करने में विफलता मानव और आनुवंशिक रूप से इंजीनियर माउस मॉडल में विकास संबंधी असामान्यताओं, प्रतिरक्षा हानि और घातकता से जुड़ी है। यह समीक्षा स्तनधारी कोशिकाओं में होने वाले डीएनए क्षति प्रतिक्रियाशील हिस्टोन परिवर्तनों के वर्तमान ज्ञान पर चर्चा करेगी, जीनोम अखंडता के रखरखाव में उनकी भागीदारी पर प्रकाश डालती है। |
36838958 | विघटन प्रोटीन 1 (यूसीपी1), जो स्तनधारियों के भूरे वसा ऊतक (बीएटी) के माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक झिल्ली में स्थानीयकृत होता है, ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन को विघटित करके गर्मी उत्पन्न करता है। ठंडे संपर्क या पोषण प्रचुरता पर, सहानुभूति न्यूरॉन्स ऊर्जा अपव्यय और थर्मोजेनेसिस को प्रेरित करने के लिए Ucp1 व्यक्त करने के लिए BAT को उत्तेजित करते हैं। तदनुसार, Ucp1 अभिव्यक्ति में वृद्धि से चूहों में मोटापा कम होता है और यह मनुष्यों में दुबलापन के साथ सहसंबंधित होता है। इस महत्व के बावजूद, वर्तमान में इस बात की सीमित समझ है कि Ucp1 अभिव्यक्ति को आणविक स्तर पर शारीरिक रूप से कैसे विनियमित किया जाता है। यहां, हम यूसीपी 1 अभिव्यक्ति के विनियमन में सेस्ट्रिन 2 और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) की भागीदारी का वर्णन करते हैं। वसा ऊतकों में सेस्ट्रिन 2 की ट्रांसजेनिक अति- अभिव्यक्ति ने बास और ठंडे- प्रेरित Ucp1 अभिव्यक्ति दोनों को बाह्य BAT में बाधित किया, जिसके परिणामस्वरूप थर्मोजेनेसिस में कमी आई और वसा संचय में वृद्धि हुई। अंतःजनित सेस्ट्रिन2 भी Ucp1 अभिव्यक्ति को दबाने के लिए महत्वपूर्ण है क्योंकि Sestrin2 ((-/-) चूहों से BAT ने Ucp1 अभिव्यक्ति के अत्यधिक ऊंचे स्तर का प्रदर्शन किया। सेस्ट्रिन2 का रेडॉक्स-असक्रिय उत्परिवर्ती Ucp1 अभिव्यक्ति को विनियमित करने में असमर्थ था, यह सुझाव देता है कि सेस्ट्रिन2 मुख्य रूप से ROS संचय को कम करके Ucp1 अभिव्यक्ति को रोकता है। लगातार, आरओएस-दबाने वाले एंटीऑक्सिडेंट रसायनों, जैसे कि ब्यूटीलेटेड हाइड्रॉक्सीनॉयल और एन-एसिटाइलसिस्टीन, ने ठंड- या सीएएमपी-प्रेरित यूसीपी 1 अभिव्यक्ति को भी बाधित किया। p38 MAPK, एक सिग्नलिंग मध्यस्थ जो cAMP- प्रेरित Ucp1 अभिव्यक्ति के लिए आवश्यक है, को Sestrin2 अति- अभिव्यक्ति या एंटीऑक्सिडेंट उपचारों द्वारा रोका गया था। इन परिणामों को एक साथ लिया गया, इन परिणामों से पता चलता है कि सेस्ट्रिन2 और एंटीऑक्सिडेंट्स आरओएस-मध्यस्थता वाले पी38 एमएपीके सक्रियण को दबाकर यूसीपी 1 अभिव्यक्ति को रोकते हैं, जो उचित बीटीए चयापचय में आरओएस की महत्वपूर्ण भूमिका का संकेत देता है। |
36904081 | Saccharomyces cerevisiae का खमीर राइबोसोमल प्रोटीन जीन RPL32 दो कारणों से विशेष रुचि का है: 1) यह एक अन्य राइबोसोमल प्रोटीन जीन, RP29 के साथ है, जिसकी भिन्न प्रतिलेखन एक ही नियंत्रण अनुक्रमों से संचालित हो सकती है और 2) ऐसा प्रतीत होता है कि इसके प्रतिलेख का स्प्लाइसिंग जीन के उत्पाद, L32 में राइबोसोमल प्रोटीन द्वारा विनियमित होता है। आरपीएल32 का विस्तृत विश्लेषण किया गया है। यह कोशिका वृद्धि के लिए आवश्यक है। इसका अनुक्रम 105 अमीनो एसिड का प्रोटीन होने की भविष्यवाणी करता है, जो NH2 टर्मिनस के पास कुछ हद तक बेसिक है, COOH टर्मिनस के पास एसिडिक है, और स्तनधारियों के राइबोसोमल प्रोटीन L30 के लिए समरूप है। L32 के आंशिक NH2-टर्मिनल विश्लेषण द्वारा रीडिंग फ्रेम की पुष्टि की गई है। न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम 230 न्यूक्लियोटाइड्स के एक इंट्रॉन की भी भविष्यवाणी करता है, जो असामान्य अनुक्रम जीटीसीएजीटी से शुरू होता है और आम सहमति अनुक्रम टीएसी-टीएएसी के नीचे 40 न्यूक्लियोटाइड्स को समाप्त करता है। एक सीडीएनए क्लोन के अनुक्रम के निर्धारण द्वारा इंट्रॉन की पुष्टि की गई है। ट्रांसक्रिप्शन एयूजी आरंभिक कोडन के ऊपर 58 न्यूक्लियोटाइड शुरू करता है, और पॉलीएडेनिलेशन साइट टर्मिनेशन कोडन के नीचे 100 न्यूक्लियोटाइड होती है। राइबोसोमल प्रोटीन जीन के प्रतिलेखन का विनियमन दो संबंधित आम सहमति अनुक्रमों से जुड़ा हुआ है। आरपी29 और आरपीएल32 के बीच अंतरजनित क्षेत्र का विश्लेषण इन अनुक्रमों की तीन प्रतियां प्रकट करता है। सभी तीन अनुक्रमों को हटाने वाला एक विलोपन L32-LacZ संलयन प्रोटीन के संश्लेषण को 90% से अधिक कम कर देता है। हालांकि, कुछ अवशिष्ट गतिविधि बनी हुई है। |
36921186 | महिला मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (hiPSC) लाइनें एक्स- निष्क्रियता स्थिति में परिवर्तनशीलता प्रदर्शित करती हैं। अधिकांश hiPSC लाइनों में एक ट्रांसक्रिप्शनल रूप से सक्रिय X (Xa) और एक निष्क्रिय X (Xi) क्रोमोसोम दाता कोशिकाओं से बनाए रखा जाता है। हालांकि, कम आवृत्ति पर, दो Xas के साथ hiPSC लाइनें उत्पन्न होती हैं, जो यह सुझाव देती हैं कि रीप्रोग्रामिंग के दौरान Xi के एपिजेनेटिक परिवर्तन छिटपुट रूप से होते हैं। हम यहाँ दिखाते हैं कि महिला hiPSC लाइनों में एक्स-असक्रियता की स्थिति व्युत्पन्न स्थितियों पर निर्भर करती है। क्योटो विधि (रीट्रोवायरल या एपिसोमल रीप्रोग्रामिंग) द्वारा उत्पन्न hiPSC लाइनों, जो ल्यूकेमिया अवरोधक कारक (LIF) व्यक्त करने वाले SNL फीडर का उपयोग करती है, अक्सर दो Xas होते हैं। प्रारंभिक मार्ग Xa/Xi hiPSC लाइनें गैर-SNL फीडर पर उत्पन्न हुईं, जो SNL फीडर पर कई मार्गों के बाद Xa/Xa hiPSC लाइनों में परिवर्तित हो गईं, और पुनर्मिलन LIF के साथ पूरक कुछ X- लिंक्ड जीन के पुनः सक्रियण का कारण बनी। इस प्रकार, फीडर एक्स-असक्रियता स्थिति को प्रभावित करने वाला एक महत्वपूर्ण कारक है। Xa/Xa hiPSC लाइनों का कुशल उत्पादन मानव एक्स-प्रतिक्रिया और निष्क्रियता को समझने के लिए अभूतपूर्व अवसर प्रदान करता है। |
36960449 | पृष्ठभूमि विटामिन डी के लिए अंतरराष्ट्रीय आहार संबंधी सिफारिशों में ज्ञान के अंतराल ने काफी भिन्नता में योगदान दिया है। उद्देश्य हमारा उद्देश्य सर्दियों के दौरान गर्मियों के सूर्य के संपर्क और आहार के प्रभाव के लिए समायोजन के बाद सीरम 25-हाइड्रोक्सीविटामिन डी [25.. . . ओएचडी] एकाग्रता को कई प्रस्तावित कटऑफ (यानी, 25, 37.5, 50 और 80 एनएमओएल / एल) से ऊपर बनाए रखने के लिए आवश्यक आहार संबंधी विटामिन डी के वितरण को स्थापित करना था। डिजाइन एक यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित, डबल-ब्लाइंड 22-सप्ताह हस्तक्षेप अध्ययन 20-40 वर्ष की आयु के पुरुषों और महिलाओं (n = 238) में पूरे सर्दियों में विटामिन डी (D) की विभिन्न पूरक खुराक (0, 5, 10, और 15 माइक्रोग / दिन) का उपयोग करके किया गया था। सीरम 25 ((OH) D सांद्रता को आधार रेखा (अक्टूबर 2006) और अंत बिंदु (मार्च 2007) पर एंजाइम- लिंक्ड इम्यूनोएज का उपयोग करके मापा गया था। परिणाम खुराक से संबंधित स्पष्ट वृद्धि (पी < 0.0001) सीरम 25.. ओएच. डी. में वृद्धि हुई थी। विटामिन डी के सेवन और सीरम 25 ((OH) D के बीच संबंध का ढलान 1. 96 nmol x L ((-1) x microg ((-1) सेवन था। विटामिन डी का सेवन जो कि 97.5% नमूने में 25 nmol/L से अधिक 25 ((OH) D सीरम एकाग्रता को बनाए रखता है, 8.7 माइक्रोग/दिन था। यह सेवन उन लोगों में 7.2 माइक्रोग्रम/दिन से लेकर उन लोगों में 8.8 माइक्रोग्रम/दिन तक था जो कभी-कभी धूप में रहते थे और उन लोगों में 12.3 माइक्रोग्रम/दिन तक था जो धूप से बचते थे। 97.5% नमूने में सीरम 25 ((OH) D सांद्रता को बनाए रखने के लिए आवश्यक विटामिन डी का सेवन क्रमशः 19.9, 28.0 और 41.1 माइक्रोग / दिन था। निष्कर्ष विटामिन डी की आवृत्ति की सीमा आवश्यक है कि सर्दियों के दौरान विटामिन डी की स्थिति को सुनिश्चित किया जा सके [जैसा कि सीरम 25 ((OH) D के वृद्धिशील कटऑफ द्वारा परिभाषित किया गया है] 20-40 वर्ष के वयस्कों के विशाल बहुमत (> 97.5%) में, विभिन्न प्रकार के सूर्य की रोशनी की वरीयताओं को ध्यान में रखते हुए, 7.2 और 41.1 माइक्रोग / दिन के बीच है। |
37029185 | यद्यपि हृदय की विफलता के उपचार का मूल्यांकन आमतौर पर उद्देश्यपूर्ण नैदानिक परिणामों पर आधारित होता है, रोगी के आत्म-मूल्यांकन को मूल्यांकन के एक महत्वपूर्ण घटक के रूप में तेजी से मान्यता दी जाती है। एक अध्ययन को उन्नत हृदय विफलता के लक्षणों वाले 134 रोगियों के जीवन की गुणवत्ता को मापने के लिए डिज़ाइन किया गया था, जिन्हें संभावित हृदय प्रत्यारोपण के लिए मूल्यांकन किया जा रहा था। रोगियों के जीवन की गुणवत्ता का मूल्यांकन व्यक्तिपरक और उद्देश्यपूर्ण उपायों के मिश्रण का उपयोग करके किया गया था, जिसमें कार्यात्मक स्थिति, शारीरिक लक्षण, भावनात्मक स्थिति और मनोसामाजिक अनुकूलन शामिल थे। मरीजों के कार्डियक इजेक्शन अंश और किसी भी जीवन की गुणवत्ता के उपायों के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं था; हालांकि, 6 मिनट चलने वाले परीक्षण, न्यूयॉर्क हार्ट एसोसिएशन वर्गीकरण और स्व-रिपोर्ट की गई कार्यात्मक स्थिति के परिणाम सभी मनोसामाजिक समायोजन के साथ महत्वपूर्ण रूप से सहसंबंधित थे। स्वयं-रिपोर्ट की गई कार्यात्मक स्थिति, अवसाद और शत्रुता ने बीमारी के लिए कुल मनोसामाजिक समायोजन में 43% भिन्नता का कारण बना। ये निष्कर्ष उपचार प्रभावकारिता के किसी भी मूल्यांकन में एक परिणाम उपाय के रूप में जीवन की गुणवत्ता को शामिल करने का समर्थन करते हैं और सुझाव देते हैं कि उन्नत हृदय विफलता वाले रोगियों के जीवन की गुणवत्ता में सुधार के लिए हस्तक्षेप को अवसाद और शत्रुता को कम करने और दैनिक गतिविधि के स्तर को बढ़ाने के लिए लक्षित करने की आवश्यकता है। |
Subsets and Splits