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37138639 | आईकेके किनेज कॉम्प्लेक्स एनएफ-कप्पाबी कैस्केड का मुख्य तत्व है। यह अनिवार्य रूप से दो किनासेस (आईकेकेल्फा और आईकेकेबेटा) और एक नियामक उप-इकाई, एनईएमओ/आईकेकेगामा से बना है। अतिरिक्त घटक क्षणिक या स्थायी रूप से मौजूद हो सकते हैं, लेकिन उनका लक्षण अभी भी अनिश्चित है। इसके अतिरिक्त, यह दिखाया गया है कि दो अलग एनएफ-कप्पाबी मार्ग मौजूद हैं, सक्रियण संकेत और सेल प्रकार के आधार पर, कैनोनिकल (आईकेकेबेटा और एनईएमओ पर निर्भर) और गैर-कैनोनिकल मार्ग (केवल आईकेकेल्फा पर निर्भर) । मुख्य प्रश्न, जिसका अभी भी केवल आंशिक रूप से उत्तर दिया गया है, यह समझना है कि एनएफ-कैप्पाबी सक्रियण संकेत किस प्रकार किनाज़ उप-इकाइयों के सक्रियण की ओर जाता है, जिससे उन्हें अपने लक्ष्यों को फॉस्फोरिलेट करने की अनुमति मिलती है और अंततः एनएफ-कैप्पाबी डाइमर्स के परमाणु स्थानान्तरण को प्रेरित किया जाता है। मैं यहां आईकेके की तीन उप-इकाइयों के कार्य के संबंध में पिछले 10 वर्ष के दौरान संचित आनुवंशिक, जैव रासायनिक और संरचनात्मक आंकड़ों की समीक्षा करूंगा। |
37164306 | माउस भ्रूण स्टेम सेल (एमईएससी) प्लुरिपोटेंसी की तंत्र में एक प्रमुख घटना फॉस्फोरिलेशन, डाइमेरिसेशन और सिग्नल ट्रांसड्यूसर के नाभिक में स्थानांतरण और ट्रांसक्रिप्शन3 के एक्टिवेटर, स्टेट3 है। हमने mESC लाइन में को-चापरॉन Hsp70/Hsp90 ऑर्गनाइजिंग प्रोटीन (Hop) के स्तर को दबाने के लिए RNAi का उपयोग किया। हॉप नॉकडाउन के कारण Stat3 mRNA के स्तर में 68% की कमी आई, घुलनशील pYStat3 के स्तर में कमी आई और Stat3 का एक एक्सट्रान्यूक्लियर संचय हुआ। हूप का मुख्य बाध्यकारी साथी, एचएसपी 90, एमईएससी में स्टैट 3 के एक छोटे गैर-परमाणु अंश के साथ सह-स्थानांतरित हुआ, और दोनों स्टैट 3 और हूप एचएसपी 90 के साथ सह-प्रस्रवित हुए। हप नॉकडाउन ने नैनोग और ओक्ट4 प्रोटीन के स्तर को प्रभावित नहीं किया; हालांकि, नैनोग एमआरएनए के स्तर में कमी आई। हमने पाया कि हॉप की अनुपस्थिति में, एमईएससी ने अपनी बहुसंख्यक क्षमता खो दी एक तहखाने झिल्ली के साथ भ्रूण शरीर बनाने की क्षमता। इन आंकड़ों से पता चलता है कि हॉप स्टैट 3 के फॉस्फोरिलेशन और परमाणु स्थानान्तरण को सुविधाजनक बनाता है, जो प्लुरिपोटेंसी सिग्नलिंग में एचएसपी 70/एचएसपी 90 चैपरॉन हेटरोकॉम्प्लेक्स तंत्र की भूमिका का संकेत देता है। |
37182501 | मानव एंटीबॉडी रेपर्टोरियम के निर्माण के लिए दो तंत्र जिम्मेदार हैं; अस्थि मज्जा में बी-सेल विकास के शुरुआती चरणों के दौरान वी ((डी) जे पुनर्मूल्यांकन और परिपक्व बी कोशिकाओं में प्रतिरक्षा ग्लोबुलिन जीन के सोमैटिक उत्परिवर्तन जो परिधीय में एंटीजन का जवाब देते हैं। V(D) जे पुनर्संयोजन जीन खंडों के यादृच्छिक जुड़ाव और यादृच्छिक बिंदु उत्परिवर्तनों को पेश करके दैहिक उत्परिवर्तन द्वारा विविधता पैदा करता है। दोनों को एंटीजन रिसेप्टर विविधता की डिग्री प्राप्त करने की आवश्यकता होती है जो प्रतिरक्षा सुरक्षा के लिए आवश्यक हैः किसी भी तंत्र में दोष संक्रमण के लिए बढ़ी हुई संवेदनशीलता से जुड़े होते हैं। हालांकि, एंटीबॉडी रेपर्टोरियम में भारी यादृच्छिक विविधता पैदा करने का नकारात्मक पक्ष ऑटोएंटीबॉडी का उत्पादन है। स्वप्रतिरक्षा को रोकने के लिए स्वप्रतिरक्षा व्यक्त करने वाली बी कोशिकाओं को सख्त तंत्र द्वारा विनियमित किया जाता है जो या तो स्वप्रतिरक्षा की विशिष्टता को संशोधित करते हैं या ऐसे एंटीबॉडी व्यक्त करने वाली कोशिकाओं के भाग्य को संशोधित करते हैं। बी-सेल आत्म-सहिष्णुता में असामान्यताएं बड़ी संख्या में ऑटोइम्यून रोगों से जुड़ी हुई हैं, लेकिन दोषों की सटीक प्रकृति कम अच्छी तरह से परिभाषित है। यहाँ हम स्वस्थ मनुष्यों और ऑटोइम्यून रोगी में स्व-प्रतिक्रियाशील बी-कोशिकाओं के संग्रह पर हालिया आंकड़ों का सारांश देते हैं। |
37204802 | जुमोंजी डोमेन-संयुक्त 6 (जेएमजेडी6) जुमोंजी सी डोमेन-संयुक्त प्रोटीन परिवार का सदस्य है। परिवार के अन्य सदस्यों की तुलना में, जेएमजेडी6 की सेलुलर गतिविधि अभी भी स्पष्ट रूप से परिभाषित नहीं है और इसका जैविक कार्य अभी भी काफी हद तक अस्पष्ट है। यहां हम रिपोर्ट करते हैं कि जेएमजेडी6 शारीरिक रूप से ट्यूमर सप्रेसर पी53 से जुड़ा हुआ है। हमने दिखाया कि जेएमजेडी 6 एक α-केटोग्लुटरेट- और Fe ((II) -निर्भर lysyl hydroxylase के रूप में कार्य करता है p53 हाइड्रॉक्सीलेशन को उत्प्रेरित करने के लिए। हमने पाया कि p53 वास्तव में एक हाइड्रॉक्सीलेट प्रोटीन के रूप में मौजूद है और हाइड्रॉक्सीलेशन मुख्य रूप से p53 के lysine 382 पर होता है। हमने दिखाया कि JMJD6 p53 एसिटिलेशन को विरोधी करता है, p53 के संघ को इसके नकारात्मक नियामक MDMX के साथ बढ़ावा देता है, और p53 की प्रतिलेखन गतिविधि को दबाता है। जेएमजेडी6 की कमी से पी53 ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि बढ़ जाती है, जी1 चरण में कोशिकाओं को रोकती है, कोशिका अपोपोटोसिस को बढ़ावा देती है, और डीएनए को नुकसान पहुंचाने वाले एजेंट-प्रेरित कोशिका मृत्यु के लिए कोशिकाओं को संवेदनशील बनाती है। महत्वपूर्ण रूप से, जेएमजेडी6 का दमन p53- निर्भर कोलन कोशिका प्रजनन और ट्यूमरजेनेसिस को इन विवो में दबा देता है, और महत्वपूर्ण रूप से, जेएमजेडी6 की अभिव्यक्ति विभिन्न प्रकार के मानव कैंसर में विशेष रूप से कोलन कैंसर में काफी अधिक विनियमित होती है, और उच्च परमाणु जेएमजेडी 6 प्रोटीन कोलन एडेनोकार्सिनोमा के आक्रामक नैदानिक व्यवहार के साथ दृढ़ता से सहसंबंधित है। हमारे परिणाम p53 के लिए एक उपन्यास पोस्ट-अनुवादात्मक संशोधन का खुलासा करते हैं और कोलन कैंसर आक्रामकता के लिए एक संभावित बायोमार्कर के रूप में और कोलन कैंसर हस्तक्षेप के लिए एक संभावित लक्ष्य के रूप में जेएमजेडी 6 की खोज का समर्थन करते हैं। |
37207226 | हृदय में सबसे अधिक कैलोरी की आवश्यकता होती है और फैटी एसिड (एफए) का सबसे मजबूत ऑक्सीकरण होता है। मोटापे और टाइप 2 मधुमेह जैसी रोग संबंधी स्थितियों में, हृदय की अप्रेशन और ऑक्सीकरण संतुलित नहीं होते हैं और हृदय लिपिड जमा करता है जिससे हृदय लिपिडोटॉक्सिसिटी हो सकती है। हम पहले हृदय द्वारा परिसंचरण से एफए प्राप्त करने और ट्राइग्लिसराइड को इंट्रासेल्युलर रूप से संग्रहीत करने के लिए उपयोग किए जाने वाले मार्गों की समीक्षा करेंगे। फिर हम चूहे के मॉडल का वर्णन करेंगे जिसमें अधिक लिपिड संचय हृदय विकार का कारण बनता है और इस विषाक्तता को कम करने के लिए किए गए प्रयोगों का वर्णन करेंगे। अंत में, हृदय लिपिड चयापचय और मनुष्यों में विकार के बीच ज्ञात संबंधों को संक्षेप में प्रस्तुत किया जाएगा। |
37256966 | मेलाटोनिन प्रतिरक्षा प्रणाली पर प्लीओट्रोपिक प्रभावों के साथ शारीरिक घटनाओं की एक विस्तृत श्रृंखला को संशोधित करता है। जबकि विशिष्ट मेलाटोनिन झिल्ली रिसेप्टर्स की प्रासंगिकता कई जैविक कार्यों के लिए अच्छी तरह से स्थापित की गई है, रेटिनोइक एसिड से संबंधित अनाथ रिसेप्टर अल्फा (आरओआरए) को दवा संबंधी दृष्टिकोणों से प्राप्त परिणामों द्वारा परमाणु मेलाटोनिन सिग्नलिंग के मध्यस्थ के रूप में सुझाव दिया गया है। हालांकि, मेलाटोनिन-मध्यस्थता वाले डाउनस्ट्रीम प्रभाव को बाहर नहीं किया जा सकता है, और मेलाटोनिन और आरओआरए के बीच प्रत्यक्ष बातचीत का समर्थन करने के लिए आगे के साक्ष्य की आवश्यकता है। यहाँ, हम दिखाते हैं कि RORα मुख्य रूप से मानव जुरकट टी-सेल न्यूक्लियस में स्थित है, और यह मेलाटोनिन के साथ सह-प्रतिरक्षा है। इसके अलावा, इम्यूनोसाइटोकेमिस्ट्री अध्ययनों ने मेलाटोनिन और आरओआरए के सह-स्थानांतर की पुष्टि की। मेलाटोनिन ने परमाणु RORα स्तरों में समय-निर्भर कमी को बढ़ावा दिया, जो RORα प्रतिलेखन गतिविधि में एक भूमिका का सुझाव देता है। दिलचस्प बात यह है कि आरओआरए एक आणविक स्विच के रूप में कार्य करता है जो Th17 और Treg कोशिकाओं की पारस्परिक रूप से अनन्य पीढ़ी में शामिल है, दोनों प्रतिरक्षा स्थितियों जैसे कि ऑटोइम्यूनिटी या तीव्र प्रत्यारोपण अस्वीकृति के नुकसान / सुरक्षा संतुलन में शामिल हैं। इसलिए, RORα के प्राकृतिक मॉड्यूलेटर के रूप में मेलाटोनिन की पहचान इसे विभिन्न प्रकार के नैदानिक विकारों के लिए एक जबरदस्त चिकित्सीय क्षमता देती है। |
37296667 | फ्रीज-डिग प्रक्रिया के दौरान सुअर के शुक्राणु की गुणवत्ता में सुधार करने के लिए, सुअर के शुक्राणु के क्रायो-संरक्षण की सफलता पर ट्रेहलोस की उपस्थिति के प्रभाव की जांच की गई। हमने विभिन्न ट्रेहलोस सांद्रता (0, 25, 50, 100 और 200mmol/l) के अतिरिक्त बेस कूलिंग एक्सटेंडर में सूअर के शुक्राणुओं की फ्रीज-डिगिंग सहिष्णुता का मूल्यांकन किया और ट्रेहलोस की इष्टतम सांद्रता निर्धारित करने का प्रयास किया। हमने सूअर के शुक्राणुओं की क्रायो-संरक्षण क्षमता का मूल्यांकन करने के लिए मापदंडों के रूप में शुक्राणु गतिशीलता, एक्रोसोम अखंडता, झिल्ली अखंडता और क्रायो-संक्षमता का चयन किया। हमने 100mmol/l ट्रेहलोस-पूरक एक्सटेंडर के लिए सर्वोत्तम परिणाम प्राप्त किए, जिसमें गतिशीलता के लिए 49.89%, एक्रोसोम अखंडता के लिए 66.52% और झिल्ली अखंडता के लिए 44.61% के मूल्य थे, जबकि फ्रीज-डिग टॉलरेंस 200mmol/l ट्रेहलोस के लिए काफी कम हो गया था। संधारित्रकरण से पहले और बाद में, 100mmol/l ट्रेहलोस युक्त एक्सटेंडर द्वारा पतला सीटीसी स्कोर क्रमशः 3.68% और 43.82% था। निष्कर्ष में, ट्रेहलोस सूअर के शुक्राणुओं को अधिक क्रायोप्रोटेक्टिव क्षमता प्रदान कर सकता है। ट्रेहलोस-पूरक 100mmol/l एकाग्रता के साथ बेसिक एक्सटेंडर में शुक्राणु गतिशीलता, झिल्ली अखंडता और एक्रोसोम अखंडता मापदंडों में महत्वपूर्ण सुधार कर सकता है, और क्रायो-संरक्षण प्रक्रिया के दौरान सुअर शुक्राणुओं की क्रायो-कपेसिटेशन को कम कर सकता है। |
37297740 | पॉलीप्लोइडी, जिसे हैप्लोइड गुणसूत्र संख्या की कई प्रतियों द्वारा पहचाना जाता है, का वर्णन पौधों, कीड़ों और स्तनधारियों की कोशिकाओं में किया गया है जैसे कि प्लेटलेट पूर्ववर्ती, मेगाकार्योसाइट्स। इनमें से कई कोशिका प्रकार एक अलग कोशिका चक्र के माध्यम से उच्च प्लोयडी तक पहुँचते हैं। मेगाकार्योसाइट्स एक एंडोमाइटोटिक सेल चक्र से गुजरते हैं, जिसमें एक एस चरण होता है, जो एक अंतराल से बाधित होता है, जिसके दौरान कोशिकाएं माइटोसिस में प्रवेश करती हैं लेकिन अनाफेज बी और साइटोकिनेसिस को छोड़ देती हैं। यहां, हम उन तंत्रों की समीक्षा करते हैं जो इस सेल चक्र और मेगाकार्योसाइट्स में पॉलीप्लोयडी की ओर ले जाते हैं, जबकि उनकी तुलना अन्य प्रणालियों के लिए वर्णित उन लोगों से भी करते हैं जिनमें उच्च प्लोयडी प्राप्त होती है। कुल मिलाकर, पॉलीप्लोइडी कई जीनों की अभिव्यक्ति में एक संगठित परिवर्तन से जुड़ा हुआ है, जिनमें से कुछ उच्च प्लोइडी का परिणाम हो सकते हैं और इसलिए एक नई कोशिका शारीरिक विज्ञान का एक निर्धारक हो सकता है, जबकि अन्य पॉलीप्लोइडिज़ेशन के प्रेरक होते हैं। भविष्य के अध्ययनों का उद्देश्य इन दो समूहों के जीन का और अधिक पता लगाना होगा। |
37328025 | कोशिकाएं प्रतिकृति कांटा प्रगति के अवरोध का सामना इस तरह करती हैं जिससे डीएनए संश्लेषण पूरा हो सके और जीनोमिक अस्थिरता कम हो सके। अवरुद्ध प्रतिकृति के समाधान के लिए मॉडल में हॉलिडे जंक्शन संरचनाओं को बनाने के लिए कांटा प्रतिगमन शामिल है। मानव RecQ हेलिकैस WRN और BLM (क्रमशः वर्नर और ब्लूम सिंड्रोम में कमी) जीनोमिक स्थिरता बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण हैं और प्रतिकृति अवरोध के सटीक समाधान में कार्य करने के लिए सोचा जाता है। इस धारणा के अनुरूप, डब्ल्यूआरएन और बीएलएम कुछ डीएनए-हानिकारक उपचारों के बाद अवरुद्ध प्रतिकृति के स्थानों पर स्थानीयकृत होते हैं और प्रतिकृति और पुनर्मूल्यांकन मध्यवर्ती पर बढ़ी हुई गतिविधि प्रदर्शित करते हैं। यहाँ हम एक विशेष होलीडे जंक्शन सब्सट्रेट पर डब्ल्यूआरएन और बीएलएम की क्रियाओं की जांच करते हैं जो एक प्रतिवर्ती प्रतिकृति कांटा को प्रतिबिंबित करता है। हमारे परिणाम बताते हैं कि, एटीपी हाइड्रोलिसिस की आवश्यकता की प्रतिक्रियाओं में, डब्ल्यूआरएन और बीएलएम दोनों इस हॉलीडे जंक्शन सब्सट्रेट को मुख्य रूप से चार-स्ट्रैंड की प्रतिकृति कांटा संरचना में परिवर्तित करते हैं, जो सुझाव देते हैं कि वे शाखा प्रवास शुरू करने के लिए हॉलीडे जंक्शन को लक्षित करते हैं। इसी प्रकार, होलीडे जंक्शन बाइंडिंग प्रोटीन RuvA WRN और BLM-मध्यस्थता रूपांतरण प्रतिक्रियाओं को रोकता है। यह महत्वपूर्ण है कि यह रूपांतरण उत्पाद डीएनए बहुलारस द्वारा आसानी से विस्तारित अपने अग्रणी पुत्री स्ट्रैंड के साथ प्रतिकृति के लिए उपयुक्त है। इसके अलावा, इस होलीडे जंक्शन का बंधन और रूपांतरण कम MgCl ((2) सांद्रता पर इष्टतम है, यह सुझाव देता है कि WRN और BLM प्राथमिकता से होलीडे जंक्शन के वर्ग समतल (खुले) संरचना पर कार्य करते हैं। हमारे निष्कर्षों से पता चलता है कि, फोर्क प्रतिगमन घटनाओं के बाद, डब्ल्यूआरएन और/या बीएलएम फोर्क अवरोध को दूर करने में मदद करने के लिए कार्यात्मक प्रतिकृति कांटे को फिर से स्थापित कर सकते हैं। ऐसा कार्य WRN- और BLM-अपूर्ण कोशिकाओं से जुड़े फेनोटाइप के साथ अत्यधिक सुसंगत है। |
37362689 | उच्चतर यूकेरियोट्स में विभिन्न सेलुलर प्रक्रियाओं द्वारा उपभोग किए जाने वाले एटीपी का अधिकांश भाग सामान्य रूप से ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन (ओएक्सपीएचओएस) नामक प्रक्रिया में आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली के भीतर एम्बेडेड पांच मल्टीमेरिक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स (आई-वी) द्वारा उत्पादित होता है। इसलिए अधिकांश शारीरिक परिस्थितियों में ऊर्जा होमियोस्टैसिस का रखरखाव जैव ऊर्जा की मांग में सेलुलर परिवर्तनों को पूरा करने के लिए OXPHOS की क्षमता पर निर्भर है, और ऐसा करने में पुरानी विफलता मानव रोग का एक बार-बार कारण है। कॉम्प्लेक्स II के अपवाद के साथ, ऑक्सफोस कॉम्प्लेक्स की संरचनात्मक उप-इकाइयों को परमाणु और माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम दोनों द्वारा एन्कोड किया जाता है। दो जीनोमों के भौतिक पृथक्करण के लिए आवश्यक है कि कार्यात्मक होलोएन्जाइम परिसरों को इकट्ठा करने के लिए 13 माइटोकॉन्ड्रियाली एन्कोडेड पॉलीपेप्टाइड्स की अभिव्यक्ति को संबंधित परमाणु-एन्कोडेड भागीदारों के साथ समन्वित किया जाए। जटिल जैवजनन एक अत्यधिक क्रमबद्ध प्रक्रिया है, और कई परमाणु-एन्कोडेड कारकों की पहचान की गई है जो व्यक्तिगत ऑक्सफोस परिसरों की विधानसभा में अलग-अलग चरणों में कार्य करते हैं। |
37424881 | उद्देश्य फोलेट और विटामिन बी12 होमोसिस्टीन की चयापचय प्रक्रिया में दो महत्वपूर्ण नियामक हैं, जो एथेरोथ्रोम्बोटिक घटनाओं का जोखिम कारक है। कम फोलेट सेवन या प्लाज्मा फोलेट एकाग्रता स्ट्रोक के बढ़ते जोखिम से जुड़ी है। पहले के यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों में स्ट्रोक के जोखिम पर फोलिक एसिड पूरक आधारित होमोसिस्टीन को कम करने के प्रभाव में असंगत निष्कर्ष प्रस्तुत किए गए थे। वर्तमान समीक्षा का उद्देश्य यह जांचने के लिए प्रासंगिक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों का मेटा-विश्लेषण करना था कि कैसे विभिन्न फोलेट संवर्धन स्थिति होमोसिस्टीन को कम करने और स्ट्रोक के जोखिम को कम करने में फोलिक एसिड पूरक के प्रभावों को प्रभावित कर सकती है। डिजाइन प्रासंगिक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों की पहचान औपचारिक साहित्य खोज के माध्यम से की गई थी। फोलेट संवर्धन की स्थिति द्वारा स्तरीकृत उपसमूहों में होमोसिस्टीन की कमी की तुलना की गई थी। फोलिक एसिड की खुराक और स्ट्रोक के जोखिम के बीच संबंध का आकलन करने के लिए 95% आत्मविश्वास अंतराल के साथ सापेक्ष जोखिम का उपयोग किया गया था। मेटा- विश्लेषण में चौदह यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण शामिल थे, जिनमें कुल 39 420 मरीज शामिल थे। परिणाम फोलेट संवर्धन के बिना, फोलेट संवर्धन के साथ और आंशिक फोलेट संवर्धन के साथ उपसमूहों में होमोसिस्टीन में क्रमशः 26. 99 (sd 1. 91) %, 18. 38 (sd 3. 82) % और 21. 30 (sd 1. 98) % की कमी आई। फोलेट फोर्टिफिकेशन वाले और फोलेट फोर्टिफिकेशन के बिना उपसमूहों के बीच महत्वपूर्ण अंतर देखा गया (पी = 0 · 05) । स्ट्रोक का सापेक्ष जोखिम फोलेट किल्लत के बिना उपसमूह में 0. 88 (95% आईसीआई 0. 77, 1. 00, पी = 0. 05) था, फोलेट किल्लत के साथ उपसमूह में 0. 94 (95% आईसीआई 0. 58, 1. 54, पी = 0. 82) और फोलेट किल्लत के साथ उपसमूह में 0. 91 (95% आईसीआई 0. 82, 1. 01, पी = 0. 09) था। निष्कर्ष फोलिक एसिड की खुराक के बिना क्षेत्रों में स्ट्रोक की रोकथाम पर मामूली लाभ हो सकता है। |
37437064 | मेसेंकिमल स्टेम सेल (एमएससी) में कोशिका-से-कोशिका में काफी भिन्नता होती है। यह विषमता दाताओं के बीच, ऊतक स्रोतों के बीच और कोशिका आबादी के भीतर प्रकट होती है। इस तरह की व्यापक परिवर्तनशीलता पुनर्योजी अनुप्रयोगों में एमएससी के उपयोग को जटिल बनाती है और उनकी चिकित्सीय प्रभावकारिता को सीमित कर सकती है। अधिकांश पारंपरिक परीक्षणों में एमएससी गुणों को थोक में मापा जाता है और परिणामस्वरूप, इस सेल-टू-सेल भिन्नता को छिपाया जाता है। हाल के अध्ययनों ने क्लोनल एमएससी आबादी के बीच और भीतर व्यापक परिवर्तनशीलता की पहचान की है, जिसमें कार्यात्मक विभेदन क्षमता, आणविक स्थिति (जैसे। उपजनिषिकीय, ट्रांसक्रिप्टोमिक और प्रोटोमिक स्थिति), और जैवभौतिकीय गुण। जबकि इन भिन्नताओं की उत्पत्ति को स्पष्ट किया जाना बाकी है, संभावित तंत्रों में इन विवो सूक्ष्म-शरीरी विरूपता, एपिजेनेटिक बिस्टाबिलिटी और ट्रांसक्रिप्शनल उतार-चढ़ाव शामिल हैं। एमएससी जीन और प्रोटीन अभिव्यक्ति के एकल कोशिका विश्लेषण के लिए उभरते हुए उपकरण इन कोशिकाओं के बीच एकल कोशिका भिन्नता के तंत्र और प्रभावों में और अधिक अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकते हैं, और अंततः ऊतक इंजीनियरिंग और पुनर्जनन चिकित्सा अनुप्रयोगों में एमएससी की नैदानिक उपयोगिता में सुधार कर सकते हैं। यह समीक्षा उन आयामों की रूपरेखा प्रस्तुत करती है जिनमें एमएससी विषमता मौजूद है, इस विषमता को नियंत्रित करने वाले कुछ ज्ञात तंत्रों को परिभाषित करती है, और उभरती प्रौद्योगिकियों को उजागर करती है जो इस अद्वितीय कोशिका प्रकार की हमारी समझ को और परिष्कृत कर सकती हैं और हमारे नैदानिक अनुप्रयोग में सुधार कर सकती हैं। |
37450671 | अल्जाइमर रोग के प्रोटीन घटक एमाइलॉइड [न्यूरोफिब्रिलरी टंगल्स (एनएफटी), एमाइलॉइड प्लेक कोर और कोंगोफिलिक एंजियोपैथी] 4 केडी (ए 4 मोनोमर) की उप-इकाई द्रव्यमान के साथ एक संचयी पॉलीपेप्टाइड है। एन-टर्मिनल विषमता की डिग्री के आधार पर, एमाइलॉइड पहले न्यूरॉन में और बाद में एक्स्ट्रासेल्युलर स्पेस में जमा हो जाता है। सिंथेटिक पेप्टाइड्स के खिलाफ उठाए गए एंटीसेरा का उपयोग करते हुए, हम दिखाते हैं कि ए 4 (अवशेष 1-11) के एन टर्मिनस में न्यूरोफिब्रिलरी टंगल्स के लिए एक एपिटॉप होता है, और अणु के आंतरिक क्षेत्र (अवशेष 11-23) में प्लेक कोर और संवहनी एमाइलॉइड के लिए एक एपिटॉप होता है। एमाइलॉइड (एल्युमिनियम सिलिकेट) का गैर-प्रोटीन घटक संचित एमाइलॉइड प्रोटीन के जमाव या प्रवर्धन (संभावित आत्म-प्रतिकृति) के लिए आधार बना सकता है। अल्जाइमर रोग का एमाइलॉइड उप-इकाई आकार, संरचना में समान है लेकिन स्क्रैपी से जुड़े फाइब्रिल और इसके घटक पॉलीपेप्टाइड्स के अनुक्रम में नहीं है। एनएफटी का अनुक्रम और संरचना सामान्य न्यूरोफिलमेंट्स के किसी भी ज्ञात घटकों के समान नहीं है। |
37480103 | गर्भावस्था के दौरान, एस्ट्रोजेन, प्रोजेस्टेरोन और अन्य हार्मोन के सीरम का स्तर जीवन के अन्य समय की तुलना में काफी अधिक होता है। गर्भावस्था के हार्मोन मुख्य रूप से प्लेसेंटा में उत्पन्न होते हैं, और प्लेसेंटा की हानि के लक्षण गर्भावस्था के दौरान हार्मोन के संपर्क के अप्रत्यक्ष मार्कर के रूप में कार्य कर सकते हैं। गर्भावस्था के दौरान, इन मार्करों को असंगत रूप से स्तन कैंसर के बाद के जोखिम के साथ जोड़ा गया है। उद्देश्य हार्मोनल एक्सपोजर के अप्रत्यक्ष मार्करों, जैसे कि प्लेसेंटल वजन और गर्भावस्था की अन्य विशेषताओं, और स्तन कैंसर के विकास के लिए मातृ जोखिम के बीच संबंधों की जांच करना। स्वीडिश जन्म रजिस्टर, स्वीडिश कैंसर रजिस्टर, स्वीडिश मृत्यु के कारण रजिस्टर और स्वीडिश जनसंख्या और जनसंख्या परिवर्तन रजिस्टर से डेटा का उपयोग करके जनसंख्या आधारित कोहोर्ट अध्ययन। स्वीडन जन्म रजिस्टर में शामिल महिलाएं जिन्होंने 1982 और 1989 के बीच एकल बच्चों को जन्म दिया, जन्म की तारीख और गर्भावस्था की आयु के बारे में पूरी जानकारी के साथ। स्तन कैंसर, मृत्यु या अनुवर्ती के अंत (31 दिसंबर, 2001) तक महिलाओं का पालन किया गया। हार्मोन एक्सपोजर और स्तन कैंसर के जोखिम के बीच संबंधों का अनुमान लगाने के लिए कॉक्स आनुपातिक जोखिम मॉडल का उपयोग किया गया था। मुख्य परिणाम आक्रामक स्तन कैंसर की घटना परिणाम 2001 तक अनुवर्ती अवधि के दौरान समूह में 314,019 महिलाओं में से 2216 (0.7%) को स्तन कैंसर हुआ, जिनमें से 2100 (95%) को 50 वर्ष की आयु से पहले निदान किया गया था। उन महिलाओं की तुलना में जिनके गर्भ में लगातार 2 गर्भावस्था में 500 ग्राम से कम वजन वाले प्लेसेंटा थे, उन महिलाओं में स्तन कैंसर का जोखिम बढ़ गया था जिनके पहले गर्भ में 500 से 699 ग्राम और दूसरी गर्भावस्था में कम से कम 700 ग्राम वजन था (या इसके विपरीत) (समायोजित जोखिम अनुपात, 1.82; 95% विश्वास अंतराल [सीआई], 1. 07- 3. 08) और संबंधित जोखिम उन महिलाओं में दोगुना हो गया जिनके दोनों गर्भावस्थाओं में प्लेसेंटा का वजन कम से कम 700 ग्राम था (समायोजित जोखिम अनुपात, 2.05; 95% आईआई, 1. 156- 3. 4) । उच्च जन्म वजन (> या = 4000 g) 2 क्रमिक जन्मों में स्तन कैंसर के बढ़ते जोखिम के साथ जुड़ा हुआ था लेकिन पहले नहीं था लेकिन बाद में प्लेसेंटल वजन और अन्य सह-विभिन्नताओं (समायोजित जोखिम अनुपात, 1. 10; 95% आईसी, 0. 76-1. 59) के लिए समायोजन के बाद। निष्कर्ष प्लासेंटल वजन स्तन कैंसर के मातृ जोखिम के साथ सकारात्मक रूप से जुड़ा हुआ है। ये परिणाम इस परिकल्पना का समर्थन करते हैं कि गर्भावस्था के हार्मोन बाद में मातृ स्तन कैंसर के जोखिम के महत्वपूर्ण संशोधक हैं। |
37488367 | उद्देश्य बड़े पैमाने पर जुड़वां नमूने का उपयोग करके ध्यान-घाटा अति सक्रियता विकार (एडीएचडी) के लिए वंशानुक्रम और निरंतरता बनाम वर्गीकृत दृष्टिकोणों की जांच करना। विधि ऑस्ट्रेलियाई राष्ट्रीय स्वास्थ्य और चिकित्सा अनुसंधान परिषद के जुड़वां रजिस्ट्री से भर्ती किए गए 4 से 12 वर्ष की आयु के जुड़वां और भाई-बहनों वाले 1,938 परिवारों के एक समूह का डीएसएम-III-आर आधारित मातृ रेटिंग स्केल का उपयोग करके एडीएचडी के लिए मूल्यांकन किया गया था। मोनोज़िगोटिक और डिज़िगोटिक जुड़वा बच्चों और भाई-बहनों में प्रोबैंडवाइज कॉनकॉर्डेंस दरों और सहसंबंधों की गणना की गई, और डी फ्राइज़ और फुल्कर प्रतिगमन तकनीक का उपयोग करके आनुवंशिकता की जांच की गई। परिणाम 0.75 से 0.91 की एक संकीर्ण (अतिरिक्त) आनुवंशिकता थी जो पारिवारिक संबंधों (जुड़वां, भाई-बहन और जुड़वां-भाई-बहन) और निरंतरता के हिस्से के रूप में या विभिन्न लक्षण कटऑफ के साथ विकार के रूप में एडीएचडी की परिभाषाओं में मजबूत थी। गैर-अतिरिक्त आनुवंशिक भिन्नता या साझा पारिवारिक पर्यावरणीय प्रभावों के लिए कोई सबूत नहीं था। निष्कर्ष ये निष्कर्ष बताते हैं कि एडीएचडी को एक विकार के रूप में नहीं बल्कि एक ऐसे व्यवहार के रूप में देखा जाना चाहिए जो पूरी आबादी में आनुवंशिक रूप से भिन्न होता है। इस से एडीएचडी के वर्गीकरण और इस व्यवहार के लिए जीन की पहचान के साथ-साथ निदान और उपचार के लिए भी प्रभाव पड़ता है। |
37549932 | एपोप्टोसिस के प्रति प्रतिरोध, जो अक्सर एंटीएपोप्टोटिक प्रोटीन की अति-प्रदर्शन द्वारा प्राप्त किया जाता है, सामान्य है और शायद कैंसर की उत्पत्ति में आवश्यक है। हालांकि, यह अनिश्चित है कि क्या ट्यूमर के रखरखाव के लिए एपोप्टोटिक दोष आवश्यक हैं। इसका परीक्षण करने के लिए, हमने चूहों को एक सशर्त बीसीएल -2 जीन और घटक सी-माइक व्यक्त करते हुए उत्पन्न किया जो लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया विकसित करते हैं। बीसीएल- 2 को समाप्त करने से ल्यूकेमिक कोशिकाओं का तेजी से नुकसान हुआ और जीवित रहने की अवधि में काफी वृद्धि हुई, जो औपचारिक रूप से बीसीएल- 2 को कैंसर थेरेपी के लिए एक तर्कसंगत लक्ष्य के रूप में मान्य करता है। इस एकल अणु के नुकसान के परिणामस्वरूप कोशिका मृत्यु हुई, भले ही या शायद अन्य ऑन्कोजेनिक घटनाओं की उपस्थिति के कारण। यह एक सामान्यीकृत मॉडल का सुझाव देता है जिसमें कैंसर के लिए निहित विचलन टॉनिक डेथ सिग्नल उत्पन्न करते हैं जो अन्यथा कोशिका को मार देंगे यदि आवश्यक एपोप्टोटिक दोष द्वारा विरोध नहीं किया जाता है। |
37583120 | व्याख्या ये परिणाम बताते हैं कि मध्य जीवन में बीएमआई में वृद्धि न्यूरोनल और/या माइलिन असामान्यताओं के साथ जुड़ी हुई है, मुख्य रूप से फ्रंटल लोब में। चूंकि अन्य लोबों की तुलना में फ्रंटल लोब में सफेद पदार्थ उम्र बढ़ने के प्रभावों के लिए अधिक प्रवण होता है, इसलिए हमारे परिणाम उच्च स्तर के एडिपॉसिटी वाले व्यक्तियों में त्वरित उम्र बढ़ने को दर्शाते हैं। इसलिए, बीएमआई अधिक होने से उम्र से संबंधित बीमारियों जैसे अल्जाइमर रोग होने की संभावना बढ़ सकती है। उद्देश्य वयस्कता के दौरान मोटापा और अधिक वजन होना जीवन में बाद में मनोभ्रंश के विकास के लिए जोखिम में वृद्धि के साथ लगातार जुड़ा हुआ है, विशेष रूप से अल्जाइमर रोग। उन्हें संज्ञानात्मक विकार और मस्तिष्क संरचनात्मक परिवर्तनों के साथ भी जोड़ा गया है अन्यथा स्वस्थ वयस्कों में। यद्यपि प्रोटॉन चुंबकीय अनुनाद स्पेक्ट्रोस्कोपी मस्तिष्क के न्यूरोनल और ग्लियल घटकों के बीच अंतर कर सकती है और मस्तिष्क के क्षय और संज्ञानात्मक परिवर्तनों के पीछे न्यूरोबायोलॉजिकल तंत्र की ओर इशारा कर सकती है, कोई भी स्पेक्ट्रोस्कोपिक अध्ययन अभी तक वसा और मस्तिष्क चयापचय के बीच संबंधों का आकलन नहीं किया है। हमने 50 स्वस्थ मध्यम आयु वर्ग के प्रतिभागियों (औसत आयु, 41.7 +/- 8.5 वर्ष; 17 महिलाएं) से चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग और प्रोटॉन चुंबकीय अनुनाद स्पेक्ट्रोस्कोपिक इमेजिंग डेटा का उपयोग किया है, जिन्हें एक अन्य अध्ययन के लिए नियंत्रण विषयों के रूप में स्कैन किया गया था। परिणाम आयु और लिंग के लिए समायोजन के बाद, अधिक शरीर द्रव्यमान सूचकांक (बीएमआई) के साथ सहसंबंधितः (1) फ्रंटल (पी = 0. 001), समोच्च (पी = 0. 006), और अस्थायी (पी = 0. 008) सफेद पदार्थ में एन-एसिटिलासपार्टेट की कम सांद्रता; (2) फ्रंटल ग्रे पदार्थ में एन-एसिटिलासपार्टेट की कम सांद्रता (पी = 0. 01); और (3) फ्रंटल सफेद पदार्थ में कोलीन युक्त चयापचय पदार्थों (झिल्ली चयापचय के साथ जुड़े) की कम सांद्रता (पी = 0. 05) । |
37592824 | बिना किसी परिसीमित, संभावित रूप से एपिलेप्टोजेनिक घावों के temporal lobe मिर्गी वाले 67 रोगियों का, जिनका इंट्राक्रैनियल इलेक्ट्रोड के साथ अध्ययन किया गया था और जो temporal lobectomy के बाद दौरे से मुक्त हो गए थे, का पूर्व-सक्रिय खोपड़ी इलेक्ट्रोएन्सेफेलोग्राफिक (ईईजी) निष्कर्षों, न्यूरोसाइकोलॉजिकल परीक्षण परिणामों, न्यूरोइमेजिंग निष्कर्षों, सर्जरी के परिणामों और विच्छेदित ऊतक की विकृति के संबंध में पूर्वव्यापी रूप से मूल्यांकन किया गया था। 64 रोगियों (96%) में लंबे समय तक निगरानी के दौरान इंटरिक्टल स्कैल्प ईईजी ने पैरोक्सीस्मल असामान्यताओं को दिखाया। इन 64 रोगियों में से 60 (94%) में ये पूर्ववर्ती अस्थायी क्षेत्र में स्थानीयकृत थे। द्विपक्षीय स्वतंत्र पैरोक्सीस्माइल गतिविधि 42% रोगियों में हुई और आधे में दौरे की उत्पत्ति की ओर से अधिक थी। नैदानिक दौरे की शुरुआत के समय इक्टाल ईईजी परिवर्तन शायद ही कभी पता चला था, लेकिन दौरे के दौरान लयबद्ध दौरे की गतिविधि का पार्श्वीकृत निर्माण 80% रोगियों में हुआ। 13 प्रतिशत में, खोपड़ी ईईजी दौरे का निर्माण, हालांकि, दौरे की उत्पत्ति के पक्ष के विपरीत था जैसा कि बाद में गहराई ईईजी और उपचारात्मक सर्जरी द्वारा निर्धारित किया गया था। पार्श्वस्थ पोस्टिक्टल धीमापन, जब मौजूद होता है, तो एक बहुत ही विश्वसनीय पार्श्वस्थ खोज होती है। न्यूरोसाइकोलॉजिकल परीक्षणों से 73% रोगियों में दौरे की उत्पत्ति के पक्ष के अनुरूप पक्षीय निष्कर्ष प्राप्त हुए। जब न्यूरोसाइकोलॉजिकल परीक्षण में असंगत परिणाम या गैर-पक्षीय निष्कर्ष प्राप्त होते हैं, तो उन रोगियों को आमतौर पर सही अस्थायी जब्ती मूल के रूप में पाया जाता है। इंट्राकारोटिड अमोबारबिटल (अमितल) परीक्षण में 63% रोगियों में दौरे की शुरुआत की ओर से अनुपस्थित या सीमांत स्मृति कार्यों का प्रदर्शन किया गया, लेकिन 26 रोगियों (37%) में द्विपक्षीय रूप से अखंड स्मृति थी। उन रोगियों में जिन्हें चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग थी, यह सूक्ष्म मध्यवर्ती अस्थायी असामान्यताओं का पता लगाने में बहुत संवेदनशील था। ये असामान्यताएं 28 चुंबकीय अनुनाद छवियों में से 23 में मौजूद थीं, और सभी में पैथोलॉजिकल परीक्षा पर मेसियल टेम्पोरल स्केलेरोसिस के साथ मेल खाती थीं लेकिन 2 रोगियों में। (अंश 250 शब्दों में संक्षिप्त) |
37608303 | माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक झिल्ली के संगठित अभिसरण, कोशिका की ऊर्जावान मांगों के लिए संरचनात्मक रूप से प्रतिक्रिया करते हैं। इस गतिशील परिवर्तन को नियंत्रित करने की प्रक्रिया और इसके परिणाम काफी हद तक अज्ञात हैं। ऑप्टिक एट्रोफी 1 (ओपीए 1) माइटोकॉन्ड्रियल जीटीपीज़ है जो आंतरिक झिल्ली संलयन और क्रिस्टा संरचना के रखरखाव के लिए जिम्मेदार है। यहाँ, हम रिपोर्ट करते हैं कि ओपीए 1 क्रिस्टे संरचना को विनियमित करने के लिए ऊर्जा की स्थितियों में परिवर्तन के लिए गतिशील रूप से प्रतिक्रिया करता है। यह क्रिस्टे विनियमन माइटोकॉन्ड्रियल संलयन में ओपीए 1 की भूमिका से स्वतंत्र है, क्योंकि एक ओपीए 1 उत्परिवर्ती जो अभी भी ओलिगोमेराइज कर सकता है लेकिन इसमें कोई संलयन गतिविधि नहीं है, क्रिस्टे संरचना को बनाए रखने में सक्षम था। महत्वपूर्ण रूप से, ओपीए 1 को भुखमरी से प्रेरित कोशिका मृत्यु के प्रतिरोध के लिए, माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन के लिए, गैलेक्टोज मीडिया में वृद्धि के लिए और एटीपी सिंथेस असेंबली के रखरखाव के लिए, इसकी संलयन गतिविधि से स्वतंत्र रूप से आवश्यक था। हमने माइटोकॉन्ड्रियल सॉल्यूटेड वाहक (एसएलसी25ए) को ओपीए 1 इंटरैक्टर्स के रूप में पहचाना और दिखाया कि उनके फार्माकोलॉजिकल और आनुवंशिक अवरोध ने ओपीए 1 ओलिगोमेराइजेशन और फ़ंक्शन को बाधित किया। इस प्रकार, हम एक उपन्यास तरीका प्रस्तावित करते हैं जिसमें ओपीए 1 ऊर्जा सब्सट्रेट उपलब्धता को महसूस करता है, जो एसएलसी 25 ए प्रोटीन-निर्भर तरीके से माइटोकॉन्ड्रियल वास्तुकला के विनियमन में अपने कार्य को संशोधित करता है। |
37628989 | पृष्ठभूमि कन्फोकल लेजर एंडोमिक्रोस्कोपी (सीएलई) तेजी से जठरांत्र संबंधी एंडोस्कोपिक इमेजिंग के लिए एक मूल्यवान उपकरण के रूप में उभर रहा है। सीएलई के साथ इमेजिंग को अनुकूलित करने के लिए फ्लोरोसेंट कंट्रास्ट एजेंट का उपयोग किया जाता है, और अंतःशिरा फ्लोरोसेइन सबसे व्यापक रूप से उपयोग किया जाने वाला कंट्रास्ट एजेंट है। रेटिना की नैदानिक एंजियोग्राफी के लिए फ्लोरोसेइन एफडीए-स्वीकृत है। इन संकेतों के लिए, फ्लोरोसेइन की सुरक्षा प्रोफ़ाइल अच्छी तरह से प्रलेखित है; हालांकि, आज तक, फ्लोरोसेइन को सीएलई के साथ उपयोग के लिए मंजूरी नहीं दी गई है। ग्यास्ट्रोइंटेस्टाइनल सीएलई के लिए उपयोग किए जाने पर अंतःशिरा फ्लोरोसेइन के लिए जिम्मेदार गंभीर और कुल प्रतिकूल घटनाओं की दर का अनुमान लगाने के लिए। हमने 16 अंतर्राष्ट्रीय शैक्षणिक चिकित्सा केंद्रों के क्रॉस-सेक्शनल सर्वेक्षण का संचालन किया जिसमें सीएलई में सक्रिय अनुसंधान प्रोटोकॉल शामिल थे जिसमें अंतःशिरा फ्लोरोसेइन शामिल था। आंतों में जल का प्रयोग करने वाले केंद्र सीएलई के लिए fluorescein जो सक्रिय रूप से प्रतिकूल घटनाओं के लिए निगरानी की गई थी शामिल किए गए थे. परिणाम सोलह केंद्रों ने 2272 जठरांत्र संबंधी सीएलई प्रक्रियाएं कीं। विपरीत एजेंट की सबसे आम खुराक 10% सोडियम फ्लोरेस्सीन का 2. 5-5 एमएल थी। कोई गंभीर प्रतिकूल घटना नहीं हुई। 1. 4% व्यक्तियों में हल्के प्रतिकूल घटनाएं हुईं, जिनमें मतली/ उल्टी, बिना झटके के क्षणिक हाइपोटेन्शन, इंजेक्शन साइट एरिथेमा, फैला हुआ दाने और हल्के एपिगैस्ट्रिक दर्द शामिल थे। सीमा यह है कि केवल प्रक्रिया के तुरंत बाद की घटनाओं पर सक्रिय रूप से निगरानी की गई थी। निष्कर्ष अंतःशिरा फ्लोरेस्सीन का उपयोग जठरांत्र संबंधी सीएलई के लिए कुछ तीव्र जटिलताओं के साथ सुरक्षित प्रतीत होता है। |
37641175 | डीएनए का एक अंश मानव, अन्य स्तनधारी, पक्षी, उभयचर, पौधे और प्रोकैरियोट कोशिकाओं से जीवित, लेकिन मृत या मरने से मुक्त नहीं होता है। स्वतस्फूर्त रूप से मुक्त डीएनए अंश (ए) सक्रिय रूप से विभाजित और गैर-विभाजित, विभेदित कोशिका आबादी दोनों में मौजूद है; (बी) अस्थिर; (सी) डीएनए-निर्भर आरएनए या डीएनए पॉलीमरेज़ के साथ जुड़ा हुआ; (डी) एक आरएनए अंश के साथ जुड़ा हुआ; और (ई) विशिष्ट आनुवंशिक डीएनए अंश की तुलना में कम आणविक भार; और (एफ) प्लाज्मा / सीरम में एक अद्वितीय जीन की तुलना में वृद्धि अनुपात में अलू दोहराव अनुक्रम। दूसरी ओर, डीएनए पर प्रारंभिक ऑटोरैडियोग्राफिक और जैव रासायनिक और मात्रात्मक साइटोकेमिकल और साइटोफिजिकल अध्ययनों ने डीएनए अंश की पहचान की अनुमति दी जो (1) सक्रिय रूप से विभाजित और गैर-विभाजित, विभेदित कोशिका आबादी दोनों में मौजूद था; (2) अस्थिर; और (3) विशिष्ट आनुवंशिक डीएनए अंश की तुलना में कम आणविक भार था। इस डीएनए अंश को चयापचय डीएनए (एम-डीएनए) कहा जाता था और एम-आरएनए के तेजी से उत्पादन के लिए अतिरिक्त जीन प्रतियां बनाने के रूप में प्रस्तावित किया गया था, जिसे बाद में नष्ट किया जाना था। इसलिए, हम सुझाव देते हैं कि चयापचय डीएनए अंश स्वतस्फूर्त रूप से मुक्त डीएनए अंश के गठन के लिए अग्रदूत का प्रतिनिधित्व कर सकता है। |
37643601 | कई वायरस किसी अन्य मेजबान में प्रसारित होने से पहले विधानसभा के अंतिम चरणों में परिपक्वता चरण से गुजरते हैं। फ्लेविवायरस की परिपक्वता प्रक्रिया पूर्ववर्ती झिल्ली प्रोटीन (prM) के प्रोटियोलाइटिक विभाजन द्वारा निर्देशित होती है, जो निष्क्रिय वायरस को संक्रामक कणों में बदल देती है। हमने एक पुनर्मूल्यांकन प्रोटीन की 2.2 एंगस्ट्रॉम रिज़ॉल्यूशन क्रिस्टल संरचना निर्धारित की है जिसमें डेंगू वायरस पीआरएम लिफाफा ग्लाइकोप्रोटीन ई से जुड़ा हुआ है। संरचना पीआरएम-ई हेटरोडायमर का प्रतिनिधित्व करती है और तटस्थ पीएच पर अपरिपक्व वायरस के क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी घनत्व में अच्छी तरह से फिट बैठती है। पीआर पेप्टाइड बीटा-बैरल संरचना ई में संलयन लूप को कवर करती है, जो मेजबान कोशिका झिल्ली के साथ संलयन को रोकती है। यह संरचना परिपक्वता के दौरान इसके पीएच-निर्देशित संरचनात्मक परिवर्तन के चरणों की पहचान करने के लिए आधार प्रदान करती है, जो मेजबान से अंकुरित होने पर पीआर की रिहाई के साथ समाप्त होती है। |
37673301 | जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर्स (जीपीसीआर) कोशिका सतह रिसेप्टर्स के एक बड़े वर्ग का प्रतिनिधित्व करते हैं जो कई कार्यों का मध्यस्थता करते हैं। वर्षों से, कई जीपीसीआर और सहायक प्रोटीनों को कंकाल की मांसपेशियों में व्यक्त किया गया है। हृदय और संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं जैसे अन्य मांसपेशी ऊतकों के विपरीत, कंकाल की मांसपेशियों में जीपीसीआर का व्यवस्थित रूप से विश्लेषण करने का बहुत कम प्रयास किया गया है। यहाँ हमने सभी जीपीसीआर को संकलित किया है जो कंकाल की मांसपेशियों में व्यक्त होते हैं। इसके अतिरिक्त, हम कंकाल मांसपेशी ऊतक और संस्कृति कंकाल मांसपेशी कोशिकाओं दोनों में इन रिसेप्टर्स के ज्ञात कार्य की समीक्षा करते हैं। |
37686718 | घातक ग्लियोमा, जिसमें ग्लियोब्लास्टोमा और एनाप्लास्टिक एस्ट्रोसाइटोमा शामिल हैं, मस्तिष्क के सबसे आम प्राथमिक ट्यूमर हैं। पिछले 30 वर्षों में, इन ट्यूमर के लिए मानक उपचार विकसित हुआ है जिसमें अधिकतम सुरक्षित शल्य चिकित्सा विच्छेदन, विकिरण चिकित्सा और टेमोज़ोलोमाइड कीमोथेरेपी शामिल है। जबकि ग्लियोब्लास्टोमा वाले रोगियों का औसत जीवनकाल 6 महीने से 14.6 महीने तक सुधार हुआ है, ये ट्यूमर अभी भी अधिकांश रोगियों के लिए घातक हैं। हालांकि, ट्यूमर के विकास और वृद्धि की हमारी तंत्रज्ञानी समझ में हाल ही में पर्याप्त प्रगति हुई है। इन आनुवंशिक, एपिजेनेटिक और जैव रासायनिक निष्कर्षों का अनुवाद चिकित्सा में किया गया है जो नैदानिक परीक्षणों में परीक्षण किया गया है। |
37722384 | सोमैटिक कोशिकाओं को प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (आईपीएससी) में पुनः प्रोग्राम करने की क्षमता प्लुरिपोटेंट रोगी-विशिष्ट कोशिका लाइनों को उत्पन्न करने का अवसर प्रदान करती है जो मानव रोगों को मॉडल करने में मदद कर सकती है। ये iPSC लाइनें दवा की खोज और सेल प्रत्यारोपण चिकित्सा के विकास के लिए शक्तिशाली उपकरण भी हो सकती हैं। आईपीएससी लाइनों को उत्पन्न करने के लिए कई विधियां मौजूद हैं लेकिन मानव रोगों के अध्ययन और उपचार विकसित करने में उपयोग के लिए सबसे उपयुक्त वे हैं जो आईपीएससी को उन नमूनों से उत्पन्न करने के लिए पर्याप्त दक्षता के हैं जो सीमित बहुतायत के हो सकते हैं, जो त्वचा फाइब्रोब्लास्ट और रक्त दोनों से कोशिकाओं को पुनः प्रोग्राम करने में सक्षम हैं, और पदचिह्न-मुक्त हैं। कई रीप्रोग्रामिंग तकनीकें इन मानदंडों को पूरा करती हैं और इनका उपयोग बुनियादी वैज्ञानिक और चिकित्सीय दोनों उद्देश्यों वाली परियोजनाओं में आईपीएससी प्राप्त करने के लिए किया जा सकता है। सिग्नलिंग मार्गों के छोटे अणु मॉड्यूलेटर के साथ इन रीप्रोग्रामिंग विधियों को जोड़ने से रोगी-व्युत्पन्न दैहिक कोशिकाओं से भी iPSCs की सफल पीढ़ी हो सकती है। |
37762357 | साइटोमेगालोवायरस (सीएमवी) में अतिथि प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा पता लगाने से बचने के लिए अत्यधिक विकसित तंत्र हैं। हाल ही में, मानव और प्राइमेट सीएमवी के जीनोम में, एक उपन्यास जीन की पहचान की गई जिसमें गैर-संलग्न खुले रीडिंग फ्रेम के खंड शामिल हैं और पाया गया कि इसमें एंडोजेनस सेलुलर इंटरल्यूकिन -10 (आईएल -10) के लिए सीमित पूर्वानुमानित समरूपता है। यहां हम सीएमवी आईएल-10 जैसे जीन उत्पाद की जैविक गतिविधियों की जांच करते हैं और यह दिखाते हैं कि इसमें शक्तिशाली प्रतिरक्षा अवरोधक गुण हैं। मानव कोशिकाओं के सुपरनेटेंट्स में व्यक्त शुद्ध बैक्टीरिया- व्युत्पन्न पुनः संयोजी सीएमवी आईएल- 10 और सीएमवी आईएल- 10 दोनों को मिटोजेन- उत्तेजित परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीबीएमसी) के प्रसार को रोकने के लिए पाया गया, विशिष्ट गतिविधि पुनः संयोजी मानव आईएल- 10 के साथ तुलनीय है। इसके अतिरिक्त, मानव कोशिकाओं से व्यक्त सीएमवी आईएल- 10 ने साइटोकिन संश्लेषण को बाधित किया, क्योंकि सीएमवी आईएल- 10 के साथ उत्तेजित पीबीएमसी और मोनोसाइट्स के उपचार से प्रो- इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स के उत्पादन में उल्लेखनीय कमी आई। अंत में, सीएमवी आईएल -10 को प्रमुख हिस्टोकॉम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) वर्ग I और वर्ग II अणुओं दोनों की कोशिका सतह अभिव्यक्ति को कम करने के लिए देखा गया था, जबकि इसके विपरीत गैर-शास्त्रीय एमएचसी एलील एचएलए-जी की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई थी। ये परिणाम पहली बार प्रदर्शित करते हैं कि सीएमवी में जैविक रूप से सक्रिय आईएल -10 समकक्ष होता है जो वायरस संक्रमण के दौरान प्रतिरक्षा से बचने में योगदान दे सकता है। |
37768883 | क्लेबसीला एरोजेनेस यूरेज़ के इन विवो सक्रियण, एक निकल युक्त एंजाइम, कार्यात्मक यूरेडी, यूरेएफ और यूरेजी सहायक प्रोटीन की उपस्थिति की आवश्यकता होती है और यूरेई द्वारा और अधिक सुविधाजनक है। इन सहायक प्रोटीनों को धातु केंद्र विधानसभा में शामिल होने का प्रस्ताव है (एम एच ली, एस बी मुलरोनी, एम जे रेनर, वाई मार्कोविच, और आर पी हाउसिंजर, जे बैक्टीरियोल। 174:4324-4330, 1992) के बारे में। तीन यूरेडी-यूरेस एपोप्रोटीन कॉम्प्लेक्स की एक श्रृंखला उन कोशिकाओं में मौजूद होती है जो उच्च स्तर पर यूरेडी व्यक्त करती हैं, और इन कॉम्प्लेक्स को एंजाइम के इन विवो सक्रियण के लिए आवश्यक माना जाता है (आई-एस पार्क, एम. बी. कार, और आर. पी. हाउसिंजर, प्रो। नाटल. अकादमिक। विज्ञान। संयुक्त राज्य अमेरिका 91:3233-3237, 1994). इस अध्ययन में, हम यूरेस जटिल गठन पर सहायक जीन विलोपन के प्रभाव का वर्णन करते हैं। यूरेई, यूरेएफ और यूरेजी जीन उत्पादों को यूरेडी-यूरेज़ परिसरों के गठन के लिए आवश्यक नहीं पाया गया; हालांकि, यूरेएफ विलोपन उत्परिवर्तन से परिसरों ने आकार बहिष्करण क्रोमैटोग्राफी के दौरान विलंबित एलुशन का प्रदर्शन किया। चूंकि ये अंतिम परिसर मूल जेल इलेक्ट्रोफोरेटिक विश्लेषण के अनुसार विशिष्ट यूआरईडी-यूरेज़ आकार के थे, इसलिए हम प्रस्ताव करते हैं कि यूआरईएफ यूआरईडी-यूरेज़ परिसरों के संरचना को बदलता है। इसी अध्ययन में यूरेस उप-इकाई जीन के साथ यूरेस एपोप्रोटीन कॉम्प्लेक्स की एक अतिरिक्त श्रृंखला की उपस्थिति का पता चला है जो केवल यूरेडी, यूरेएफ और यूरेजी युक्त कोशिकाओं में मौजूद हैं। इन नए परिसरों में यूरेस, यूरेड, यूरेफ और यूरेग पाया गया। हम प्रस्ताव करते हैं कि यूरेड-यूरेफ-यूरेजी-यूरेस एपोप्रोटीन परिसर कोशिका में यूरेस एपोप्रोटीन के सक्रियण-सक्षम रूप का प्रतिनिधित्व करते हैं। |
37916361 | उद्देश्य गर्भावस्था के उच्च रक्तचाप विकारों (एचडीपी) से पहले परिसंचरण में घुलनशील कोरिन का अध्ययन सीमित है। यहां हमने एचडीपी के साथ रोगियों और उनके आयु- और गर्भावस्था सप्ताह-मिलान नियंत्रणों में गर्भावस्था के मध्य में सीरम में घुलनशील कोरिन का अध्ययन करने का लक्ष्य रखा। एचडीपी के 68 मामलों और नियंत्रणों के अध्ययन किए गए। रक्त के नमूने गर्भावस्था के मध्य में 16 से 20 सप्ताह के बीच लिए गए थे। सीरम में घुलनशील कोरिन की जांच एंजाइम-लिंक्ड इम्यूनोसॉर्बेंट परख विधियों से की गई। सीरम में घुलनशील कोरिन और एचडीपी के बीच संबंध की जांच सशर्त लॉजिस्टिक प्रतिगमन मॉडल का उपयोग करके की गई थी। परिणाम गर्भावस्था के मध्य में सीरम में घुलनशील कोरिन एचडीपी के साथ मामलों में नियंत्रण की तुलना में बढ़ा हुआ था (मध्य [अंतर-चतुर्थांश श्रेणी]: 1968 [1644- 2332] पीजी/ एमएल बनाम 1700 [1446- 2056] पीजी/ एमएल, पी=0. 002) । प्रतिभागियों को नियंत्रण में वितरित सीरम घुलनशील कोरिन के क्वार्टिल में वर्गीकृत किया गया था। सबसे कम क्वार्टिल की तुलना में, उच्चतम क्वार्टिल में प्रतिभागियों में बहु- चर समायोजन के बाद एचडीपी के लिए एक महत्वपूर्ण वृद्धि जोखिम था (ऑड्स अनुपात [ओआर], 4. 21; 95% विश्वास अंतराल [95% आईसी], 1. 31-13. 53) । फिर भी, हमने दूसरे (OR, 1.75; 95% CI, 0.44-7.02) और तीसरे (OR, 2.80; 95% CI, 0.70-11.18) क्वार्टिल्स में प्रतिभागियों के लिए एक महत्वपूर्ण वृद्धि जोखिम नहीं पाया। फिर पहले तीन क्वार्टिल को उच्चतम क्वार्टिल में प्रतिभागियों के लिए एचडीपी के ओआर की गणना करने के लिए एक संदर्भ समूह के रूप में विलय कर दिया गया था और हमने उच्चतम क्वार्टिल में व्यक्तियों में एचडीपी के लिए एक महत्वपूर्ण वृद्धि जोखिम पाया (ओआर, 2.28, 95% आईसी, 1.02-5.06) । गर्भावस्था के मध्य में सीरम में घुलनशील कोरिन में वृद्धि एचडीपी के लिए बढ़े हुए जोखिम के साथ जुड़ी हुई थी। हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि गर्भावस्था के मध्य में सीरम में घुलनशील कोरिन में वृद्धि एचडीपी के लिए एक संकेतक हो सकती है। |
37969403 | जीवित मौखिक टीके के रूप में उपयोग किए जाने वाले सैल्मोनेला टाइफी के नए पुनर्मूल्यांकन तनावों से शक्तिशाली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं उत्पन्न होती हैं। इस अध्ययन में प्लास्मोडियम फाल्सीपैरम के परिधिजन्य प्रोटीन को व्यक्त करने वाले कमज़ोर एस. टाइफी टीके सीवीडी 906, सीवीडी 908 और सीवीडी 908 के साथ मौखिक रूप से प्रतिरक्षित व्यक्तियों में विशिष्ट एस. टाइफी एंटीजनों के लिए साइटोकिन उत्पादन और प्रसार के पैटर्न की जांच की गई। प्रतिरक्षण के बाद, संवेदनशील लिम्फोसाइट्स विषयों के रक्त में पाए गए थे जो शुद्ध एस. टाइफी फ्लैगेला के लिए महत्वपूर्ण रूप से वृद्धि हुई प्रजनन प्रतिक्रियाओं और इंटरफेरॉन-गामा उत्पादन का प्रदर्शन करते हैं जब पूर्व- प्रतिरक्षण स्तरों की तुलना में। इंटरल्यूकिन- 4 उत्पादन और इंटरफेरोन- गामा उत्पादन और एस. टाइफी फ्लैगेला के प्रसार के बीच महत्वपूर्ण नकारात्मक सहसंबंध देखे गए। इन परिणामों से पता चलता है कि केवल कमजोर एस. टाइफी उपभेदों या विदेशी जीन ले जाने वाले लोगों के साथ मौखिक टीकाकरण शुद्ध एस. टाइफी एंटीजनों के लिए मजबूत प्रणालीगत सेल-मध्यस्थ प्रतिरक्षा उत्पन्न करता है, जिसमें टी 1 प्रकार की प्रतिक्रियाओं के साथ संगत साइटोकिन्स का उत्पादन शामिल है। |
38023457 | मोटापे में गंभीर मात्रात्मक और गुणात्मक भूरे एडिपोसाइट दोष आम हैं। मोटापे में ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा (टीएनएफ-अल्फा) की अप्राकृतिक अभिव्यक्ति के कार्यात्मक भूरे रंग के वसा एट्रोफी में शामिल होने की जांच करने के लिए, हमने दो टीएनएफ रिसेप्टर्स को एन्कोड करने वाले जीन में लक्षित शून्य उत्परिवर्तन के साथ आनुवंशिक रूप से मोटे (ओबी / ओबी) चूहों का अध्ययन किया है। दोनों टीएनएफ रिसेप्टर्स या अकेले पी55 रिसेप्टर की अनुपस्थिति के परिणामस्वरूप ब्राउन एडिपोसाइट एपोप्टोसिस में महत्वपूर्ण कमी आई और मोटे चूहों में बीटा- 3 एड्रेनोरेसेप्टर और अनकूपलिंग प्रोटीन- 1 अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई। मोटे जानवरों में टीएनएफ-अल्फा फ़ंक्शन की कमी के कारण मल्टीलोकुलर कार्यात्मक रूप से सक्रिय ब्राउन एडिपोसाइट्स की संख्या में वृद्धि और थर्मोरेगुलेशन में सुधार भी देखा गया था। इन परिणामों से पता चलता है कि टीएनएफ-अल्फा भूरे वसायुक्त ऊतक जीव विज्ञान के कई पहलुओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और मोटापे में इस साइट पर होने वाली असामान्यताओं का मध्यस्थता करता है। |
38025907 | गैर-अल्कोहल फैटी लिवर रोग (NAFLD) एक तेजी से प्रचलित पुरानी यकृत रोग है जिसके लिए कोई अनुमोदित उपचार उपलब्ध नहीं है। गहन शोध के बावजूद, एनएएफएलडी रोगजनन और प्रगति के मध्यस्थता करने वाले सेलुलर तंत्रों को कम समझा जाता है। यद्यपि मोटापा, मधुमेह, इंसुलिन प्रतिरोध और संबंधित चयापचय सिंड्रोम, पश्चिमी आहार जीवन शैली के सभी परिणाम, एनएएफएलडी के विकास के लिए अच्छी तरह से मान्यता प्राप्त जोखिम कारक हैं, अनियमित पित्त एसिड चयापचय एनएएफएलडी रोगजनन में योगदान करने वाले एक उपन्यास तंत्र के रूप में उभर रहा है। विशेष रूप से, एनएएफएलडी रोगियों में फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर 19 (एफजीएफ 19) की कमी होती है, जो आंत-यकृत अक्ष में एक अंतःस्रावी हार्मोन है जो डी नोवो पित्त एसिड संश्लेषण, लिपोजेनेसिस और ऊर्जा होमियोस्टेस को नियंत्रित करता है। एक माउस मॉडल का उपयोग करके जो मानव एनएएफएलडी की नैदानिक प्रगति को पुनः उत्पन्न करता है, जिसमें सरल स्टेटोसिस, नॉन-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस (एनएएसएच) और हेपेटोसेल्युलर कार्सिनोमा के साथ उन्नत "बर्न-आउट" एनएएसएच का विकास शामिल है, हम प्रदर्शित करते हैं कि एफजीएफ 19 के साथ-साथ एक इंजीनियर नॉनट्यूमरोजेनिक एफजीएफ 19 एनालॉग, एम70, यकृत स्वास्थ्य को बहाल करने के लिए पित्त एसिड विषाक्तता और लिपोटोक्सिसिटी में सुधार करता है। एफजीएफ19 या एम70 के साथ इलाज किए गए चूहों के जिगर के द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री आधारित लिपिडोमिक विश्लेषण ने विषाक्त लिपिड प्रजातियों (यानी, डायसाइलग्लिसरोल, सेरामाइड्स और मुक्त कोलेस्ट्रॉल) के स्तर में महत्वपूर्ण कमी और अकार्बनिक कार्डियोलिपिन के स्तर में वृद्धि का खुलासा किया, जो आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली का एक महत्वपूर्ण घटक है। इसके अलावा, FGF19 या M70 के साथ उपचार ने लीवर एंजाइम के स्तर को तेजी से और गहराई से कम कर दिया, NASH के हिस्टोलॉजिकल लक्षणों को हल कर दिया, और इंसुलिन संवेदनशीलता, ऊर्जा होमियोस्टैसिस और लिपिड चयापचय में वृद्धि की। जबकि एफजीएफ 19 ने इन चूहों में लंबे समय तक एक्सपोजर के बाद हेपेटोसेल्युलर कार्सिनोमा गठन को प्रेरित किया, एम 70 व्यक्त करने वाले जानवरों ने इस मॉडल में लीवर ट्यूमरजेनेसिस के कोई सबूत नहीं दिखाए। निष्कर्ष: हमने एक एफजीएफ19 हार्मोन का निर्माण किया है जो एंटीस्टीटोटिक, एंटी-इन्फ्लेमेटरी और एंटीफाइब्रोटिक गतिविधियों को वितरित करने के लिए कई मार्गों को विनियमित करने में सक्षम है और जो एनएएसएच के रोगियों के लिए संभावित रूप से आशाजनक चिकित्सीय का प्रतिनिधित्व करता है। (हेपेटोलॉजी कम्युनिकेशंस 2017;1:1024-1042) |
38028419 | सफेद वसा ऊतक (डब्ल्यूएटी) एडिपोकिन्स को स्रावित करता है, जो महत्वपूर्ण रूप से लिपिड चयापचय को नियंत्रित करता है। वर्तमान अध्ययन में एडिपोकिन पर शराब के प्रभाव और एडिपोकिन डिसरेगुलेशन और अल्कोहलिक फैटी लिवर रोग के बीच तंत्रिकीय संबंध की जांच की गई। चूहों को 2, 4 या 8 सप्ताह तक शराब खिलाया गया ताकि समय के साथ एडिपोकिन में परिवर्तन का दस्तावेजीकरण किया जा सके। अल्कोहल के संपर्क में लिपेटिक लिपिड संचय के साथ WAT द्रव्यमान और शरीर के वजन में कमी आई। प्लाज्मा एडिपोनेक्टिन की एकाग्रता 2 सप्ताह में बढ़ी, लेकिन 4 और 8 सप्ताह में सामान्य हो गई। शराब के संपर्क ने WAT में लेप्टिन जीन अभिव्यक्ति को दबाया और सभी मापा समय पर प्लाज्मा लेप्टिन एकाग्रता को कम कर दिया। प्लाज्मा लेप्टिन एकाग्रता और WAT द्रव्यमान या शरीर के वजन के बीच एक अत्यधिक सकारात्मक सहसंबंध है। यह निर्धारित करने के लिए कि क्या लेप्टिन की कमी अल्कोहल प्रेरित यकृत लिपिड डिसहोमेओस्टेसिस में मध्यस्थता करती है, चूहों को पिछले 2 हफ्तों के लिए लेप्टिन के प्रशासन के साथ या बिना 8 सप्ताह तक अल्कोहल खिलाया गया था। लेप्टिन के प्रशासन से प्लाज्मा लेप्टिन एकाग्रता सामान्य हो गई और अल्कोहलिक फैटी लिवर को रिवर्स किया गया। अल्कोहल- प्रभावित जीन जो फैटी एसिड β- ऑक्सीकरण, बहुत कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन स्राव और ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन में शामिल थे, लेप्टिन द्वारा कमजोर हो गए थे। लेप्टिन ने सिग्नल ट्रांसड्यूसर Stat3 और एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट- सक्रिय प्रोटीन किनेज के अल्कोहल- कम फॉस्फोरिलेशन स्तर को भी सामान्य किया। इन आंकड़ों से पहली बार यह पता चला कि लेप्टिन की कमी के साथ-साथ वाट द्रव्यमान में कमी अल्कोहलिक फैटी लिवर रोग के रोगजनन में योगदान करती है। |
38037690 | सार। उत्तेजित रमन स्कैटरिंग (एसआरएस) सूक्ष्मदर्शी का उपयोग मूल त्वचा की संरचनात्मक और रासायनिक त्रि-आयामी छवियों को उत्पन्न करने के लिए किया जाता है। हमने त्वचा की सूक्ष्म शारीरिक विशेषताओं और सामयिक रूप से लागू सामग्री के प्रवेश की जांच करने के लिए एसआरएस माइक्रोस्कोपी का उपयोग किया। छवि गहराई स्टैक को त्वचा में प्रोटीन, लिपिड और पानी के कंपन मोड के अनुरूप अलग तरंग दैर्ध्य पर एकत्र किया जाता है। हमने देखा कि स्ट्रैटम कॉर्नियम में कॉर्नेओसाइट्स 100 से 250 माइक्रोन व्यास के समूहों में एक साथ समूहीकृत होते हैं, जो 10 से 25 माइक्रोन चौड़े सूक्ष्म शरीर रचना संबंधी त्वचा-झुकाव द्वारा अलग किए जाते हैं जिन्हें कैनियन कहा जाता है। ये कैन्यन कभी-कभी सूअरों और मानव त्वचा में समतल सतह क्षेत्रों के नीचे त्वचा-एपिडर्मल जंक्शन के तुलनीय गहराई तक नीचे तक फैलाते हैं। एसआरएस इमेजिंग से कोशिका समूहों और कैन्यन के भीतर रासायनिक प्रजातियों का वितरण दिखाई देता है। पानी मुख्य रूप से कोशिका समूहों के भीतर स्थित होता है, और स्ट्रैटम कॉर्नियम से व्यवहार्य एपिडर्मिस में संक्रमण के समय इसकी एकाग्रता तेजी से बढ़ती है। कैन्यन में पानी का कोई पता लगाने योग्य स्तर नहीं होता है और वे लिपिड सामग्री में समृद्ध होते हैं। त्वचा की सतह पर लागू होने वाले ओलेइक एसिड-डी34 त्वचा की सतह से 50 μm की गहराई तक खाई को रेखांकित करता है। इस अवलोकन का प्रभाव पारंपरिक तरीकों जैसे टेप-स्ट्रिपिंग का उपयोग करके मापे गए जैव सक्रिय सामग्रियों के प्रवेश प्रोफाइल के मूल्यांकन पर पड़ सकता है। |
38076716 | हमने जीनोम-व्यापी डीएनए मेथिलिशन बीडचिप की एक नई पीढ़ी विकसित की है जो मानव जीनोम के उच्च-प्रवाह मेथिलिशन प्रोफाइलिंग की अनुमति देती है। नया उच्च घनत्व वाला बीडचिप 480 हजार से अधिक सीपीजी साइटों का परीक्षण कर सकता है और समानांतर में बारह नमूनों का विश्लेषण कर सकता है। नवीन सामग्री में 99% RefSeq जीन प्रति जीन के लिए कई जांचों के साथ, UCSC डेटाबेस से 96% CpG द्वीपों, CpG द्वीप तटों और पूरे जीनोम बिस्ल्फाइट अनुक्रमण डेटा और डीएनए मेथिलिशन विशेषज्ञों से इनपुट से चयनित अतिरिक्त सामग्री शामिल है। अच्छी तरह से वर्णित इन्फिनियम® परख का उपयोग बिस्ल्फाइट-परिवर्तित जीनोमिक डीएनए का उपयोग करके सीपीजी मेथिलशन के विश्लेषण के लिए किया जाता है। हमने इस तकनीक को सामान्य और ट्यूमर डीएनए नमूनों में डीएनए मेथिलिकेशन का विश्लेषण करने के लिए लागू किया और परिणामों की तुलना पूरे जीनोम बिस्ल्फाइट अनुक्रमण (डब्ल्यूजीबीएस) डेटा के साथ की, जो समान नमूनों के लिए प्राप्त किया गया था। सरणी और अनुक्रमण विधियों द्वारा अत्यधिक तुलनीय डीएनए मेथिलिशन प्रोफाइल उत्पन्न किए गए थे (औसत आर 2 0. 95) । जीनोम-व्यापी मेथिलिशन पैटर्न निर्धारित करने की क्षमता मेथिलिशन अनुसंधान को तेजी से आगे बढ़ाएगी। |
38131471 | डीएनए क्षति कोशिका के जीवन में एक अपेक्षाकृत आम घटना है और इससे उत्परिवर्तन, कैंसर और सेलुलर या जीव मृत्यु हो सकती है। डीएनए को क्षति कई सेलुलर प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करती है जो कोशिका को या तो क्षति को खत्म करने या उससे निपटने या एक प्रोग्राम सेल डेथ प्रक्रिया को सक्रिय करने में सक्षम बनाती है, संभवतः संभावित रूप से विनाशकारी उत्परिवर्तन वाली कोशिकाओं को खत्म करने के लिए। डीएनए क्षति प्रतिक्रियाओं में शामिल हैंः (क) डीएनए क्षति को हटाने और डीएनए डुप्लेक्स की निरंतरता को बहाल करना; (ख) डीएनए क्षति जांच बिंदु को सक्रिय करना, जो क्षतिग्रस्त या अपूर्ण रूप से प्रतिकृति वाले गुणसूत्रों के संचरण की मरम्मत और रोकथाम की अनुमति देने के लिए सेल चक्र प्रगति को रोकता है; (ग) प्रतिलेखन प्रतिक्रिया, जो प्रतिलेखन प्रोफ़ाइल में परिवर्तन का कारण बनती है जो सेल के लिए फायदेमंद हो सकती है; और (घ) एपोप्टोसिस, जो भारी क्षतिग्रस्त या गंभीर रूप से अनियमित कोशिकाओं को समाप्त करती है। डीएनए की मरम्मत के तंत्र में प्रत्यक्ष मरम्मत, बेस एसिजन मरम्मत, न्यूक्लियोटाइड एसिजन मरम्मत, डबल-स्ट्रैंड ब्रेक मरम्मत और क्रॉस-लिंक मरम्मत शामिल हैं। डीएनए क्षति जांच बिंदु क्षति संवेदक प्रोटीन का उपयोग करते हैं, जैसे कि एटीएम, एटीआर, रेड 17-आरएफसी कॉम्प्लेक्स, और 9-1-1 कॉम्प्लेक्स, डीएनए क्षति का पता लगाने और सिग्नल ट्रांसडक्शन कैस्केड शुरू करने के लिए जो Chk1 और Chk2 Ser / Thre किनाज़ और Cdc25 फॉस्फेटाज़ का उपयोग करते हैं। सिग्नल ट्रांसड्यूसर p53 को सक्रिय करते हैं और G1 से S (G1/S चेकपॉइंट), डीएनए प्रतिकृति (इंट्रा-S चेकपॉइंट), या G2 से माइटोसिस (G2/M चेकपॉइंट) तक कोशिका चक्र प्रगति को रोकने के लिए साइक्लिन-निर्भर किनासेस को निष्क्रिय करते हैं। इस समीक्षा में स्तनधारी कोशिकाओं में डीएनए मरम्मत और डीएनए क्षति जांच बिंदुओं के आणविक तंत्र का विश्लेषण किया गया है। |
38180456 | अल्पकालिक चिकित्सा सेवा यात्राओं (एमएसटी) का उद्देश्य निम्न और मध्यम आय वाले देशों की अपूर्ण स्वास्थ्य देखभाल आवश्यकताओं को पूरा करना है। गतिविधियों और परिणामों के लिए महत्वपूर्ण समीक्षा किए गए अनुभवजन्य साक्ष्य की कमी एक चिंता का विषय है। स्वास्थ्य देखभाल वितरण के लिए साक्ष्य आधारित सिफारिशों को विकसित करने के लिए व्यवस्थित अनुसंधान समीक्षा की आवश्यकता होती है। मैंने अनुभवजन्य परिणामों वाले एमएसटी प्रकाशनों पर ध्यान केंद्रित किया। मई 2013 में खोजों में 1993 के बाद से प्रकाशित 67 अध्ययनों की पहचान की गई, पिछले 20 वर्षों में इस विषय पर प्रकाशित लेखों का केवल 6%। लगभग 80% ने सर्जिकल यात्राओं पर रिपोर्ट किया। यद्यपि एसटी क्षेत्र बढ़ रहा है, लेकिन इसके चिकित्सा साहित्य में काफी कमी है, लगभग सभी विद्वानों के प्रकाशनों में महत्वपूर्ण डेटा संग्रह की कमी है। सेवा यात्राओं में डेटा संग्रह को शामिल करके, समूह प्रथाओं को मान्य कर सकते हैं और सुधार की आवश्यकता वाले क्षेत्रों के बारे में जानकारी प्रदान कर सकते हैं। |
38211681 | संशोधित (संसोधित) बेक अवसाद सूची (बीडीआई-आईए; बेक एंड स्टीयर, 1993बी) और बेक अवसाद सूची-II (बीडीआई-II; बेक, स्टीयर, एंड ब्राउन, 1996) विभिन्न मनोवैज्ञानिक विकारों वाले 140 मनोचिकित्सा आउटलेट रोगियों को स्व-प्रशासित किया गया था। बीडीआई-आईए और बीडीआई-आईआई के गुणांक अल्फा क्रमशः .89 और .91 थे। बीडीआई-आईए पर उदासी के लिए औसत रेटिंग बीडीआई-आईए पर की तुलना में अधिक थी, लेकिन बीडीआई-आईए पर की तुलना में बीडीआई-आईए पर पिछले विफलता, आत्म-असंतोष, नींद के पैटर्न में परिवर्तन और भूख में परिवर्तन के लिए औसत रेटिंग अधिक थी। बीडीआई- II का औसत कुल स्कोर बीडीआई- आईए के लिए लगभग 2 अंक अधिक था, और आउट पेशेंट्स ने बीडीआई- II पर बीडीआई- आईए की तुलना में लगभग एक अधिक लक्षण का समर्थन किया। लिंग, जातीयता, आयु, मनोदशा विकार का निदान, और बेक चिंता सूची (बेक एंड स्टीयर, 1993 ए) के साथ बीडीआई-आईए और बीडीआई-आईआईआई कुल स्कोर के सहसंबंध एक ही चर के लिए एक दूसरे से 1 अंक के भीतर थे। |
38252314 | मिनीक्रोमोसोम रखरखाव प्रोटीन समकक्ष एमसीएम8 और एमसीएम9 पहले क्रमशः डीएनए प्रतिकृति विस्तार और पूर्व-प्रतिकृति परिसर (पूर्व-आरसी) गठन में शामिल थे। हमने पाया कि एमसीएम8 और एमसीएम9 शारीरिक रूप से एक दूसरे के साथ जुड़ते हैं और यह कि स्तनधारी कोशिकाओं में एमसीएम9 प्रोटीन की स्थिरता के लिए एमसीएम8 की आवश्यकता होती है। मानव कैंसर कोशिकाओं में एमसीएम8 या एमसीएम9 का क्षय या कार्यक्षमता का नुकसान माउस भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट में एमसीएम9 उत्परिवर्तन कोशिकाओं को डीएनए इंटरस्ट्रैंड क्रॉस-लिंकिंग (आईसीएल) एजेंट सिस्प्लाटिन के प्रति संवेदनशील बनाता है। आईसीएल की मरम्मत में एक भूमिका के अनुरूप समरूप पुनर्मिलन (एचआर), एमसीएम 8 या एमसीएम 9 का नॉकडाउन एचआर मरम्मत दक्षता को काफी कम कर देता है। मानव DR- GFP कोशिकाओं या Xenopus अंडे के अर्क का उपयोग करके क्रोमैटिन इम्यूनोप्रेसिपेटिशन विश्लेषण से पता चला कि MCM8 और MCM9 प्रोटीन डीएनए क्षति के स्थानों पर तेजी से भर्ती होते हैं और RAD51 भर्ती को बढ़ावा देते हैं। इस प्रकार, ये दो मेटाज़ो-विशिष्ट एमसीएम समकक्ष एचआर के नए घटक हैं और डीएनए क्रॉस-लिंकिंग एजेंटों के साथ संयोजन में कैंसर के उपचार के लिए नए लक्ष्यों का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं। |
38369817 | पृष्ठभूमि ट्रांसक्रैनियल कंट्रास्ट डॉपलर अध्ययनों ने नियंत्रण की तुलना में ऑरा के साथ माइग्रेन वाले रोगियों में दाएं से बाएं शंट की बढ़ती प्रवृत्ति को दिखाया है। इन दाएं से बाएं शंटों की शारीरिक रचना और आकार का प्रत्यक्ष मूल्यांकन कभी नहीं किया गया है। एक क्रॉस-सेक्शनल केस-कंट्रोल अध्ययन में, लेखकों ने 93 लगातार माइग्रेन के साथ माइग्रेन वाले 93 लगातार रोगियों और 93 स्वस्थ नियंत्रणों में ट्रांसोफेजियल कंट्रास्ट इकोकार्डियोग्राफी की। परिणाम एक पेंटेंट फोरेमन ओवल 44 (47% [95% आईसी 37 से 58%]) में और 16 (17% [95% आईसी 10 से 26%]) नियंत्रण विषयों में ऑरा के साथ माइग्रेन के साथ मौजूद था (या 4. 56 [95% आईसी 1. 97 से 10. 57]; p < 0. 001) । माइग्रेन (10% [95% आईसीआई 5 से 18%]) और नियंत्रण (10% [95% आईसीआई 5 से 18%]), लेकिन माइग्रेन समूह में मध्यम आकार या बड़े शंट अधिक बार पाए गए थे (38% [95% आईसीआई 28 से 48%] बनाम 8% [95% आईसीआई 2 से 13%] नियंत्रण में; पी < 0. 001) । एक छोटे से शंट से अधिक की उपस्थिति ने आभा के साथ माइग्रेन होने की संभावना को 7.78 गुना बढ़ा दिया (95% आईसी 2. 53 से 29. 30; पी < 0. 001) । अध्ययन समूहों के बीच स्पष्ट फोरेमन ओवल प्रबलता और शंट आकार के अलावा कोई अन्य इकोकार्डियोग्राफिक अंतर नहीं पाया गया। सिरदर्द और प्रारंभिक लक्षणों में शंट के साथ और बिना माइग्रेन के रोगियों में कोई अंतर नहीं था। निष्कर्ष लगभग आधे माइग्रेन के रोगियों में एक दाएं से बाएं शंट होता है जो एक खुले फोरेमेन ओवल के कारण होता है। माइग्रेन के रोगियों में शंट का आकार नियंत्रणों की तुलना में बड़ा होता है। माइग्रेन का क्लिनिकल प्रस्तुति एक ही है, जिसमें ओवल फोरेमेन के साथ और बिना। |
38485364 | Tks5/Fish पांच SH3 डोमेन और एक PX डोमेन के साथ एक मचान प्रोटीन है। Src-परिवर्तित कोशिकाओं में, Tks5/Fish पोडोसोम, वेंट्रल झिल्ली के असतत धड़कनों में स्थानीयकृत होता है। हमने कम Tks5/Fish स्तरों के साथ Src-परिवर्तित कोशिकाएं उत्पन्न कीं। वे अब पोडोसोम नहीं बनाते थे, जिलेटिन को नीचा नहीं करते थे और खराब आक्रामक थे। हमने आक्रामक कैंसर कोशिकाओं में पोडोसोम में टीकेएस5/फिश अभिव्यक्ति का पता लगाया, साथ ही साथ मानव स्तन कैंसर और मेलेनोमा नमूनों में भी। मानव कैंसर कोशिकाओं में प्रोटिजा-संचालित मैट्रिएगल आक्रमण के लिए भी Tks5/फिश अभिव्यक्ति की आवश्यकता थी। अंत में, उपकला कोशिकाओं में Tks5/Fish और Src की सह-अभिव्यक्ति के परिणामस्वरूप पोडोसोम दिखाई दिए। इस प्रकार, पोडोजोम गठन के लिए, एक्सट्रासेल्युलर मैट्रिक्स के क्षरण के लिए, और कुछ कैंसर कोशिकाओं के आक्रमण के लिए टीकेएस 5 / फिश की आवश्यकता होती है। |
38502066 | थाइमिक-व्युत्पन्न प्राकृतिक टी नियामक कोशिकाओं (Tregs) की विशेषता कार्यात्मक और फेनोटाइपिक विषमता है। हाल ही में, परिधीय Tregs के एक छोटे से अंश को Klrg1 व्यक्त करने के लिए दिखाया गया है, लेकिन यह स्पष्ट नहीं है कि Klrg1 किस हद तक एक अद्वितीय Treg उपसमूह को परिभाषित करता है। इस अध्ययन में, हम दिखाते हैं कि Klrg1(+) Tregs Klrg1(-) Tregs से व्युत्पन्न एक टर्मिनली विभेदित Treg उपसमूह का प्रतिनिधित्व करते हैं। यह उपसमूह एक हालिया एजी-प्रतिक्रियाशील और अत्यधिक सक्रिय अल्पकालिक टीरेग आबादी है जो टीरेग दमनकारी अणुओं के बढ़े हुए स्तरों को व्यक्त करती है और जो प्राथमिकता से श्लेष्म ऊतकों के भीतर रहती है। Klrg1(+) Tregs के विकास के लिए भी व्यापक IL-2R संकेत की आवश्यकता होती है। यह गतिविधि आईएल- 2 के लिए एक अलग कार्य का प्रतिनिधित्व करती है, जो कि टीरेग होमियोस्टेसिस और प्रतिस्पर्धी फिटनेस में इसके योगदान से स्वतंत्र है। ये और अन्य गुण अंततः विभेदित अल्पकालिक CD8 ((+) टी प्रभावक कोशिकाओं के अनुरूप हैं। हमारे निष्कर्षों से पता चलता है कि एक महत्वपूर्ण मार्ग जो एजी-सक्रिय पारंपरिक टी लिम्फोसाइट्स को चलाता है, यह भी Tregs के लिए काम करता है। |
38533515 | एसएनएफ१/एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एएमपीके) परिवार सभी यूकेरियोटिक कोशिकाओं में एटीपी उत्पादन और खपत के बीच संतुलन बनाए रखता है। किनाज़ हेटरोट्रिमर होते हैं जिनमें एक उत्प्रेरक उप-इकाई और नियामक उप-इकाई होती हैं जो सेलुलर ऊर्जा स्तर को महसूस करती हैं। जब ऊर्जा की स्थिति से समझौता किया जाता है, तो प्रणाली कैटाबोलिक मार्गों को सक्रिय करती है और प्रोटीन, कार्बोहाइड्रेट और लिपिड बायोसिंथेसिस, साथ ही कोशिका वृद्धि और प्रसार को बंद कर देती है। आश्चर्यजनक रूप से, हाल के परिणामों से संकेत मिलता है कि एएमपीके प्रणाली ऊर्जा होमियोस्टेस के विनियमन से परे कार्यों में भी महत्वपूर्ण है, जैसे कि उपकला कोशिकाओं में सेल ध्रुवीयता का रखरखाव। |
38551172 | स्तन कैंसर के लिए मैमोग्राफिक घनत्व एक मजबूत जोखिम कारक है, लेकिन इस संघ के लिए अंतर्निहित जीव विज्ञान अज्ञात है। अध्ययनों से पता चलता है कि विटामिन डी स्तन कैंसर के जोखिम को कम कर सकता है और आहार के माध्यम से विटामिन डी का सेवन स्तन घनत्व में कमी के साथ जुड़ा हुआ है। हमने नर्स हेल्थ स्टडी समूह के भीतर एक केस-कंट्रोल अध्ययन किया जिसमें क्रमशः 463 और 497 पोस्टमेनोपॉज़ल मामले और नियंत्रण शामिल थे। हमने 25-हाइड्रॉक्सीविटामिन डी [25(OH) डी] और 1,25-डीहाइड्रॉक्सीविटामिन डी [1,25(OH) 2 डी] के मैमोग्राफिक घनत्व और प्लाज्मा स्तरों के बीच संबंध की जांच की। हमने मूल्यांकन किया कि क्या प्लाज्मा विटामिन डी मेटाबोलाइट्स स्तन घनत्व और स्तन कैंसर के बीच संबंध को संशोधित करते हैं। प्रतिशत मैमोग्राफिक घनत्व को डिजिटाइज्ड फिल्म मैमोग्राम से मापा गया। विटामिन डी मेटाबोलाइट के प्रति क्वार्टिल औसत प्रतिशत स्तन घनत्व निर्धारित करने के लिए सामान्यीकृत रैखिक मॉडल का उपयोग किया गया था। सापेक्षिक जोखिमों और विश्वास अंतरालों की गणना के लिए लॉजिस्टिक प्रतिगमन मॉडल का उपयोग किया गया था। सभी मॉडलों को मिलान चर और संभावित भ्रमित करने वालों के लिए समायोजित किया गया था। हमें स्तन के घनत्व के साथ 25 ((OH) D या 1,25 ((OH) ((2) D के परिसंचारी स्तर के बीच कोई क्रॉस-सेक्शनल एसोसिएशन नहीं मिला। सबसे कम मैमोग्राफिक घनत्व और उच्चतम प्लाज्मा 25.. ओएच. डी. स्तर (आरआर = 3. 8; 95% आईसीः 2. 0-7. 3) वाली महिलाओं की तुलना में मैमोग्राफिक घनत्व के उच्चतम तृतीयांश और प्लाज्मा 25.. ओएच. डी. स्तर के निम्नतम तृतीयांश वाली महिलाओं में स्तन कैंसर का जोखिम 4 गुना अधिक था। मैमोग्राफिक घनत्व और प्लाज्मा 25.. ओएच. डी. के बीच समग्र बातचीत गैर- महत्वपूर्ण थी (पी-हेट = 0. 20) । इन परिणामों से पता चलता है कि स्तन कैंसर और मैमोग्राफिक घनत्व के बीच संबंध पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में प्लाज्मा विटामिन डी मेटाबोलाइट्स से स्वतंत्र है। विटामिन डी, मैमोग्राफिक घनत्व और स्तन कैंसर के जोखिम की जांच करने वाले आगे के शोध की आवश्यकता है। |
38587347 | विनोदी प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं बी कोशिकाओं पर निर्भर करती हैं जो एंटीजन का सामना करती हैं, सहायक टी कोशिकाओं के साथ बातचीत करती हैं, कम-समीकरण प्लाज्मा कोशिकाओं में प्रजनन करती हैं और अंतर करती हैं या, एक रोगाणु केंद्र (जीसी) में संगठित होने के बाद, उच्च-समीकरण प्लाज्मा कोशिकाएं और स्मृति बी कोशिकाएं। उल्लेखनीय रूप से, इनमें से प्रत्येक घटना लिम्फोइड ऊतक के अलग-अलग उप-भागों में अलग-अलग स्ट्रॉमल कोशिकाओं के साथ संबंध में होती है। बी कोशिकाओं को एक प्रतिक्रिया को सफलतापूर्वक स्थापित करने के लिए एक त्वरित और अत्यधिक विनियमित तरीके से आला से आला में पलायन करना चाहिए। केमोकिन, सीएक्ससीएल13, बी कोशिकाओं को कूपों तक ले जाने में केंद्रीय भूमिका निभाता है जबकि टी-ज़ोन केमोकिन सक्रिय बी कोशिकाओं को टी-ज़ोन तक ले जाते हैं। स्फिंगोसिन- 1-फॉस्फेट (एस1पी) ऊतक से कोशिका के बाहर निकलने के साथ-साथ स्पाइन में सीमांत क्षेत्र बी-कोशिका की स्थिति को बढ़ावा देता है। हाल के अध्ययनों ने सक्रिय बी कोशिकाओं को आंतरिक और बाहरी कूपिक घोंसले में मार्गदर्शन करने में अनाथ रिसेप्टर, ईबीवी-प्रेरित अणु 2 (ईबीआई 2; जीपीआर 183) के लिए एक भूमिका की पहचान की है और इस रिसेप्टर का डाउन-रेगुलेशन जीसी में कोशिकाओं के आयोजन के लिए आवश्यक है। इस समीक्षा में, हम उन भूमिकाओं की वर्तमान समझ पर चर्चा करते हैं जो किमोकाइन्स, एस1पी और ईबीआई2 ने प्रवासन घटनाओं में निभाई हैं जो ह्यूमरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के आधार पर हैं। |
38623601 | पोषक तत्वों के अभाव के लिए ऑटोफैजी मुख्य उत्परिवर्ती प्रतिक्रिया है और यह विकलांग या क्षतिग्रस्त अंगिकाओं को साफ करने के लिए आवश्यक है, लेकिन अत्यधिक ऑटोफैजी साइटोटॉक्सिक या साइटोस्टेटिक हो सकती है और सेल मृत्यु में योगदान दे सकती है। अणु जैव संश्लेषण में शामिल एंजाइमों की बहुतायत के आधार पर, कोशिकाएं इन अणुओं को प्रदान करने के लिए बाहरी पोषक तत्वों के अवशोषण पर निर्भर हो सकती हैं। अर्गीनिनोसुकिनैट सिंथेटेस 1 (एएसएस 1) अर्गीनिन बायोसिंथेसिस में एक प्रमुख एंजाइम है, और इसकी बहुतायत कई ठोस ट्यूमर में कम हो जाती है, जिससे वे बाहरी अर्गीनिन की कमी के प्रति संवेदनशील हो जाते हैं। हमने यह प्रदर्शित किया कि एडीआई-पीईजी20 (पेगिलाइड आर्जिनिन डीमिनैस) के संपर्क में लंबे समय तक अर्जिनिन भुखमरी ने एएसएस1-अपूर्ण स्तन कैंसर कोशिकाओं की ऑटोफैजी-निर्भर मृत्यु को प्रेरित किया, क्योंकि ये कोशिकाएं अर्जिनिन ऑक्सोट्रोफ (एक्सट्रासेल्युलर अर्जिनिन के अवशोषण पर निर्भर) हैं। वास्तव में, इन स्तन कैंसर कोशिकाओं को संस्कृति में ADI-PEG20 के संपर्क में आने पर या अर्जिनिन की अनुपस्थिति में संस्कृति में मर गया। अर्गीनिन के अभाव से माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव तनाव उत्पन्न होता है, जो माइटोकॉन्ड्रियल बायोएनेर्जेटिक्स और अखंडता को प्रभावित करता है। इसके अलावा, अर्गीनिन की कमी से स्तन कैंसर कोशिकाओं को जीव में और इन विट्रो में केवल तभी मारा जाता है जब वे ऑटोफैजी-सक्षम होते हैं। इस प्रकार, लंबे समय तक अर्गीनिन भुखमरी से प्रेरित घातकता के पीछे एक प्रमुख तंत्र साइटोटॉक्सिक ऑटोफैजी था जो माइटोकॉन्ड्रियल क्षति के जवाब में हुआ था। अंत में, ASS1 149 यादृच्छिक स्तन कैंसर बायोसैंपलों में 60% से अधिक में कम प्रचुरता या अनुपस्थित था, यह सुझाव देते हुए कि ऐसे ट्यूमर वाले रोगी अर्जिनिन भुखमरी चिकित्सा के लिए उम्मीदवार हो सकते हैं। |
38630735 | तीव्र कोरोनरी सिंड्रोम के लिए अग्रणी एथेरोस्क्लेरोटिक प्लेक अक्सर एंजियोग्राफिक रूप से हल्के कोरोनरी-आर्टरी स्टेनोसिस के स्थानों पर होते हैं। ऐसी घटनाओं के लिए चोट से संबंधित जोखिम कारक खराब रूप से समझा जाता है। एक संभावित अध्ययन में, तीव्र कोरोनरी सिंड्रोम वाले 697 रोगियों को पर्कुटेन कोरोनरी हस्तक्षेप के बाद तीन- पोत कोरोनरी एंजियोग्राफी और ग्रे- स्केल और रेडियोफ्रीक्वेंसी इंट्रावास्कुलर अल्ट्रासोनोग्राफिक इमेजिंग से गुजरना पड़ा। बाद में हुई प्रमुख प्रतिकूल हृदय संबंधी घटनाएं (हृदय संबंधी कारणों से मृत्यु, हृदय गति रुकने, अस्थिर या प्रगतिशील एंजाइना के कारण मायोकार्डियल इन्फार्क्शन, या पुनः अस्पताल में भर्ती) को या तो मूल रूप से इलाज किए गए (दोषपूर्ण) घावों या अनुपचारित (गैर-दोषपूर्ण) घावों से संबंधित माना गया। औसत अनुवर्ती अवधि 3.4 वर्ष थी। परिणाम प्रमुख प्रतिकूल हृदय संबंधी घटनाओं की 3 साल की संचयी दर 20.4% थी। 12. 9% रोगियों में घटनाओं को दोषी घावों से संबंधित माना गया और 11. 6% में गैर-दोषपूर्ण घावों से संबंधित। अनुवर्ती घटनाओं के लिए जिम्मेदार अधिकांश गैर-दोषपूर्ण घाव प्रारंभिक स्तर पर एंजियोग्राफिक रूप से हल्के थे (औसत [± एसडी] व्यास संकुचन, 32. 3 ± 20. 6%) । हालांकि, बहु- चर विश्लेषण में, पुनरावर्ती घटनाओं से जुड़े गैर- दोषी घावों की पुनरावर्ती घटनाओं से जुड़े घावों की तुलना में 70% या अधिक (खतरनाक अनुपात, 5. 03; 95% विश्वास अंतराल [सीआई], 2. 51 से 10. 11; पी < 0. 001) या 4.0 मिमी (mm) या उससे कम (खतरनाक अनुपात, 3. 21; 95% आईसीआई, 1. 61 से 6. 42; पी = 0. 001) या कम से कम एक न्यूनतम प्रकाश क्षेत्र के साथ विशेषता होने की अधिक संभावना थी या रेडियोफ्रीक्वेंसी इंट्रावास्कुलर अल्ट्रासोनोग्राफी के आधार पर पतले कैप्रोएथेरोमा के रूप में वर्गीकृत किया गया (खतरनाक अनुपात, 3. 35; आईसीआई, 95% 1. 77 से 6. 36; पी < 0. 001) । निष्कर्ष तीव्र कोरोनरी सिंड्रोम वाले रोगियों में और पर्कुटेन कोरोनरी हस्तक्षेप से गुजरने वाले, अनुवर्ती के दौरान होने वाली प्रमुख प्रतिकूल हृदय संबंधी घटनाएं समान रूप से दोषी घावों के स्थान पर पुनरावृत्ति और गैर- दोषी घावों के लिए जिम्मेदार थीं। यद्यपि अप्रत्याशित घटनाओं के लिए जिम्मेदार गैर-दोषपूर्ण घाव अक्सर एंजियोग्राफिक रूप से हल्के होते थे, अधिकांश पतली-कप फाइब्रोएथेरोमा थे या एक बड़े पट्टिका बोझ, एक छोटे से प्रकाश क्षेत्र, या इन विशेषताओं के कुछ संयोजन द्वारा विशेषता थी, जैसा कि ग्रे-स्केल और रेडियोफ्रीक्वेंसी इंट्रावास्कुलर अल्ट्रासोनोग्राफी द्वारा निर्धारित किया गया था। (एबॉट वास्कुलर और ज्वालामुखी द्वारा वित्त पोषित; क्लिनिकल ट्रायल्स.gov नंबर, NCT00180466. ) |
38675228 | पौधे और कुछ जानवरों में वयस्क ऊतकों से अंगों को पुनर्जीवित करने की गहरी क्षमता होती है। हालांकि, पुनर्जनन के लिए आणविक तंत्र काफी हद तक अनपेक्षित रहे हैं। यहाँ हम अरबीडोप्सिस जड़ों में एक स्थानीय पुनर्जनन प्रतिक्रिया की जांच करते हैं। लेजर-प्रेरित घाव ऑक्सिन के प्रवाह को बाधित करता है- एक कोशिका-भाग्य-निर्देशक पौधे हार्मोन- जड़ की नोक में, और हम प्रदर्शित करते हैं कि परिणामी कोशिका-भाग्य परिवर्तनों के लिए PLETHORA, SHORTROOT, और SCARECROW प्रतिलेखन कारकों की आवश्यकता होती है। ये प्रतिलेखन कारक पुनर्गठित रूट टिप्स में ऑक्सिन परिवहन को पुनः स्थापित करने के लिए पिन ऑक्सिन-प्रवाह-सुगम मेम्ब्रेन प्रोटीन की अभिव्यक्ति और ध्रुवीय स्थिति को नियंत्रित करते हैं। इस प्रकार, भ्रूण जड़ स्टेम सेल पैटर्निंग कारकों का उपयोग करने वाला एक पुनर्जनन तंत्र पहले एक नए हार्मोन वितरण का जवाब देता है और बाद में इसे स्थिर करता है। |
38712515 | कुल 13 स्वस्थ व्यक्तियों का अध्ययन किया गया और उनके टीजीएफ-बीटा के प्रारंभिक उत्पादन के अनुसार उन्हें समूहीकृत किया गया। जब टीजीएफ-बीटा (१) के कम प्रारंभिक स्तर वाले व्यक्तियों (एन = ७) से कोशिकाओं को व्यक्तिगत एफपी अंशों (२५ माइक्रोग/ मिलीलीटर) द्वारा उत्तेजित किया गया, तो टीजीएफ-बीटा (१) रिहाई प्रारंभिक स्तर (पी < ०.०५; मोनोमर, डाइमर, और टेट्रामर) से १५-६६% की सीमा में बढ़ा दी गई। कम आणविक भार वाले एफपी अंश (< या = पेंटामर) अपने बड़े समकक्षों (> या = हेक्सामर) की तुलना में टीजीएफ-बीटा 1) स्राव को बढ़ाने में अधिक प्रभावी थे, जिसमें मोनोमर और डाइमर सबसे बड़ी वृद्धि (66% और 68%, क्रमशः) का कारण बनते हैं। उपरोक्त के विपरीत, उच्च टीजीएफ-बीटा (एन = 6) वाले विषयों से टीजीएफ-बीटा (एन = 6) स्राव को व्यक्तिगत एफपी अंशों (पी < 0.05; दशमलव के माध्यम से ट्रिमर) द्वारा रोका गया था। इस रोकथाम का प्रभाव सबसे अधिक trimeric से decameric अंशों (28% - 42%) तक और monomers और dimers के साथ था, जिन्होंने TGF-beta (१) रिहाई को मध्यम रूप से रोका (अनुक्रमे १७% और २३%) । टीजीएफ-बीटा से जुड़ी संवहनी क्रियाओं को देखते हुए, हम सुझाव देते हैं कि स्वस्थ व्यक्तियों में, एफपी द्वारा इसके उत्पादन का होमियोस्टेटिक मॉड्यूलेशन एक अतिरिक्त तंत्र प्रदान करता है जिसके द्वारा एफपी-समृद्ध खाद्य पदार्थ हृदय स्वास्थ्य को संभावित रूप से लाभ पहुंचा सकते हैं। साक्ष्य बताते हैं कि कुछ फ्लेवन-3-ओल्स और प्रोसीनिडिन (एफपी) हृदय स्वास्थ्य पर सकारात्मक प्रभाव डाल सकते हैं। इससे पहले यह बताया गया है कि कोको से अलग किए गए एफपी संभावित रूप से कई सिग्नलिंग अणुओं के स्तर और उत्पादन को संशोधित कर सकते हैं जो प्रतिरक्षा समारोह और सूजन से जुड़े होते हैं, जिसमें कई साइटोकिन्स और ईकोसैनोइड शामिल हैं। वर्तमान अध्ययन में, हमने जांच की कि क्या एफपी अंश मोनोमर्स डेकेमर्स के माध्यम से आराम करने वाले मानव परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीबीएमसी) से साइटोकिन ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर (टीजीएफ) -बीटा) के स्राव को संशोधित करते हैं। |
38727075 | तंत्रिका कगार एक बहुशक्तिशाली, प्रवासी कोशिका आबादी है जो तंत्रिका और सतह के एक्टोडर्म की सीमा से उत्पन्न होती है। चूहे में, प्रारंभिक प्रवासी तंत्रिका कगार कोशिकाएं पांच-सोमाइट चरण में होती हैं। हड्डी के मॉर्फोजेनेटिक प्रोटीन (बीएमपी), विशेष रूप से बीएमपी 2 और बीएमपी 4, तंत्रिका शिखर कोशिका प्रेरण, रखरखाव, प्रवास, विभेदन और अस्तित्व के नियामकों के रूप में शामिल किए गए हैं। माउस में तीन ज्ञात बीएमपी 2/4 प्रकार I रिसेप्टर्स होते हैं, जिनमें से बीएमपीआर 1 ए को शुरू से ही तंत्रिका शिखर विकास में शामिल होने के लिए पर्याप्त रूप से जल्दी तंत्रिका ट्यूब में व्यक्त किया जाता है; हालांकि, अन्य डोमेन में पहले की भूमिकाएं तंत्रिका शिखर में इसकी आवश्यकता को अस्पष्ट करती हैं। हमने बीएमपीआर1ए को विशेष रूप से तंत्रिका शिखर में नष्ट कर दिया है, पांच-सोमाइट चरण से शुरू होकर। हम पाते हैं कि तंत्रिका शिखर विकास के अधिकांश पहलू सामान्य रूप से होते हैं; यह सुझाव देते हुए कि प्रारंभिक तंत्रिका शिखर जीव विज्ञान के कई पहलुओं के लिए बीएमपीआरआईए अनावश्यक है। हालांकि, उत्परिवर्ती भ्रूण दोषपूर्ण सेप्टेशन के साथ एक छोटा हृदय बहिर्वाह पथ प्रदर्शित करते हैं, एक प्रक्रिया जिसे तंत्रिका शिखर कोशिकाओं की आवश्यकता होती है और पेरिनटल व्यवहार्यता के लिए आवश्यक है। आश्चर्यजनक रूप से, ये भ्रूण गर्भावस्था के मध्य में तीव्र हृदय विफलता से मर जाते हैं, वेंट्रिकुलर मायोकार्डियम के कम प्रसार के साथ। मायोकार्डियल दोष में एपिकार्डियम में न्यूरल क्रेस्ट डेरिवेटिव की एक नई, छोटी आबादी में कम बीएमपी सिग्नलिंग शामिल हो सकती है, जो वेंट्रिकुलर मायोकार्डियल प्रजनन संकेतों का एक ज्ञात स्रोत है। इन परिणामों से पता चलता है कि स्तनधारी तंत्रिका शिखर व्युत्पन्नों में बीएमपी 2/4 संकेत आउटफ्लो पथ के विकास के लिए आवश्यक है और वेंट्रिकुलर मायोकार्डियम के लिए एक महत्वपूर्ण प्रजनन संकेत को विनियमित कर सकता है। |
38745690 | तीव्र मायोलाइड ल्यूकेमिया (एएमएल) के रोगियों में मृत्यु का प्रमुख कारण रिलीपस है। न्यूनतम अवशिष्ट रोग (एमआरडी) की बेहतर ट्रैकिंग समय पर उपचार समायोजन के लिए पुनरावृत्ति को रोकने का वादा करती है। वर्तमान निगरानी तकनीकें सर्कुलेटिंग ब्लास्ट का पता लगाती हैं जो उन्नत बीमारी के साथ मेल खाती हैं और प्रारंभिक पुनरावृत्ति के दौरान एमआरडी को खराब रूप से दर्शाती हैं। यहाँ, हम माइक्रोआरएनए (मीआरएनए) बायोमार्कर के लिए एक न्यूनतम आक्रामक मंच के रूप में एक्सोसोम की जांच करते हैं। हम एएमएल एक्सोसोम में समृद्ध एमआरएनए के एक सेट की पहचान करते हैं और परिसंचारी एक्सोसोम एमआरएनए के स्तर को ट्रैक करते हैं जो गैर-इंजेक्ट किए गए और मानव सीडी 34+ दोनों नियंत्रणों से ल्यूकेमिक एक्सेंनग्रैप्ट्स को अलग करते हैं। हम बायोस्टैटिस्टिकल मॉडल विकसित करते हैं जो कम मेरुदंड ट्यूमर भार पर और प्रसारित विस्फोटों का पता लगाने से पहले परिसंचारी एक्सोसोमल मिनीआरएनए का खुलासा करते हैं। उल्लेखनीय रूप से, ल्यूकेमिक ब्लास्ट और मैरो स्ट्रॉमा दोनों सीरम एक्सोसोम मिक्रोनॉक्लियोसाइड आरएनए में योगदान करते हैं। हम एएमएल की पुनरावृत्ति के संभावित ट्रैकिंग और प्रारंभिक पता लगाने के लिए एक उपन्यास, संवेदनशील डिब्बे बायोमार्कर के लिए एक मंच के रूप में सीरम एक्सोसोम मिनीआरएनए के विकास का प्रस्ताव करते हैं। |
38747567 | मानव सीएमवी (एचसीएमवी) के क्लिनिकल और लो पासिंग स्ट्रेन पहले वर्णित यूएल 18 के अलावा एक अतिरिक्त एमएचसी क्लास I से संबंधित अणु यूएल 142 को एन्कोड करते हैं। UL142 ओपन रीडिंग फ्रेम ULb क्षेत्र के भीतर एन्कोड किया गया है जो कई सामान्य उच्च मार्ग प्रयोगशाला उपभेदों में गायब है। ट्रांसफेक्शन के बाद UL142 व्यक्त करने वाली कोशिकाओं और एक पुनर्मिलन एडेनोवायरस-अभिव्यक्त करने वाले UL142 से संक्रमित फाइब्रोब्लास्ट का उपयोग पूरी तरह से ऑटॉलॉग प्रणाली में पॉलीक्लोनल एनके कोशिकाओं और एनके कोशिका क्लोन दोनों की जांच के लिए किया गया था। पांच दाताओं से प्राप्त 100 एनके कोशिका क्लोन के विश्लेषण से पता चला कि 23 क्लोन केवल यूएल142 व्यक्त करने वाले फाइब्रोब्लास्ट द्वारा बाधित थे। एचसीएमवी संक्रमित कोशिकाओं में यूएल142 एमआरएनए अभिव्यक्ति के छोटे हस्तक्षेप-मध्यस्थता वाले नॉकडाउन के परिणामस्वरूप lysis के प्रति संवेदनशीलता बढ़ गई। इन आंकड़ों से हम निष्कर्ष निकालते हैं कि UL142 एक उपन्यास एचसीएमवी-एन्कोडेड एमएचसी वर्ग I-संबंधित अणु है जो क्लोनल निर्भर तरीके से एनके कोशिकाओं की हत्या को रोकता है। |
38751591 | अरबीडोप्सिस में डेला प्रोटीन जीएआई, आरजीए, आरजीएल1 और आरजीएल2 पौधे के विकास को दमन करने वाले होते हैं, जो विभिन्न विकास प्रक्रियाओं को दमन करते हैं। अध्ययनों से पता चला है कि गिबरेलिन (जीए) प्रोटीन के माध्यम से उनके क्षरण को ट्रिगर करके DELLA प्रोटीन के दमनकारी कार्य को कम करता है। हालांकि, यह ज्ञात नहीं है कि क्या जीए- प्रेरित प्रोटीन अपघटन DELLA प्रोटीन की जैव सक्रियता को विनियमित करने का एकमात्र मार्ग है। हम यहाँ दिखाते हैं कि तंबाकू BY2 कोशिकाएं GA सिग्नलिंग का अध्ययन करने के लिए एक उपयुक्त प्रणाली का प्रतिनिधित्व करती हैं। आरजीएल2 बीवाई2 कोशिकाओं में एक फास्फोरिलाइज्ड रूप में मौजूद है। आरजीएल 2 जीए-प्रेरित क्षरण से गुजरता है, और यह प्रक्रिया प्रोटीसोम इनहिबिटर और सेरिन/थ्रेओनिन फॉस्फेटेज इनहिबिटर द्वारा अवरुद्ध होती है; हालांकि, सेरिन/थ्रेओनिन किनेज इनहिबिटर का कोई पता लगाने योग्य प्रभाव नहीं था, यह सुझाव देते हुए कि सेरिन/थ्रेओनिन का डीफॉस्फोरिलाइजेशन शायद प्रोटीसोम मार्ग के माध्यम से आरजीएल 2 के क्षरण के लिए एक पूर्व शर्त है। सभी 17 संरक्षित सेरीन और थ्रेओनिन अवशेषों के साइट-निर्देशित प्रतिस्थापन से पता चला कि छह उत्परिवर्तन (आरजीएल 2 ((S441D, आरजीएल 2 ((S542D), आरजीएल 2 ((T271E), आरजीएल 2 ((T319E), आरजीएल 2 ((T411E) और आरजीएल 2 ((T535E)) जो घटक फॉस्फोरिलेशन की स्थिति की नकल करते हैं, जीए-प्रेरित अपघटन के लिए प्रतिरोधी हैं। इससे पता चलता है कि ये साइटें संभावित फॉस्फोरिलेशन साइट हैं। जीए 20-ऑक्सीडेज के अभिव्यक्ति पर आधारित एक कार्यात्मक परीक्षण से पता चला कि आरजीएल2 (T271E) संभवतः एक शून्य उत्परिवर्ती है, आरजीएल2 (S441D), आरजीएल2 (S542D), आरजीएल2 (T319E) और आरजीएल2 (T411E) ने केवल जंगली प्रकार आरजीएल2 की गतिविधि का लगभग 4-17% बनाए रखा, जबकि आरजीएल2 (T535E) ने जंगली प्रकार आरजीएल2 की गतिविधि का लगभग 66% बनाए रखा। हालांकि, बीवाई2 कोशिकाओं में जीए 20-ऑक्सीडेज की अभिव्यक्ति जो इन उत्परिवर्ती प्रोटीनों को व्यक्त करती है, अभी भी जीए के प्रति उत्तरदायी है, यह सुझाव देते हुए कि आरजीएल2 प्रोटीन का स्थिरीकरण इसकी जैव सक्रियता को विनियमित करने का एकमात्र मार्ग नहीं है। |
38752049 | ध्यान की कमी और अति सक्रियता विकार वाले युवाओं में अक्सर उत्तेजक पदार्थों पर वजन घटाने का अनुभव होता है, जो इष्टतम खुराक और अनुपालन को सीमित कर सकता है। साइप्रोहेप्टाडिन के बारे में चिकित्सा नमूनों में दिखाया गया है कि यह वजन बढ़ाने को उत्तेजित करता है। हमने 28 लगातार बाल मनोचिकित्सा के आउट पेशेंट्स की एक पूर्वव्यापी चार्ट समीक्षा की, जिन्हें उत्तेजक दवाओं के दौरान वजन घटाने या अनिद्रा के लिए साइप्रोहेप्टाडिन निर्धारित किया गया था। इनमें से 4 मरीजों ने कभी भी लगातार साइप्रोहेप्टाडिन नहीं लिया और 3 ने असहनीय दुष्प्रभावों के कारण पहले 7 दिनों के भीतर इसे बंद कर दिया। 21 अन्य रोगियों (आयु सीमा 4-15 वर्ष) के लिए डेटा का विश्लेषण किया गया, जिन्होंने कम से कम 14 दिनों के लिए (औसत अवधि = 104. 7 दिन) प्रति रात 4-8 मिलीग्राम साइप्रोहेप्टैडिन (औसत अंतिम खुराक = 4. 9 मिलीग्राम / दिन) जारी रखा। अधिकांश ने केवल उत्तेजक पर वजन कम किया था (औसत वजन घटाने 2.1 किलोग्राम था, औसत वजन वेग -19.3 ग्राम/ दिन था) । सभी 21 लोगों ने वजन बढ़ाया, जोकि 2.2 किलोग्राम (जोड़ी t = 6.87, p < 0.0001) और 32. 3 ग्राम/ दिन की औसत वजन गति के साथ, एक साथ साइप्रोहेप्टैडिन लेते हुए। 17 में से 11 रोगियों ने जो अकेले उत्तेजक पर प्रारंभिक अनिद्रा की सूचना दी थी, ने साइप्रोहेप्टैडिन के साथ नींद में महत्वपूर्ण सुधार देखा। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि भविष्य के यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों की प्रतीक्षा में, उत्तेजक-प्रेरित वजन घटाने के लिए ध्यान घाटे की अति सक्रियता विकार वाले युवाओं में एक साथ साइप्रोहेप्टाडिन उपयोगी हो सकता है। |
38811597 | बीफ मस्तिष्क स्ट्रिटस से टायरोसिन हाइड्रॉक्सीलेज़ (TH, EC 1.14.16.2) को एसीटोन पाउडर के अर्क से 23 गुना शुद्ध किया गया। यदि इस एंजाइम की तैयारी को चक्रीय एएमपी [-निर्भर प्रोटीन फॉस्फोरिलेशन प्रणाली के साथ इलाज किया जाता है, तो एंजाइम गतिविधि की पीएच निर्भरता में परिवर्तन होता है। संतृप्त टेट्राहाइड्रोबियोप्टेरिन (बीएच 4) की एकाग्रता पर पीएच इष्टतम पीएच 6 से नीचे से लगभग पीएच 6. 7 तक स्थानांतरित हो जाता है। पीएच 7 पर सक्रियण मुख्य रूप से वीमैक्स में वृद्धि के रूप में व्यक्त किया जाता है, जबकि पीएच 6 पर सक्रियण मुख्य रूप से पेटरिन कोफैक्टर के लिए केएम में कमी के रूप में व्यक्त किया जाता है। इसके अलावा, नियंत्रण एंजाइम के साथ भी पेटरिन कोफैक्टर के लिए किमी तेजी से घटता है क्योंकि पीएच 6 से तटस्थता की ओर बढ़ जाता है। इसी तरह के डेटा G-25 Sephadex- उपचारित चूहे के स्ट्रिटियल TH के साथ प्राप्त किए गए थे। चूहों में स्ट्रिटियल सिनाप्टोसोम का प्रयोग करने वाले प्रयोगों से पता चला है कि फॉस्फोरिलेट करने वाली स्थितियों द्वारा TH का इन-सिटू सक्रियण मुख्य रूप से डोपामाइन संश्लेषण की अधिकतम दर में वृद्धि के रूप में व्यक्त किया जाता है। इन परिणामों से पता चलता है कि चक्रवाचक एएमपी-निर्भर प्रोटीन फॉस्फोरिलेशन के कारण होने वाले टीएच गतिविधि में परिवर्तन काफी हद तक टीएच वातावरण के पीएच पर निर्भर करेगा। |
38830961 | यद्यपि टीएनएफ एक प्रमुख प्रोइन्फ्लेमेटरी साइटोकिन है, लेकिन बढ़ते सबूतों से संकेत मिलता है कि टीएनएफ में प्रतिरक्षा-दमनकारी प्रतिक्रिया प्रभाव भी हैं। हमने इस अध्ययन में दिखाया है कि, आराम और सक्रिय दोनों स्थितियों में, माउस परिधीय CD4 ((+) CD25 ((+) T नियामक कोशिकाओं (Tregs) ने CD4 ((+) CD25 ((-) T प्रभावक कोशिकाओं (Teffs) की तुलना में TNFR2 के उल्लेखनीय रूप से उच्च सतह स्तरों को व्यक्त किया। Tregs और Teffs की कॉकल्चर में, Tregs द्वारा Teffs के प्रसार का रोकावट शुरू में TNF के संपर्क में आने से क्षणिक रूप से समाप्त हो गया था, लेकिन TNF के लंबे संपर्क में आने से दमनकारी प्रभाव बहाल हो गए। टेफ्स द्वारा साइटोकिन उत्पादन लगातार Tregs द्वारा दबाया गया रहा। टीसीआर उत्तेजना के जवाब में टीआरईजी की गहरी एनर्जी को टीएनएफ द्वारा दूर किया गया था, जिसने टीआरईजी आबादी का विस्तार किया। इसके अलावा, IL-2 के साथ तालमेल में, TNF ने Tregs को और भी अधिक स्पष्ट रूप से CD25 और FoxP3 की अप- विनियमित अभिव्यक्ति और STAT5 के फास्फोरिलाइजेशन को बढ़ाया, और Tregs की दमनकारी गतिविधि को बढ़ाया। टीएनएफ के विपरीत, आईएल- 1 बीटा और आईएल- 6 ने फॉक्सपी3- अभिव्यक्त करने वाले टी- रेग्स को अप- रेगुलेट नहीं किया। इसके अलावा, जंगली प्रकार के चूहों में Tregs की संख्या बढ़ी, लेकिन TNFR2 ((-/-) चूहों में नहीं। टीरेग्स की कमी से सेकल लिगाशन और पंचर के बाद मृत्यु दर में काफी कमी आई। इस प्रकार, TNF का Tregs पर उत्तेजक प्रभाव TNF के Teffs पर रिपोर्ट किए गए costimulatory प्रभावों के समान है, लेकिन Tregs द्वारा TNFR2 की उच्च अभिव्यक्ति के कारण और भी अधिक स्पष्ट है। इसके अलावा, हमारे अध्ययन से पता चलता है कि टीएनएफ के लिए टीआरजी की धीमी प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप टीएफएफ की तुलना में देरी से प्रतिरक्षा-दमनकारी प्रतिक्रिया प्रभाव होता है। |
38844612 | ऊतक की मरम्मत और रोग प्रक्रियाओं में भाग लेने वाली मेसेंकिमल कोशिकाओं की उत्पत्ति, विशेष रूप से ऊतक फाइब्रोसिस, ट्यूमर आक्रामकता और मेटास्टेसिस, को कम समझा जाता है। हालांकि, उभरते हुए साक्ष्य से पता चलता है कि एपिथेलियल-मेसेन्किमल संक्रमण (ईएमटी) इन कोशिकाओं के एक महत्वपूर्ण स्रोत का प्रतिनिधित्व करते हैं। जैसा कि हम यहां चर्चा करते हैं, भ्रूण प्रत्यारोपण, भ्रूणजनन और अंग विकास से जुड़े ईएमटी के समान प्रक्रियाएं क्रोनिक रूप से सूजन वाले ऊतकों और न्यूप्लाज़िया द्वारा विनियोजित और उपद्रवित की जाती हैं। इन रोग प्रक्रियाओं के दौरान ईएमटी कार्यक्रमों के सक्रियण के लिए अग्रणी सिग्नलिंग मार्गों की पहचान सेलुलर फेनोटाइप की प्लास्टिसिटी और संभावित चिकित्सीय हस्तक्षेपों में नई अंतर्दृष्टि प्रदान कर रही है। |
38873881 | विकर्षणकारी व्यवहार या समायोजन विकारों के साथ लगातार बाल मनोचिकित्सा आउट पेशेंट भर्ती का आकलन आघात के संपर्क और पोस्टट्रॉमैटिक स्ट्रेस डिसऑर्डर (पीटीएसडी) लक्षणों और अन्य मनोविज्ञान के लिए मान्य उपकरणों द्वारा किया गया था। चार विश्वसनीय रूप से निदान किए गए समूहों को एक पूर्वव्यापी केस-नियंत्रण डिजाइन में परिभाषित किया गया था: ध्यान घाटे की अति सक्रियता विकार (एडीएचडी), विरोधी चुनौतीपूर्ण विकार (ओडीडी), कॉमॉर्बिड एडीएचडी-ओडीडी, और समायोजन विकार नियंत्रण। ओडीडी और (हालांकि कम हद तक) एडीएचडी शारीरिक या यौन दुर्व्यवहार के इतिहास के साथ जुड़े थे। पीटीएसडी के लक्षण सबसे गंभीर थे यदि (ए) एडीएचडी और दुर्व्यवहार एक साथ हुआ या (बी) ओडीडी और दुर्घटना / बीमारी का आघात एक साथ हुआ। ओडीडी और पीटीएसडी (अति उत्तेजना/अति सतर्कता) के लक्षणों के बीच संबंध ओवरलैपिंग लक्षणों के लिए नियंत्रण के बाद भी बना रहा, लेकिन एडीएचडी के साथ पीटीएसडी के लक्षणों का संबंध काफी हद तक ओवरलैपिंग लक्षण के कारण था। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि दुर्व्यवहार, अन्य आघात और पीटीएसडी लक्षणों के लिए स्क्रीनिंग से बचने, उपचार और बचपन के विघटनकारी व्यवहार विकारों के बारे में अनुसंधान में सुधार हो सकता है। |
38899659 | ऑस्टियोब्लास्ट वंश की कोशिकाएं अस्थि मज्जा (बीएम) में बी लिम्फोपोइएसिस के लिए महत्वपूर्ण समर्थन प्रदान करती हैं। पैराथायराइड हार्मोन (पीटीएच) ऑस्टियोब्लास्टिक कोशिकाओं में अपने रिसेप्टर (पीपीआर) के माध्यम से सिग्नलिंग हेमटोपोएटिक स्टेम सेल का एक महत्वपूर्ण नियामक है; हालांकि, बी लिम्फोपोएसिस के विनियमन में इसकी भूमिका स्पष्ट नहीं है। यहाँ हम यह प्रदर्शित करते हैं कि ओस्टियोप्रोजेनेटर्स में पीपीआर के विलोपन के परिणामस्वरूप ट्रबेकुलर और कॉर्टिकल हड्डी का महत्वपूर्ण नुकसान होता है। ऑस्टियोप्रोजेनिटर में पीपीआर सिग्नलिंग, लेकिन परिपक्व ऑस्टियोब्लास्ट्स या ऑस्टियोसाइट्स में नहीं, आईएल -7 उत्पादन के माध्यम से बी-सेल पूर्ववर्ती विभेदन के लिए महत्वपूर्ण है। दिलचस्प बात यह है कि बीएम में बी-सेल पूर्वजों में गंभीर कमी के बावजूद, परिपक्व बी-लिम्फोसाइट्स में 3. 5 गुना वृद्धि हुई थी। बीएम में परिपक्व आईजीडी (((+) बी कोशिकाओं की यह प्रतिधारण पीपीआर-अपूर्ण ऑस्टियोप्रोजेनेटर्स द्वारा संवहनी कोशिका आसंजन अणु 1 (वीसीएएम 1) की वृद्धि हुई अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा हुआ था, और वीसीएएम 1 न्यूट्रलाइजिंग एंटीबॉडी के साथ उपचार उत्परिवर्तित बीएम से बी लिम्फोसाइट्स की बढ़ी हुई जुटाने के साथ जुड़ा हुआ था। हमारे परिणामों से पता चलता है कि प्रारंभिक ऑस्टियोब्लास्ट्स में पीपीआर सिग्नलिंग आईएल -7 स्राव के माध्यम से बी-सेल विभेदन के लिए और वीसीएएम 1 के माध्यम से बी-लिम्फोसाइट जुटाने के लिए आवश्यक है। |
38919140 | घोंघा प्रतिलेखन कारक विविध विकास प्रक्रियाओं को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है लेकिन स्तनधारी तंत्रिका पूर्ववर्ती में भूमिका निभाने के लिए नहीं सोचा जाता है। यहाँ, हमने भ्रूण मुरिन कॉर्टेक्स की रेडियल ग्लियल पूर्ववर्ती कोशिकाओं की जांच की है और यह प्रदर्शित किया है कि घोंघा दो अलग और अलग लक्ष्य मार्गों के माध्यम से अपने अस्तित्व, आत्म-नवीकरण और मध्यवर्ती पूर्वजों और न्यूरॉन्स में विभेदन को नियंत्रित करता है। पहला, स्नाइल एक पी 53 निर्भर मृत्यु पथ को विरोधी बनाकर कोशिका के अस्तित्व को बढ़ावा देता है क्योंकि संयोग से पी 53 नॉकडाउन स्नाइल नॉकडाउन के कारण होने वाले अस्तित्व की कमी को बचाता है। दूसरा, हम यह दिखाते हैं कि कोशिका चक्र फास्फेटस सीडीसी25बी को रेडियल पूर्ववर्ती में घोंघा द्वारा विनियमित किया जाता है और सीडीसी25बी सह-अभिव्यक्ति रेडियल पूर्ववर्ती के कम प्रसार और विभेदन को बचाने के लिए पर्याप्त है जो घोंघा के नॉकडाउन पर देखा गया है। इस प्रकार, घोंघा स्तनधारी भ्रूण तंत्रिका पूर्ववर्ती जीव विज्ञान के कई पहलुओं को समन्वित रूप से विनियमित करने के लिए p53 और Cdc25b के माध्यम से कार्य करता है। |
38944245 | फेफड़े के क्रुपेल जैसा कारक (एलकेएलएफ/केएलएफ2) एक एंडोथेलियल ट्रांसक्रिप्शन कारक है जो मुरिन वास्कुलोजेनेसिस में महत्वपूर्ण रूप से शामिल है और विशेष रूप से प्रवाह द्वारा विनियमित है। अब हम वयस्क मानव रक्त वाहिका में स्थानीय प्रवाह परिवर्तनों के साथ संबंध दिखाते हैंः एलकेएलएफ अभिव्यक्ति में कमी आईलियाक और कैरोटिड धमनियों के लिए एओर्टा द्विभाजनों पर नोट की गई थी, जो नियोइन्टिम गठन के साथ मेल खाती है। एलकेएलएफ की इन विवो अभिव्यक्ति में शियर तनाव की प्रत्यक्ष भागीदारी को स्वतंत्र रूप से निर्धारित किया गया था इन साइट हाइब्रिडाइजेशन और लेजर माइक्रोबीम माइक्रोडिसक्शन/ रिवर्स ट्रांसक्रिप्टेज-पोलिमरस चेन रिएक्शन एक मुरिन कैरोटिड धमनी कॉलर मॉडल में, जिसमें एलकेएलएफ की 4- से 30- गुना प्रेरण उच्च-शियर साइटों पर हुई थी। एलकेएलएफ विनियमन के बायोमेकानिक्स का विट्रो में विच्छेदन यह दर्शाता है कि स्थिर प्रवाह और पल्सटाइल प्रवाह ने लगभग 5 डायन/ सेमी2 से अधिक के कतरनी तनाव पर बेसल एलकेएलएफ अभिव्यक्ति को 15 और 36 गुना बढ़ाया, जबकि चक्रीय खिंचाव का कोई प्रभाव नहीं था। प्रवाह की अनुपस्थिति में लंबे समय तक एलकेएलएफ प्रेरण ने एंजियोटेन्सिंन- कन्वर्टिंग एंजाइम, एंडोथेलिन- 1, एड्रेनोमेडुलिन और एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस की अभिव्यक्ति को लंबे समय तक प्रवाह के तहत देखे गए स्तरों के समान स्तरों में बदल दिया। siRNA द्वारा LKLF दमन ने एंडोथेलिन-1, एड्रेनोमेडुलिन, और एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस (पी < 0. 05) की प्रवाह प्रतिक्रिया को दबा दिया। इस प्रकार, हम प्रदर्शित करते हैं कि एंडोथेलियल एलकेएलएफ को प्रवाह द्वारा विनियमित किया जाता है और यह कई एंडोथेलियल जीन का एक प्रतिलेखन नियामक है जो प्रवाह के जवाब में संवहनी स्वर को नियंत्रित करता है। |
39084565 | प्रायोगिक ऑटोइम्यून मायोकार्डिटिस (ईएएम) पोस्ट-इन्फ्लेमेटरी हृदय रोग के Th17 टी सेल-मध्यस्थता वाले माउस मॉडल का प्रतिनिधित्व करता है। BALB/c जंगली प्रकार के चूहों में, ईएएम एक स्व- सीमित बीमारी है, जो अल्फा-मायोसिन एच चेन पेप्टाइड (MyHC-alpha) / सीएफए प्रतिरक्षण के 21 दिन बाद चरम पर है और इसके बाद काफी हद तक समाप्त हो जाती है। हालांकि, आईएफएन-गामा आर-/- चूहों में, ईएएम बढ़ जाता है और एक पुरानी प्रगतिशील बीमारी का कोर्स दिखाता है। हमने पाया कि रोग का यह प्रगतिशील पाठ्यक्रम प्रतिरक्षण के 30 दिन बाद IFN-गामाR(-/-) चूहों के हृदय में घुसने वाले टी कोशिकाओं से लगातार बढ़ी हुई IL-17 रिहाई के समानांतर था। वास्तव में, IL-17 ने CD11b ((+) मोनोसाइट्स की भर्ती को बढ़ावा दिया, जो ईएएम में प्रमुख हृदय-अतिक्रमण कोशिकाएं हैं। बदले में, CD11b ((+) मोनोसाइट्स ने MyHC- अल्फा- विशिष्ट Th17 T कोशिका प्रतिक्रियाओं को IFN- गामा- निर्भरता के साथ इन विट्रो में दबा दिया। इन विवो, IFN- गामाR(+/+) CD11b(+), लेकिन IFN- गामाR(-/-) CD11b(+), मोनोसाइट्स, दमित MyHC- अल्फा- विशिष्ट टी कोशिकाओं का इंजेक्शन, और IFN- गामाR(-/-) चूहों में रोग के प्रगतिशील पाठ्यक्रम को निरस्त कर दिया। अंत में, MyHC- अल्फा- विशिष्ट, लेकिन OVA- ट्रांसजेनिक नहीं, IFN- गामा- रिलीज़िंग CD4 ((+) Th1 T सेल लाइनों का MyHC- अल्फा- विशिष्ट Th17 T कोशिकाओं के साथ सह-इंजेक्शन, ईएएम से RAG2 ((-/-) संरक्षित चूहों। निष्कर्ष में, CD11b ((+) मोनोसाइट्स ईएएम में दोहरी भूमिका निभाते हैंः आईएल -17 प्रेरित सूजन के एक प्रमुख सेलुलर सब्सट्रेट के रूप में और रोग की प्रगति को सीमित करने वाले आईएफएन-गामा-निर्भर नकारात्मक प्रतिक्रिया लूप के मध्यस्थों के रूप में। |
39164524 | एडिपोसाइट्स और कोलेजन प्रकार- I- उत्पादक कोशिकाओं (फाइब्रोसिस) का संचय मांसपेशियों के विकृति में देखा जाता है। इन कोशिकाओं की उत्पत्ति काफी हद तक अज्ञात थी, लेकिन हाल ही में हमने प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक रिसेप्टर अल्फा (पीडीजीएफआरए) के लिए सकारात्मक मेसेंकिमल पूर्वजों की पहचान की है जो कंकाल की मांसपेशियों में एडिपोसाइट्स की उत्पत्ति के रूप में हैं। हालांकि, मांसपेशियों के फाइब्रोसिस की उत्पत्ति काफी हद तक अज्ञात है। इस अध्ययन में, क्लोनल विश्लेषण से पता चलता है कि पीडीजीएफआरए (((+) कोशिकाएं भी कोलेजन प्रकार- I-उत्पादक कोशिकाओं में भिन्न होती हैं। वास्तव में, PDGFRα ((+) कोशिकाएं एमडीएक्स माउस में डायफ्राम के फाइब्रोटिक क्षेत्रों में जमा हो गई, जो ड्यूशने मांसपेशी विकृति का एक मॉडल है। इसके अलावा, फाइब्रोसिस मार्करों का mRNA केवल mdx डायफ्राम में PDGFRα ((+) सेल अंश में व्यक्त किया गया था। महत्वपूर्ण रूप से, टीजीएफ-बीटा आइसोफॉर्म, जिन्हें शक्तिशाली प्रोफाइब्रोटिक साइटोकिन्स के रूप में जाना जाता है, ने पीडीजीएफआरए (((+) कोशिकाओं में फाइब्रोसिस के मार्करों की अभिव्यक्ति को प्रेरित किया लेकिन मायोजेनिक कोशिकाओं में नहीं। प्रत्यारोपण अध्ययनों से पता चला कि फाइब्रोनिक पीडीजीएफआरए (((+) कोशिकाएं मुख्य रूप से पहले से मौजूद पीडीजीएफआरए (((+) कोशिकाओं से प्राप्त होती हैं और पीडीजीएफआरए (((-) कोशिकाओं और परिसंचारी कोशिकाओं का योगदान सीमित था। इन परिणामों से पता चलता है कि मेसेनकिमल पूर्वज न केवल वसा संचय के लिए बल्कि कंकाल की मांसपेशियों में फाइब्रोसिस के लिए मुख्य स्रोत हैं। |
39187170 | वसायुक्त ऊतक स्वास्थ्य और रोग में महत्वपूर्ण अंतःस्रावी और चयापचय कार्यों का प्रयोग करता है। फिर भी इस ऊतक की जैव ऊर्जा का मानव में लक्षण नहीं है और संभावित क्षेत्रीय अंतर स्पष्ट नहीं किए गए हैं। उच्च रिज़ॉल्यूशन श्वसनमापन का उपयोग करते हुए, 20 मोटे रोगियों में प्राप्त बायोप्सी से मानव पेट के उप-चर्म और पेट के भीतर विसेरल (ओमेंटम मेजस) वसा ऊतक में माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन की मात्रा निर्धारित की गई थी। माइटोकॉन्ड्रियल घनत्व के आकलन के लिए PCR तकनीक द्वारा माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (mtDNA) और जीनोमिक डीएनए (gDNA) का निर्धारण किया गया। वसा ऊतक के नमूनों को पारगम्य बनाया गया और 37 डिग्री सेल्सियस पर दोहरे रूप में श्वसन माप किए गए। राज्य 3 श्वसन के लिए एडीपी ((डी)) जीएम के बाद जोड़ा गया था। एफसीसीपी के अतिरिक्त अनकूप्ड श्वसन को मापा गया। विसेरल फैट में प्रति मिलीग्राम ऊतक में अधिक माइटोकॉन्ड्रिया होती है, जो कि त्वचा के नीचे फैट की तुलना में अधिक होती है, लेकिन कोशिकाएं छोटी होती हैं। दोनों ऊतकों में मजबूत, स्थिर ऑक्सीजन प्रवाह पाया गया, और युग्मित अवस्था 3 (जीएमओएस) और असंबद्ध श्वसन विसेरल (0. 95 +/- 0. 05 और 1. 15 +/- 0. 06 पीएमओएल ओ) में क्रमशः 1 मिलीग्राम) में वसा ऊतक की तुलना में महत्वपूर्ण रूप से (पी < 0. 05) अधिक थे। प्रति एमटीडीएनए व्यक्त, आंतों के वसा ऊतक में महत्वपूर्ण रूप से (पी < 0. 05) कम माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन था। उप- कटाई वसायुक्त ऊतक की तुलना में उप- कटाई नियंत्रण अनुपात अधिक था और अनकूपलिंग नियंत्रण अनुपात कम (पी < 0.05) था। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि आंतों की चर्बी जैव ऊर्जा के लिहाज से अधिक सक्रिय है और त्वचा के नीचे की चर्बी की तुलना में माइटोकॉन्ड्रियल सब्सट्रेट की आपूर्ति के प्रति अधिक संवेदनशील है। ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन में अस्थि वसा ऊतक की तुलना में आंतों में अधिक सापेक्ष गतिविधि होती है। |
39225849 | ब्लूम सिंड्रोम हेलिकैस (बीएलएम) जीनोमिक स्थिरता के लिए महत्वपूर्ण है। बीएलएम गतिविधि में दोष के परिणामस्वरूप कैंसर-प्रवण ब्लूम सिंड्रोम (बीएस) होता है। यहाँ, हम रिपोर्ट करते हैं कि बीएलएम-अपूर्ण कोशिका रेखाएं और प्राथमिक फाइब्रोब्लास्ट एक अंतःसक्रिय रूप से सक्रिय डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक चेकपॉइंट प्रतिक्रिया प्रदर्शित करते हैं जिसमें फॉस्फोरिलेटेड हिस्टोन एच 2 एएक्स (गामा-एच 2 एएक्स), चक 2 (p ((T68) चक 2) और एटीएम (p ((S1981) एटीएम) के प्रमुख स्तर होते हैं जो परमाणु फोकस में कोलोकेलाइज़ होते हैं। दिलचस्प बात यह है कि गामा-एच2एएक्स फोकस का माइटोटिक अंश बीएलएम-कम कोशिकाओं में अधिक नहीं लगता है, यह दर्शाता है कि ये घाव इंटरफेस के दौरान क्षणिक रूप से बनते हैं। आयोडीन ऑक्सीयूरिडिन और इम्यूनोफ्लोरेसेंस माइक्रोस्कोपी के साथ पल्स लेबलिंग ने प्रतिकृति फोकस के साथ गामा-एच2एएक्स, एटीएम और चक2 के कोलोकेलाइजेशन को दिखाया। ये केंद्र Rad51 के लिए थे, जो इन प्रतिकृति स्थलों पर समरूप पुनर्मूल्यांकन को दर्शाता है। इसलिए हमने बीएस कोशिकाओं में प्रतिकृति का विश्लेषण किया है, जिसमें कंघी डीएनए फाइबर पर एकल अणु दृष्टिकोण का उपयोग किया गया है। प्रतिकृति कांटा बाधाओं की उच्च आवृत्ति के अलावा, बीएस कोशिकाओं ने एक कम औसत कांटा गति और उत्पत्ति के बीच की दूरी की वैश्विक कमी को प्रदर्शित किया जो उत्पत्ति की उच्च आवृत्ति का संकेत है। चूंकि बीएस सबसे अधिक कैंसर-प्रवण आनुवंशिक रोगों में से एक है, इसलिए यह संभावना है कि बीएलएम की कमी कोशिकाओं को प्रतिकृति तनाव के साथ पूर्व-कैंसर ऊतकों के समान स्थिति में संलग्न करती है। हमारे ज्ञान के अनुसार, यह उच्च एटीएम-चके2 किनेज सक्रियण और बीएस मॉडल में प्रतिकृति दोषों के लिए इसके लिंक की पहली रिपोर्ट है। |
39281166 | स्तनधारी जीनोम को प्रोटीन-कोडिंग जीन की सीमाओं के बाहर व्यापक रूप से प्रतिलिपिबद्ध किया जाता है। जीनोम-व्यापी अध्ययनों ने हाल ही में दिखाया है कि ट्रांसक्रिप्शनल नियंत्रण में शामिल सिस-विनियमन जीनोमिक तत्व, जैसे कि एन्हांसर्स और लोकेस-नियंत्रण क्षेत्र, एक्सट्राजेनिक नॉनकोडिंग ट्रांसक्रिप्शन के प्रमुख स्थलों का प्रतिनिधित्व करते हैं। एनहांसर-टेम्पलेट किए गए प्रतिलेख सेलुलर नॉन-रिबोसोमल आरएनए की कुल मात्रा में मात्रात्मक रूप से छोटा योगदान प्रदान करते हैं; फिर भी, यह संभावना है कि एनहांसर ट्रांसक्रिप्शन और परिणामी एनहांसर आरएनए, कुछ मामलों में, सुलभ जीनोमिक क्षेत्रों में केवल प्रतिलेखन शोर का प्रतिनिधित्व करने के बजाय कार्यात्मक भूमिकाएं हो सकती हैं, प्रयोगात्मक डेटा की बढ़ती मात्रा द्वारा समर्थित है। इस लेख में हम एन्हांसर ट्रांसक्रिप्शन और इसके कार्यात्मक निहितार्थों पर वर्तमान ज्ञान की समीक्षा करते हैं। |
39285547 | स्ट्रेप्टोकोकस निमोनिया आक्रामक जीवाणु रोग का प्रमुख कारण है। यह पहला अध्ययन है जिसमें जीनोमिक रिसर्च संस्थान से उपलब्ध पूरे जीनोम माइक्रो-अरे का उपयोग करके एस. निमोनियाई जीन की अभिव्यक्ति की जांच की गई है। कुल आरएनए को संक्रमित रक्त, संक्रमित सेरेब्रोस्पाइनल फ्लुइड और एक फार्नजियल एपिथेलियल सेल लाइन से जुड़े बैक्टीरिया से अलग किए गए प्यूमोकोक से इन विट्रो में एकत्र किया गया था। इन मॉडलों में व्यक्त न्यूमोकोकल जीन के माइक्रो-एरे विश्लेषण ने विषाक्तता कारकों, ट्रांसपोर्टरों, प्रतिलेखन कारकों, अनुवाद-संबंधित प्रोटीनों, चयापचय और अज्ञात कार्य के साथ जीन के लिए शरीर की साइट-विशिष्ट अभिव्यक्ति पैटर्न की पहचान की। विवो में बढ़ी हुई अभिव्यक्ति वाले कई अज्ञात जीन के लिए विषाक्तता में योगदान की भविष्यवाणी की गई थी, जो कि म्यूटेंट के साथ चूहों के सम्मिलन दोहराव म्यूटेजेनेसिस और चुनौती द्वारा पुष्टि की गई थी। अंत में, हमने अपने परिणामों को पिछले अध्ययनों के साथ क्रॉस-रेफरेंस किया, जिसमें हस्ताक्षर-टैग किए गए उत्परिवर्तन और अंतर फ्लोरोसेंस प्रेरण का उपयोग उन जीन की पहचान करने के लिए किया गया था जो संभावित रूप से आक्रामक बीमारी के लिए न्यूमोकोकल उपभेदों की एक विस्तृत श्रृंखला द्वारा आवश्यक हैं। |
39368721 | उच्च रक्तचाप के विकास में ग्लूकोज सहिष्णुता की भूमिका की जांच करना। डिजाइन 1960 के दशक के अंत में (मध्य वर्ष 1968) नैदानिक रूप से स्वस्थ मध्यम आयु वर्ग के पुरुषों के एक समूह में स्वास्थ्य जांच के परिणामों का पूर्वव्यापी विश्लेषण। 1974 में हृदय रोग के लिए प्राथमिक रोकथाम परीक्षण में भाग लेने के लिए विषयों को आमंत्रित किया गया था, जब वे जोखिम कारकों के लिए नैदानिक परीक्षा से गुजरते थे। 1979 में मुकदमा पूरा हो गया, जब इन लोगों की फिर से जांच की गई। 1986 में इसका अनुवर्ती परीक्षण किया गया। SETTING व्यावसायिक स्वास्थ्य संस्थान, हेलसिंकी, फिनलैंड और चिकित्सा का दूसरा विभाग, हेलसिंकी विश्वविद्यालय। 1960 के दशक के अंत में एक स्वास्थ्य जांच में 1919-34 के दौरान पैदा हुए कुल 3490 पुरुषों ने भाग लिया। 1974 में, इन पुरुषों में से 1815 जो नैदानिक रूप से स्वस्थ थे, हृदय रोग के लिए प्राथमिक रोकथाम परीक्षण में शामिल किए गए थे। क्लिनिकल परीक्षा में 1222 पुरुषों को हृदय रोग के उच्च जोखिम पर माना गया था। इनमें से 612 को हस्तक्षेप मिला और उन्हें अध्ययन से बाहर रखा गया। कुल 593 पुरुषों में कोई जोखिम कारक नहीं था। अध्ययन में उन सभी पुरुषों को शामिल किया गया जिन्हें हस्तक्षेप नहीं किया गया था (n = 1203) । 1979 में 1120 पुरुषों की फिर से जांच की गई और 1986 में 945 पुरुषों ने अनुवर्ती जांच में भाग लिया। विश्लेषण के लिए दो समूह थे: एक में सभी विषय शामिल थे और दूसरे में केवल वे पुरुष शामिल थे जो 1968 में नॉर्मोटेंसिव थे और जिनके लिए पूरी जानकारी उपलब्ध थी। हस्तक्षेप 1979 तक 103 पुरुष उच्च रक्तचाप दवाएं ले रहे थे, और 1986 तक 131 उच्च रक्तचाप दवाएं ले रहे थे और 12 हाइपरग्लाइसीमिया के लिए दवाएं ले रहे थे। मुख्य परिणाम माप 1968 में, 1974 में और 1979 में ग्लूकोज लोड, रक्तचाप और शरीर के वजन के एक घंटे बाद रक्त ग्लूकोज एकाग्रता मापी गई थी। 1986 में रक्तचाप और शरीर के वजन को दर्ज किया गया। परिणाम 1986 में उच्च रक्तचाप वाले पुरुषों में रक्तचाप (पी 0.0001 से कम) और (बॉडी मास इंडेक्स और शराब के सेवन के लिए समायोजन के बाद) सभी परीक्षाओं में ग्लूकोज लोड के एक घंटे बाद रक्त में ग्लूकोज की सांद्रता में उन लोगों की तुलना में काफी अधिक था जो 1986 में नॉर्मोटेंसिव थे। प्रतिगमन विश्लेषण से पता चला कि 1968 में ग्लूकोज लोड के बाद रक्त ग्लूकोज की सांद्रता जितनी अधिक होगी, अगले वर्षों में रक्तचाप उतना ही अधिक होगा। 1968 में रक्त शर्करा एकाग्रता के दूसरे और तीसरे तृतीयांश के बीच के पुरुषों में उच्च रक्तचाप (ऑड्स अनुपात 1.71, 95% विश्वास अंतराल 1.05 से 2.77) विकसित करने का जोखिम पहले तृतीयांश से नीचे की तुलना में काफी अधिक था। निष्कर्ष इस अध्ययन में जिन पुरुषों को उच्च रक्तचाप हुआ था, उनमें उनके विकार की नैदानिक अभिव्यक्ति से 18 वर्ष पहले तक ग्लूकोज के प्रति असहिष्णुता बढ़ जाती थी। ग्लूकोज लोड के एक घंटे बाद रक्त ग्लूकोज का एकाग्रता भविष्य में उच्च रक्तचाप का एक स्वतंत्र भविष्यवाणीकर्ता था। |
39389082 | हम यहाँ मानव आरएनएज़ एच1 की क्रिस्टल संरचनाओं की रिपोर्ट करते हैं जो आरएनए/डीएनए सब्सट्रेट के साथ जटिल होती हैं। बी. हेलोडुरन्स आरएनएज़ एच1 के विपरीत, मानव आरएनएज़ एच1 में एक मूलभूत प्रकोप होता है, जो डीएनए-बाध्यकारी चैनल बनाता है और संरक्षित फॉस्फेट-बाध्यकारी जेब के साथ मिलकर बी रूप और 2 -डीऑक्सी डीएनए के लिए विशिष्टता प्रदान करता है। आरएनए स्ट्रैंड को लगातार चार 2 -ओएच समूहों द्वारा पहचाना जाता है और दो-धातु आयन तंत्र द्वारा विभाजित किया जाता है। यद्यपि आरएनएज़ एच1 समग्र रूप से सकारात्मक रूप से चार्ज होता है, लेकिन सब्सट्रेट इंटरफेस अम्लीय चरित्र में तटस्थ होता है, जो संभवतः उत्प्रेरक विशिष्टता में योगदान देता है। स्किसिल फॉस्फेट और दो उत्प्रेरक धातु आयनों की स्थिति परस्पर निर्भर और अत्यधिक युग्मित होती है। आरएनए/डीएनए के साथ एचआईवी रिवर्स ट्रांसक्रिप्टेज (आरटी) के मॉडलिंग से पता चलता है कि सब्सट्रेट एक साथ पॉलीमरेज़ सक्रिय साइट पर कब्जा नहीं कर सकता है और दो उत्प्रेरक केंद्रों के बीच टॉगल करने के लिए एक संरचनात्मक परिवर्तन से गुजरना पड़ता है। इस संरचनात्मक परिवर्तन को समायोजित करने वाला क्षेत्र एचआईवी-विशिष्ट अवरोधकों को विकसित करने के लिए एक लक्ष्य प्रदान करता है। |
39443128 | वयस्क टी-सेल ल्यूकेमिया लिंफोमा (एटीएलएल) एक आक्रामक बीमारी है जो मानव टी-लिम्फोट्रॉपिक वायरस 1 (एचटीएलवी-आई) के कारण होती है और इसका अस्तित्व कम होता है। इंटरफेरॉन अल्फा (आईएफएन-अल्फा) और ज़िडोवुडिन (एजेडटी) के लिए प्रतिक्रियाओं का दस्तावेजीकरण किया गया है लेकिन दीर्घकालिक अनुवर्ती के साथ नहीं। हमने 15 एटीएलएल रोगियों का IFN और AZT के साथ इलाज किया। ग्यारह रोगियों में तीव्र एटीएलएल था, दो में लिम्फोमा था और दो में प्रगति के साथ एटीएलएल था। मुख्य लक्षण थे: अंगों का विशाल होना (14), त्वचा में घाव (10), उच्च सफेद रक्त कोशिकाओं की संख्या (11) और हाइपरकैल्शियम (9). 11 रोगियों को पहले कीमोथेरेपी दी गई थी और एक को ऑटोग्राफ्ट दिया गया था। अध्ययन के समय, सात रोगियों में रोग प्रगतिशील था और आठ आंशिक या पूर्ण नैदानिक छूट में थे। 67% में 2+ से 44+ महीने तक चलने वाले रिस्पॉन्स (आरआर) देखे गए; 26% ने रिस्पॉन्स (एनआर) नहीं दिया और एक मरीज का मूल्यांकन नहीं किया जा सका। हाइपरकैल्सीमिया ने खराब परिणाम की भविष्यवाणी की लेकिन अंतर महत्वपूर्ण नहीं थे। 15 में से आठ मरीजों की मृत्यु निदान के 3-41 महीने बाद हुई है। 15 मरीजों के लिए औसत जीवनकाल 18 महीने था। एनआर का जीवनकाल 4 से 20 महीने तक था; छह पीआर रोगी निदान से 8-82 महीने तक जीवित रहते हैं। NR (मध्यमानः 6 महीने) और PR (55% रोगी 4 साल में जीवित) के बीच जीवित रहने में अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण था (P = 0. 002) । निष्कर्ष में, IFN और AZT ATLL रोगियों के परिणाम में सुधार करते हैं और प्रतिक्रियाओं को बनाए रखने में मदद करते हैं। |
39465575 | हाल के अध्ययनों से पता चला है कि प्रतिलेखन कारकों के परिभाषित सेट सीधे एक अलग अलग सेल प्रकार के लिए एक अलग अलग सेल प्रकार के लिए एक pluripotent राज्य के माध्यम से गुजरने के बिना somatic कोशिकाओं को पुनः प्रोग्राम कर सकते हैं, लेकिन परिणामी कोशिकाओं की प्रतिबंधित प्रजनन और वंश क्षमता उनके संभावित अनुप्रयोगों के दायरे को सीमित करती है। यहाँ हम दिखाते हैं कि ट्रांसक्रिप्शन कारकों (Brn4/Pou3f4, Sox2, Klf4, c-Myc, प्लस E47/Tcf3) का संयोजन माउस फाइब्रोब्लास्ट को सीधे तंत्रिका स्टेम सेल पहचान प्राप्त करने के लिए प्रेरित करता है - जिसे हम प्रेरित तंत्रिका स्टेम सेल (iNSCs) कहते हैं। फाइब्रोब्लास्ट्स का आईएनएससी में प्रत्यक्ष रीप्रोग्रामिंग एक क्रमिक प्रक्रिया है जिसमें समय के साथ दाता प्रतिलेखन कार्यक्रम को चुप कर दिया जाता है। iNSCs में कोशिका रूप, जीन अभिव्यक्ति, एपिजेनेटिक विशेषताएं, विभेदन क्षमता और आत्म-नवीकरण क्षमता के साथ-साथ जंगली प्रकार के एनएससी के समान इन विट्रो और इन विवो कार्यक्षमता होती है। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि विशिष्ट प्रतिलेखन कारकों के परिभाषित सेटों द्वारा विभेदित कोशिकाओं को सीधे विशिष्ट शारीरिक स्टेम सेल प्रकारों में पुनः प्रोग्राम किया जा सकता है। |
39481265 | समीक्षा का उद्देश्य इडियोपैथिक फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस (आईपीएफ) एक घातक बीमारी है जिसके उपचार के विकल्प सीमित हैं और फेफड़ों के परचीम में व्यापक जीन अभिव्यक्ति परिवर्तन पाए गए हैं। साक्ष्य की कई पंक्तियाँ बताती हैं कि एपिजेनेटिक कारक आईपीएफ फेफड़ों में जीन अभिव्यक्ति के विकृत विनियमन में योगदान करते हैं। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि आईपीएफ के लिए खतरा पैदा करने वाले जोखिम कारक - आयु, लिंग, सिगरेट का धुआं और आनुवंशिक रूप - सभी एपिजेनेटिक मार्क्स को प्रभावित करते हैं। यह समीक्षा रोग और फाइब्रोप्रोलिफरेशन की उपस्थिति के साथ डीएनए मेथिलिटेशन और हिस्टोन संशोधनों के संबंध में हालिया निष्कर्षों को सारांशित करती है। हालिया निष्कर्ष विशिष्ट जीन लोकी पर केंद्रित लक्षित अध्ययनों के अलावा, डीएनए मेथिलिशन के जीनोम-व्यापी प्रोफाइल आईपीएफ फेफड़ों के ऊतक में व्यापक डीएनए मेथिलिशन परिवर्तन और जीन अभिव्यक्ति पर इन मेथिलिशन परिवर्तनों का एक पर्याप्त प्रभाव प्रदर्शित करते हैं। आनुवंशिक स्थान जो हाल ही में आईपीएफ के साथ जुड़े हुए हैं, उनमें भिन्न रूप से मेथिलेटेड क्षेत्र भी होते हैं, जो सुझाव देते हैं कि आनुवंशिक और एपिजेनेटिक कारक आईपीएफ फेफड़ों में जीन अभिव्यक्ति को अनियमित करने के लिए एक साथ कार्य करते हैं। सारांश यद्यपि हम आईपीएफ में एपिजेनेटिक्स की भूमिका को समझने के बहुत शुरुआती चरणों में हैं, बायोमार्कर और चिकित्सीय लक्ष्यों के रूप में एपिजेनेटिक मार्क्स के उपयोग की संभावना अधिक है और इस क्षेत्र में की गई खोजें हमें इस घातक बीमारी के बेहतर पूर्वानुमान और उपचार के करीब लाएंगी। |
39532074 | परिचय रीढ़ की हड्डी की चोट (एससीआई) के बाद प्रतिकूल वातावरण पुनर्जनन चिकित्सा के प्रभावों को कम कर सकता है। हमने यह परिकल्पना की कि तंत्रिका पूर्ववर्ती कोशिका (एनपीसी) प्रत्यारोपण से पहले क्यूएल6 स्व-संयोजन पेप्टाइड्स (एसएपी) के साथ पोस्ट-ट्रॉमेटिक वातावरण का अनुकूलन करने से कोशिका के अस्तित्व, विभेदन और कार्यात्मक वसूली में सुधार होगा। कुल 90 विस्टार चूहों को C7 पर क्लिप-संपीड़न एससीआई प्राप्त हुआ। प्रत्येक दो अध्ययन शाखाओं के भीतर, जानवरों को 5 समूहों (एनपीसी, एसएपी, एनपीसी + एसएपी, वाहन और नकली) में यादृच्छिक रूप से विभाजित किया गया था। चोट के बाद क्रमशः 1 दिन और 14 दिन बाद स्पाइनल कॉर्ड में एसएपी और एनपीसी का इंजेक्शन लगाया गया। जानवरों को 7 दिनों तक विकास कारक दिए गए और प्रतिरक्षा को दबाया गया। चूहों को 4 सप्ताह में बलि दिया गया और गर्भाशय ग्रीवा के रीढ़ की हड्डी के अनुभागों को प्रतिरक्षा हिस्टोकेमिस्ट्री (पहला अध्ययन हाथ) के लिए तैयार किया गया। न्यूरोलॉजिकल कार्य का मूल्यांकन 8 सप्ताह तक व्यवहार परीक्षणों की एक बैटरी का उपयोग करके साप्ताहिक रूप से किया गया। एससीआई के नौ सप्ताह बाद, फाइबर-ट्रैकिंग (दूसरी बांह) का उपयोग करके कॉर्टिकोस्पिनल ट्रैक्ट का मूल्यांकन किया गया। परिणाम एसएपी-उपचारित जानवरों में काफी अधिक जीवित एनपीसी थे जिन्होंने नियंत्रण की तुलना में न्यूरॉन्स और ओलिगोडेंड्रोसाइट्स में बढ़ी हुई विभेदन दिखाई। अन्य समूहों की तुलना में अकेले या एनपीसी के साथ संयोजन में एसएपी के परिणामस्वरूप छोटे इंट्रामेड्यूलर सिस्ट और संरक्षित ऊतक की अधिक मात्रा होती है। संयुक्त उपचार समूह में एस्ट्रोग्लिओसिस और कोंड्रोइटिन सल्फेट प्रोटियोग्लीकन जमाव में कमी देखी गई। एनपीसी और संयुक्त उपचार समूहों में सिनैप्टिक कनेक्टिविटी बढ़ी थी। कॉर्टिकोस्पिनल ट्रैक्ट संरक्षण और व्यवहारिक परिणामों में सुधार हुआ। निष्कर्ष एससीआई के बाद एसएपी इंजेक्ट करने से एनपीसी के बाद के अस्तित्व, एकीकरण और विभेदन में वृद्धि होती है और कार्यात्मक वसूली में सुधार होता है। महत्वपूर्ण कथन रीढ़ की हड्डी की चोट (एससीआई) के बाद शत्रुतापूर्ण वातावरण पुनर्जनन चिकित्सा के प्रभावों को खतरे में डाल सकता है। हमने यह परिकल्पना की कि तंत्रिका पूर्ववर्ती कोशिका (एनपीसी) प्रत्यारोपण से पहले स्व-संयोजन पेप्टाइड्स (एसएपी) के साथ इस वातावरण में सुधार उनके लाभकारी प्रभावों का समर्थन करेगा। एक बार इंजेक्ट होने के बाद एसएपी इकट्ठे होते हैं, मरम्मत और पुनर्जनन के लिए एक सहायक मचान प्रदान करते हैं। हमने इसका अध्ययन किया रीढ़ की हड्डी की चोट के चूहे के मॉडल में। एसएपी से उपचारित जानवरों में अधिक एनपीसी जीवित रहे और इन नियंत्रणों की तुलना में बढ़ी हुई विभेदन दिखाया। अकेले या एनपीसी के साथ संयोजन में एसएपीएस के परिणामस्वरूप छोटे सिस्ट और संरक्षित ऊतक की अधिक मात्रा होती है, संयुक्त उपचार के साथ भी निशान कम हो जाते हैं और व्यवहारिक परिणामों में सुधार होता है। कुल मिलाकर, एसएपी के इंजेक्शन से एनपीसी उपचार की प्रभावकारिता में सुधार दिखाया गया, जो एससीआई वाले लोगों के लिए एक आशाजनक खोज है। |
39550665 | बैक्टीरियल रोगजनक हेलिकोबैक्टर पाइलोरी के साथ क्रोनिक संक्रमण से क्रोनिक गैस्ट्रिटिस से लेकर गैस्ट्रिक एडेनोकार्सिनोमा तक के गैस्ट्रिक विकार होते हैं। केवल संक्रमित व्यक्तियों का एक उपसमूह स्पष्ट रूप से बीमारी विकसित करेगा; अधिकांश जीवन भर उपनिवेश के बावजूद लक्षणहीन रहते हैं। इस अध्ययन का उद्देश्य एच पाइलोरी के लिए अंतर संवेदनशीलता को स्पष्ट करना है जो आबादी के भीतर और उसके भीतर दोनों में पाया जाता है। हमने एच पाइलोरी संक्रमण का एक C57BL/6 माउस मॉडल स्थापित किया है जिसमें एक ऐसा स्ट्रेन है जो एक प्रकार के IV स्राव प्रणाली की गतिविधि के माध्यम से मेजबान कोशिकाओं में विषाक्तता कारक साइटोटॉक्सिन-संबंधित जीन ए (सीएजीए) को वितरित करने में सक्षम है। परिणाम चूहों में 5-6 सप्ताह की आयु में CagA(+) H pylori से संक्रमित हो जाते हैं, वे जल्दी से गैस्ट्रिटिस, गैस्ट्रिक एट्रोफी, एपिथेलियल हाइपरप्लाशिया और मेटाप्लाशिया विकसित करते हैं, जो कि प्रकार IV स्राव प्रणाली-निर्भर तरीके से होता है। इसके विपरीत, नवजात अवधि के दौरान उसी तनाव से संक्रमित चूहों को प्रीनेप्लास्टिक घावों से बचाया जाता है। उनका संरक्षण एच पाइलोरी-विशिष्ट परिधीय प्रतिरक्षा सहिष्णुता के विकास से उत्पन्न होता है, जिसके लिए विकास कारक-बीटा सिग्नलिंग को बदलने की आवश्यकता होती है और यह लंबे समय तक चलने वाले, प्रेरित नियामक टी कोशिकाओं द्वारा मध्यस्थता की जाती है, और जो स्थानीय सीडी 4 ((+) टी-सेल प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करती है जो प्रीमेलिग्न परिवर्तन को ट्रिगर करती हैं। एच पाइलोरी के प्रति सहिष्णुता नवजात अवधि में टी- नियामक और टी- प्रभावक कोशिकाओं के एक पक्षपाती अनुपात के कारण विकसित होती है और एंटीजन के लंबे समय तक कम खुराक के संपर्क में आने से अनुकूल होती है। निष्कर्ष एक उपन्यास CagA(+) H पाइलोरी संक्रमण मॉडल का उपयोग करते हुए, हम यहां रिपोर्ट करते हैं कि एच पाइलोरी के प्रति सहिष्णुता का विकास गैस्ट्रिक कैंसर अग्रदूत घावों से बचाता है। इस प्रकार प्रारंभिक संक्रमण की आयु एच पाइलोरी से संबंधित रोग के लक्षणों के लिए संक्रमित व्यक्तियों की अलग-अलग संवेदनशीलता के लिए जिम्मेदार हो सकती है। |
39558597 | उम्र बढ़ने के साथ गैर-एस्टेराइज्ड फैटी एसिड (एनईएफए) के फास्ट ऑक्सीकरण में कमी जुड़ी हुई है, जो माइटोकॉन्ड्रियल दोष का सुझाव देती है। उम्र बढ़ने के साथ ग्लूटाथियोन (जीएसएच) की कमी भी जुड़ी हुई है, जो एक महत्वपूर्ण माइटोकॉन्ड्रियल एंटीऑक्सिडेंट है, और इंसुलिन प्रतिरोध के साथ। इस अध्ययन में यह परीक्षण किया गया कि क्या उम्र बढ़ने में जीएसएच की कमी मिटोकोंड्रियल एनईएफए ऑक्सीकरण और इंसुलिन प्रतिरोध में कमी में योगदान करती है, और क्या जीएसएच की बहाली इन दोषों को उलट देती है। तीन अध्ययन किए गएः (i) 82 सप्ताह के C57BL/6 चूहों में, प्राकृतिक रूप से होने वाली GSH की कमी और इसकी बहाली के प्रभाव को माइटोकॉन्ड्रियल (13) C1- palmitate ऑक्सीकरण और ग्लूकोज चयापचय पर 22 सप्ताह के C57BL/6 चूहों के साथ तुलना की गई; (ii) 20 सप्ताह के C57BL/6 चूहों में, mitochondrial ऑक्सीकरण पर GSH की कमी के प्रभाव का अध्ययन किया गया (13) C1- palmitate और ग्लूकोज चयापचय; (iii) GSH की कमी और इसकी बहाली के प्रभाव पर उपवास NEFA ऑक्सीकरण और इंसुलिन प्रतिरोध का अध्ययन GSH- कम उम्र के मनुष्यों में किया गया था, और GSH- रिप्लेंट युवा मनुष्यों के साथ तुलना की गई। पुराने चूहों और बुजुर्ग मनुष्यों में जीएसएच की पुरानी कमी कम हो गई थी उपवास में माइटोकॉन्ड्रियल एनईएफए ऑक्सीकरण और इंसुलिन प्रतिरोध, और इन दोषों को जीएसएच की बहाली के साथ उलट दिया गया था। युवा चूहों में जीएसएच की तीव्र कमी के परिणामस्वरूप माइटोकॉन्ड्रियल एनईएफए ऑक्सीकरण कम हो गया, लेकिन ग्लूकोज चयापचय में परिवर्तन नहीं हुआ। इन आंकड़ों से पता चलता है कि जीएसएच माइटोकॉन्ड्रियल एनईएफए ऑक्सीकरण और उम्र बढ़ने में इंसुलिन प्रतिरोध का एक नया नियामक है। जीएसएच की पुरानी कमी एनईएफए ऑक्सीकरण और इंसुलिन प्रतिरोध में कमी को बढ़ावा देती है, और जीएसएच की बहाली इन दोषों को उलट देती है। जीएसएच की कमी को ठीक करने के लिए सिस्टीन और ग्लाइसिन के साथ वृद्ध लोगों के आहार को पूरक करने से महत्वपूर्ण चयापचय लाभ प्राप्त हो सकते हैं। |
39559521 | स्व-प्रतिक्रियाशील थाइमोसाइट्स का नकारात्मक चयन मेदुलर थाइमिक एपिथेलियल कोशिकाओं द्वारा ऊतक-विशिष्ट एंटीजनों की अभिव्यक्ति पर निर्भर करता है। इन एंटीजनों को चालू करने में ऑटोइम्यून रेगुलेटर (एयर) प्रोटीन महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और थाइमस में एक भी एयर-प्रेरित ऊतक-विशिष्ट एंटीजन की अनुपस्थिति एंटीजन-अभिव्यक्त करने वाले लक्ष्य अंग में ऑटोइम्यूनिटी का कारण बन सकती है। हाल ही में, परिधीय लिम्फोइड अंगों में एयर प्रोटीन का पता लगाया गया है, जो सुझाव देता है कि परिधीय एयर यहां एक पूरक भूमिका निभाता है। इन परिधीय स्थानों में, एयर को ऊतक-विशिष्ट एंटीजनों के एक समूह की अभिव्यक्ति को विनियमित करने के लिए पाया गया जो थाइमस में व्यक्त किए गए लोगों से अलग है। इसके अलावा, एक्सट्राथिमिक एयर-एक्सप्रेसिंग कोशिकाओं (eTACs) में ट्रांसजेनिक एंटीजन अभिव्यक्ति विलोपन सहिष्णुता के मध्यस्थ हो सकती है, लेकिन एयर-निर्भर, अंतःजनित ऊतक-विशिष्ट एंटीजनों की प्रतिरक्षा संबंधी प्रासंगिकता निर्धारित की जानी बाकी है। |
39571812 | प्रजनन कार्य गोनाडोट्रोपिक अक्ष की गतिविधि पर निर्भर करता है, जिसे हाइपोथैलेमिक तंत्रिका नेटवर्क द्वारा नियंत्रित किया जाता है जिसका मुख्य कार्य गोनाडोट्रोपिन-रिलीज़िंग हार्मोन (GnRH) के स्राव को विनियमित करना है। यह अंतःस्रावी नेटवर्क जन्म के समय परिपक्व नहीं होता है और इसके सामान्य विकास के लिए गोनाडोट्रोपिक अक्ष के सक्रियण-निष्क्रियण के कई चरण आवश्यक हैं। जीएनआरएच नेटवर्क का जन्म के बाद परिपक्वता एक तंत्रिका विकास कार्यक्रम के नियंत्रण में है जो भ्रूण के जीवन में शुरू होता है और यौवन में समाप्त होता है। कई नैदानिक स्थितियां हैं जिनमें इस कार्यक्रम को बाधित किया जाता है, जिससे जन्मजात हाइपोगोनैडोट्रोपिक हाइपोगोनैडिज्म (सीएचएच) और यौवन की अनुपस्थिति होती है। कई वर्षों से, ध्यान मुख्य रूप से अलग-थलग सीएचएच की आनुवंशिकी पर केंद्रित किया गया है। हाल ही में, नई जीनोमिक्स तकनीकों के उद्भव ने बहुत दुर्लभ सिंड्रोम में आनुवंशिक दोषों के वर्णन का नेतृत्व किया है जिसमें सीएचएच जटिल न्यूरोलॉजिकल डिसफंक्शन से जुड़ा हुआ है। यहाँ, हम इस तरह के सिंड्रोमिक सीएचएच से जुड़े नैदानिक फेनोटाइप और आनुवंशिक दोषों की समीक्षा करते हैं। यह विश्लेषण यूबिक्विटिन मार्ग, सिनाप्टिक प्रोटीन और सीएचएच के बीच निकट संबंध को उजागर करता है, साथ ही न्यूक्लियोलर प्रोटीन को एन्कोड करने वाले जीन में अप्रत्याशित उत्परिवर्तन भी करता है। |
39580129 | उद्देश्य कैंसर में कई मिनीआरएनए असामान्य रूप से व्यक्त होते हैं। miR- 24-3p कैंसर से संबंधित सेलुलर प्रक्रियाओं में शामिल है, जिसमें सेल चक्र नियंत्रण, सेल वृद्धि, प्रजनन और एपोप्टोसिस शामिल हैं। इस अध्ययन में, हमने कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा में एमआईआर- 24-3 पी अभिव्यक्ति के संभावित नैदानिक और पूर्वानुमान महत्व की जांच की। डिजाइन और विधियाँ कुल आरएनए 182 कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा नमूनों और 86 जोड़े गए गैर-कैंसरयुक्त कोलोरेक्टल श्लेष्म से अलग किया गया था। 2μg कुल आरएनए के पॉलीएडेनिलेशन और एक ओलिगो-डीटी-एडाप्टर प्राइमर का उपयोग करके पहले स्ट्रैंड सीडीएनए में रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन के बाद, एसवाईबीआर ग्रीन केमिस्ट्री पर आधारित, एक इन-हाउस विकसित रिवर्स-ट्रांसक्रिप्शन रीयल-टाइम मात्रात्मक पीसीआर विधि का उपयोग करके मीआर- 24-3 पी अभिव्यक्ति की मात्रा निर्धारित की गई। SNORD43 (RNU43) को संदर्भ जीन के रूप में इस्तेमाल किया गया। परिणाम miR-24-3p के स्तर कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा और गैर-कैंसरयुक्त कोलोरेक्टल श्लेष्म के बीच महत्वपूर्ण रूप से भिन्न नहीं होते हैं। इस प्रकार, miR-24-3p अभिव्यक्ति का उपयोग नैदानिक उद्देश्यों के लिए नहीं किया जा सकता है। हालांकि, उच्च miR- 24-3p अभिव्यक्ति कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा रोगियों के खराब रोग-मुक्त अस्तित्व (DFS) और समग्र अस्तित्व (OS) की भविष्यवाणी करता है। बहु- चर कॉक्स प्रतिगमन विश्लेषण ने पुष्टि की कि miR- 24-3p अति- अभिव्यक्ति कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा में पुनरावृत्ति का एक महत्वपूर्ण पूर्वानुमान है और इसका पूर्वानुमानिक महत्व अन्य स्थापित पूर्वानुमानिक कारकों और रोगियों के उपचार से स्वतंत्र है। ध्यान देने योग्य बात यह है कि miR-24-3p अतिप्रदर्शन उन्नत लेकिन स्थानीय रूप से प्रतिबंधित कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा (T3) वाले रोगियों के उपसमूह में और दूरस्थ मेटास्टेसिस (M0) के बिना रोगियों में अपने प्रतिकूल पूर्वानुमान मूल्य को बरकरार रखता है। इसके अलावा, miR-24-3p अतिप्रदर्शन उन रोगियों के लिए संभावित रूप से प्रतिकूल पूर्वानुमान है जिन्हें विकिरण चिकित्सा के साथ इलाज नहीं किया गया था। निष्कर्ष miR- 24-3p की मजबूत अभिव्यक्ति कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा रोगियों में खराब डीएफएस और ओएस की भविष्यवाणी करती है, जो वर्तमान में इस मानव घातकता में पूर्वानुमान के लिए उपयोग किए जाने वाले क्लिनिकोपैथोलॉजिकल मापदंडों से स्वतंत्र है। |
39637840 | बीएलएम, डब्ल्यूआरएन और पी53 समरूप डीएनए पुनर्मूल्यांकन मार्ग में शामिल हैं। डीएनए संरचना-विशिष्ट हेलिकैस, बीएलएम और डब्ल्यूआरएन, होलीडे जंक्शन (एचजे) को अनवॉन्ड करते हैं, एक गतिविधि जो डीएनए प्रतिकृति के दौरान अनुचित समरूप पुनर्मूल्यांकन को दबा सकती है। यहाँ, हम दिखाते हैं कि शुद्ध, पुनर्मूल्यांकन p53 BLM और WRN हेलिकैस से बंधता है और इन विट्रो में सिंथेटिक HJ को खोलने की उनकी क्षमता को कम करता है। p53 248W उत्परिवर्तन एचजे को बांधने और हेलिकेस गतिविधियों को बाधित करने की क्षमता को कम करता है, जबकि p53 273H उत्परिवर्तन इन क्षमताओं को खो देता है। इसके अलावा, पूर्ण लंबाई वाला p53 और सी-टर्मिनल पॉलीपेप्टाइड (अवशेष 373-383) BLM और WRN हेलिकैस गतिविधियों को रोकता है, लेकिन Ser ((376) या Ser ((378) पर फॉस्फोरिलेशन इस रोक को पूरी तरह से समाप्त करता है। डीएनए प्रतिकृति के अवरोध के बाद, Ser(15) फॉस्फो-पी53, बीएलएम, और आरएडी51 कोशिकाओं में डीएनए प्रतिकृति मध्यवर्ती पदार्थों के होने की संभावना वाले स्थानों पर परमाणु फोकस में कोलोकेलाइज होते हैं। हमारे परिणाम डीएनए पुनर्मूल्यांकन की मरम्मत के लिए p53-मध्यस्थता विनियमन के लिए एक उपन्यास तंत्र के साथ संगत हैं जिसमें बीएलएम और डब्ल्यूआरएन डीएनए हेलिकैस के साथ p53 पोस्ट-अनुवादात्मक संशोधन और कार्यात्मक प्रोटीन-प्रोटीन बातचीत शामिल है। |
39668245 | खमीर के पृथक की सापेक्ष रोगजनकता निर्धारित करने के लिए पारंपरिक इन विवो परीक्षण स्तनधारी प्रजातियों की एक श्रृंखला के उपयोग पर निर्भर करते हैं। यहां प्रस्तुत कार्य का उद्देश्य एक कीट (गैलेरिया मेलोनेला) का उपयोग इन विवो रोगजनकता परीक्षण के लिए एक मॉडल प्रणाली के रूप में करने की संभावना की जांच करना था। जी. मेलोनेला लार्वा के हेमोलिम्फ को पीबीएस के साथ इंजेक्ट किया गया था जिसमें कैंडिडा जीनस के स्थिर चरण खमीर की विभिन्न सांद्रताएं थीं। लार्वा को 30 डिग्री सेल्सियस पर इनक्यूबेट किया गया और 72 घंटे तक निगरानी की गई। परिणाम बताते हैं कि जी. मेलोनेला को रोगजनक यीस्ट कैंडिडा अल्बिकन्स और अन्य कैंडिडा प्रजातियों की एक श्रृंखला द्वारा मारा जा सकता है लेकिन खमीर सैकरॉमाइसेस सेरेविसिया द्वारा महत्वपूर्ण हद तक नहीं। सी. अल्बिकन्स के नैदानिक और प्रयोगशाला पृथक्करणों के साथ टीका लगाए गए लार्वा के लिए मारने की गतिशीलता पहले की श्रेणी के पृथक्करणों को अधिक रोगजनक होने का संकेत देती है। कैंडिडा प्रजातियों की एक श्रृंखला की सापेक्ष रोगजनकता में अंतर को जी. मेलोनेला को मॉडल के रूप में उपयोग करके अलग किया जा सकता है। यह कार्य इंगित करता है कि जी. मेलोनेला का उपयोग स्तनधारियों का उपयोग करके पारंपरिक इन विवो रोगजनकता परीक्षण में पहले प्राप्त आंकड़ों के अनुरूप परिणाम देने के लिए किया जा सकता है। जी. मेलोनेला के लार्वा की खेती सस्ती है, और उनका उपयोग करने में आसान है और स्तनधारियों की पीड़ा में कमी के साथ साथ इन विवो रोगजनकता परीक्षण के लिए स्तनधारियों को नियोजित करने की आवश्यकता को कम कर सकता है। |
39758684 | कैंसर की विशेषता वाले जैविक परिवर्तनों तक पहुंचने के लिए, ट्यूमर कोशिकाओं के जीनोम को जीनोम स्थिरता प्रणालियों के नेटवर्क की खराबी के परिणामस्वरूप बढ़ी हुई परिवर्तनशीलता प्राप्त करनी चाहिए, जैसे कि सेल चक्र की गिरफ्तारी, डीएनए की मरम्मत और डीएनए प्रतिकृति के दौरान डीएनए संश्लेषण की उच्च सटीकता। संख्यात्मक गुणसूत्र असंतुलन, जिसे एन्यूप्लॉइडी कहा जाता है, कई प्रकार के ठोस ट्यूमर के बीच दर्ज सबसे प्रचलित आनुवंशिक परिवर्तन है। हम यहां रिपोर्ट करते हैं कि डीएनए पोलीमरेज़ बीटा की कोशिकाओं में एक्टोपिक अभिव्यक्ति, एक त्रुटि-प्रवण एंजाइम अक्सर मानव ट्यूमर में ओवर-विनियमित होता है, माइटोसिस के दौरान सेंट्रोसोम-संबंधित गामा-ट्यूबुलिन प्रोटीन का एक असामान्य स्थानीयकरण, एक दोषपूर्ण मिटोटिक चेकपॉइंट, और नग्न प्रतिरक्षा-कम चूहे में ट्यूमरजेनेसिस को बढ़ावा देता है। इस प्रकार, हम पाते हैं कि बहुलारस बीटा अभिव्यक्ति में परिवर्तन एक घातक फेनोटाइप से जुड़े प्रमुख आनुवंशिक परिवर्तनों को प्रेरित करता है। |
39763465 | हमने पहले दिखाया है कि तंत्रिका नली और तल प्लेट/नोटोकॉर्ड कॉम्प्लेक्स से संकेतों का संयोजन अस्थिजनित बीएचएलएच जीन और अस्थिजनित विभेदन मार्करों की अभिव्यक्ति को निर्दिष्ट नहीं किए गए सोमाइट्स में संश्लेषित रूप से प्रेरित करता है। इस अध्ययन में हम यह प्रदर्शित करते हैं कि सोनिक हेजहोग (शह), जो फ्लोर प्लेट/नोटोकोर्ड में व्यक्त होता है, और डब्लूएनटी परिवार के सदस्यों (डब्लूएनटी-1, डब्लूएनटी-3, और डब्लूएनटी-4) का एक उपसमूह, जो तंत्रिका नली के डोरसाल क्षेत्रों में व्यक्त होता है, इन ऊतकों की मांसपेशियों को प्रेरित करने वाली गतिविधि की नकल करता है। संयोजन में, Shh और Wnt-1 या Wnt-3 दोनों in vitro somitic ऊतक में myogenesis को प्रेरित करने के लिए पर्याप्त हैं। इसलिए, हम प्रस्ताव करते हैं कि विवो में मायोटॉम गठन को वेंट्रल मिडलाइन ऊतकों (फ्लोर प्लेट और नोटोकॉर्ड) द्वारा स्रावित श्च की संयोजी गतिविधि और डोरसल न्यूरल ट्यूब द्वारा स्रावित डब्ल्यूएनटी लिगैंड द्वारा निर्देशित किया जा सकता है। |
39776978 | पर्याप्त अस्थि द्रव्यमान का रखरखाव पुराने, क्षतिग्रस्त अस्थि को नियंत्रित और समय पर हटाने पर निर्भर करता है। यह जटिल प्रक्रिया अत्यधिक विशिष्ट, बहु-आकृतियुक्त अस्थिशामक द्वारा की जाती है। पिछले 15 वर्षों में, एक विस्तृत तस्वीर उभरकर सामने आई है जो मूल, विभेदीकरण मार्गों और सक्रियण चरणों का वर्णन करती है जो सामान्य ऑस्टियोक्लास्ट फ़ंक्शन में योगदान करते हैं। यह जानकारी मुख्यतः आनुवंशिक रूप से संशोधित चूहे के मॉडल के विकास और कंकाल विश्लेषण द्वारा प्राप्त की गई है। विशिष्ट आनुवंशिक स्थानों में उत्परिवर्तन वाले चूहों में सामान्य ऑस्टियोक्लास्ट भर्ती, गठन या कार्य में विचलन के प्रत्यक्ष परिणाम के रूप में हड्डी के दोष दिखाई देते हैं। इन निष्कर्षों में ऑस्टियोक्लास्टोजेनेसिस के प्राथमिक मध्यस्थ के रूप में RANK-RANKL-OPG प्रणाली की पहचान, आयन परिवहन और सेलुलर अनुलग्नक तंत्र की विशेषता और मान्यता शामिल है कि मैट्रिक्स-डिग्रेडिंग एंजाइम अवशोषक गतिविधि के आवश्यक घटक हैं। यह समीक्षा आनुवंशिक माउस मॉडल से प्राप्त ऑस्टियोक्लास्ट जीव विज्ञान में मुख्य टिप्पणियों पर केंद्रित है, और उभरती हुई अवधारणाओं को उजागर करती है जो वर्णन करती हैं कि ऑस्टियोक्लास्ट जीवन भर पर्याप्त हड्डी द्रव्यमान और अखंडता के रखरखाव में कैसे योगदान देता है। |
39892135 | उद्देश्य स्पांड्यूलरथ्रोपैथी के उपचार में सल्फासालाज़िन (एसएसजेड) की प्रभावकारिता और सहनशीलता का आकलन करना। हमने 6 महीने के रैंडमाइज्ड, प्लेसबो- नियंत्रित, डबल-ब्लाइंड, मल्टीसेंटर अध्ययन में स्पांड्यूलरथ्रोपैथी वाले रोगियों को शामिल किया, जिनकी बीमारी गैर- स्टेरॉयड विरोधी भड़काऊ दवाओं के साथ उपचार के बावजूद सक्रिय रही थी। मरीजों को एसएसजेड (3 ग्राम/ दिन) या प्लेसबो के साथ इलाज किया गया। प्राथमिक प्रभावकारिता चर चिकित्सक और रोगी के समग्र आकलन, दर्द और सुबह की कठोरता थे। अंत बिंदुओं का विश्लेषण इलाज के इरादे और पूर्ण रोगी आबादी में किया गया; प्रभाव का समय पूरा रोगी आबादी में विश्लेषण किया गया। परिणाम 351 रोगियों में से 263 (75%) ने 6 महीने की उपचार अवधि पूरी की। प्लेसबो और एसएसजेड समूहों में, क्रमशः, 35 (20%) और 53 (30%) थे। अंत बिंदु प्रभावकारिता के इरादे-से-उपचार विश्लेषण में, उपचार के बीच अंतर केवल 4 प्राथमिक परिणाम चरों में से 1 के लिए सांख्यिकीय महत्व तक पहुंच गया, रोग की गतिविधि के रोगी के समग्र मूल्यांकन, जिसके लिए एसएसजेड लेने वाले 60% रोगियों में 5-बिंदु पैमाने पर कम से कम 1 अंक का सुधार हुआ, इसके विपरीत 44% प्लेसबो लेने वाले रोगियों में। सूजन के प्रयोगशाला मार्करों ने भी एसएसजेड के पक्ष में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण परिवर्तन दिखाया। उपसमूह विश्लेषण में, 4 प्राथमिक प्रभावकारिता चर और माध्यमिक प्रभावकारिता चर जैसे कि सूजन वाले जोड़ों की संख्या के लिए दोनों के लिए, psoriatic गठिया वाले रोगियों में सबसे प्रभावशाली प्रभाव देखा गया था। SSZ समूह में प्लेसबो समूह की तुलना में प्रतिकूल घटनाएं अधिक बार हुईं, लेकिन सभी उपचार के समाप्त होने के बाद क्षणिक या प्रतिवर्ती थीं। निष्कर्ष इस अध्ययन के परिणामों से पता चलता है कि सक्रिय स्पांड्यूलरथ्रोपैथी के उपचार में एसएसजेड की प्रभावकारिता प्लेसबो की तुलना में अधिक थी, विशेष रूप से सोरायटिक गठिया वाले रोगियों में। |
39903312 | पृष्ठभूमि पशुओं में प्रयोगात्मक अध्ययन और मनुष्यों में अवलोकन संबंधी अध्ययनों से पता चलता है कि नियमित रूप से एस्पिरिन का उपयोग करने से कोलोरेक्टल एडेनोमा के जोखिम में कमी आ सकती है, जो अधिकांश कोलोरेक्टल कैंसर के अग्रदूत हैं। हमने कोलोरेक्टल एडेनोमा की घटना पर एस्पिरिन के प्रभाव को निर्धारित करने के लिए एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड परीक्षण किया। हमने यादृच्छिक रूप से 635 पूर्व कोलोरेक्टल कैंसर वाले रोगियों को 325 मिलीग्राम एस्पिरिन प्रति दिन या प्लेसबो प्राप्त करने के लिए सौंपा। हमने एडेनोमा वाले रोगियों के अनुपात, पुनरावर्ती एडेनोमा की संख्या और यादृच्छिककरण और बाद की कोलोनोस्कोपिक परीक्षाओं के बीच एडेनोमा के विकास के लिए समय निर्धारित किया। आयु, लिंग, कैंसर के चरण, कोलोनोस्कोपिक परीक्षाओं की संख्या और पहली कोलोनोस्कोपी के लिए समय के लिए सापेक्ष जोखिमों को समायोजित किया गया था। अध्ययन को एक स्वतंत्र डेटा और सुरक्षा निगरानी बोर्ड द्वारा समय से पहले समाप्त कर दिया गया था जब एक नियोजित अंतरिम विश्लेषण के दौरान सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण परिणाम रिपोर्ट किए गए थे। परिणाम यादृच्छिक रूप से 517 रोगियों में से कम से कम एक कोलोनोस्कोपिक परीक्षा में भाग लिया गया था, जो यादृच्छिककरण के बाद 12. 8 महीने का था। एस्पिरिन समूह के 17 प्रतिशत रोगियों में और प्लेसबो समूह के 27 प्रतिशत रोगियों में एक या अधिक एडेनोमा पाए गए (पी=0. 004) । एस्पिरिन समूह में प्लेसबो समूह की तुलना में एडेनोमा की औसत संख्या (+/- एसडी) कम थी (0. 30+/- 0. 87 बनाम 0. 49+/- 0. 99, विल्कोक्सोन परीक्षण द्वारा पी = 0. 003) । प्लेसबो समूह की तुलना में एस्पिरिन समूह में किसी भी पुनरावर्ती एडेनोमा का समायोजित सापेक्ष जोखिम 0. 65 (95 प्रतिशत विश्वास अंतराल, 0. 46 से 0. 91) था। पहले एडेनोमा का पता लगाने का समय एस्पिरिन समूह में प्लेसबो समूह की तुलना में अधिक था (एक नए पॉलीप के पता लगाने के लिए जोखिम अनुपात, 0. 64; 95 प्रतिशत विश्वास अंतराल, 0. 43 से 0. 94; पी = 0. 022). निष्कर्ष एस्पिरिन का दैनिक उपयोग पूर्व में कोलोरेक्टल कैंसर वाले रोगियों में कोलोरेक्टल एडेनोमा की घटना में महत्वपूर्ण कमी के साथ जुड़ा हुआ है। |
39970500 | इस अध्ययन में आत्महत्या के प्रयासों के प्रतिनिधि नमूने में मनोचिकित्सा दवाओं और उनकी संभावित घातकता का आकलन किया गया। सामग्री और विधियाँ 1996-98 के दौरान, मैड्रिड (स्पेन) के एक सामान्य अस्पताल में 563 आत्महत्या के प्रयासों का अध्ययन किया गया। 456 आत्महत्या के प्रयासों (81%) में दवाओं की अधिक मात्रा का उपयोग किया गया था। दवा की विषाक्तता का मूल्यांकन करने के लिए लिया गया खुराक और अधिकतम अनुशंसित पर्चे की खुराक के बीच अनुपात का उपयोग किया गया था। परिणाम स्व-विषाक्तता में बेंजोडायजेपाइन सबसे अधिक बार इस्तेमाल की जाने वाली दवाएं थीं (अति-दवाने के 65%), इसके बाद नए एंटीडिप्रेसेंट्स (11%), ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स (टीसीए) (10%) और एंटीसाइकोटिक (8%) थे। इन तीन मनोवैज्ञानिक दवाओं में से किसी एक का अतिरक्षण उन रोगियों में काफी अधिक था जिन्हें ये दवाएं दी गई थीं। टीसीए के अतिरक्षण 47% मामलों में संभावित रूप से घातक थे। हालांकि, मनोचिकित्सा दवाओं की अधिक मात्रा लेने वाले सभी मरीजों को अच्छी तरह से ठीक किया गया और बिना किसी अनुक्रम के छुट्टी दे दी गई। इस अध्ययन से पता चलता है कि मनोवैज्ञानिक दवाएं, विशेष रूप से बेंजोडायजेपाइन, नए एंटीडिप्रेसेंट और एंटीसाइकोटिक, जब वे आत्म-विषाक्तता के लिए उपयोग किए जाते हैं, तो अपेक्षाकृत सुरक्षित होते हैं। यदि मानसिक रोग वाले मरीजों का इलाज कम किया जाता है, तो आत्महत्या का स्पष्ट और प्रलेखित उच्च जोखिम होता है। निष्कर्ष मानसिक दवाओं को लिखना बेहतर है, विशेष रूप से नए, न कि घातक ओवरडोज के अतिरंजित भय के कारण उन्हें रोकना |
39984099 | पृष्ठभूमि नई डब्ल्यूएचओ दिशानिर्देश एचआईवी-सकारात्मक व्यक्तियों के लिए सीडी 4 कोशिकाओं की संख्या ≤500 कोशिकाओं/μL के साथ एआरटी की शुरुआत की सिफारिश करते हैं, जो पहले की सिफारिश की गई सीमा से अधिक है। देश के निर्णय निर्माताओं को विचार करना चाहिए कि क्या एआरटी पात्रता को तदनुसार और विस्तारित किया जाए। हमने चार सेटिंग्स-दक्षिण अफ्रीका, जाम्बिया, भारत और वियतनाम में कई स्वतंत्र गणितीय मॉडल का उपयोग किया है-वर्तमान और विस्तारित उपचार कवरेज के परिदृश्यों के तहत विभिन्न वयस्क एआरटी पात्रता मानदंडों के संभावित स्वास्थ्य प्रभाव, लागत और लागत-प्रभावशीलता का मूल्यांकन करने के लिए, 20 वर्षों में अनुमानित परिणामों के साथ। विश्लेषणों ने सीडी4 ≤500 कोशिकाओं/μL या सभी एचआईवी-सकारात्मक वयस्कों के साथ व्यक्तियों को शामिल करने के लिए पात्रता का विस्तार करने पर विचार किया, सीडी4 ≤350 कोशिकाओं/μL के साथ शुरुआत की पिछली सिफारिश की तुलना में। हमने स्वास्थ्य प्रणाली के दृष्टिकोण से लागत का आकलन किया, और प्रतिस्पर्धी रणनीतियों की तुलना करने के लिए प्रति DALY को टाला गया ($/DALY) वृद्धिशील लागत की गणना की। रणनीतियों को बहुत लागत प्रभावी माना गया था यदि $/DALY देश के प्रति व्यक्ति सकल घरेलू उत्पाद (जीडीपी; दक्षिण अफ्रीका: $8040, जाम्बिया: $1425, भारत: $1489, वियतनाम: $1407) से कम था और यदि $/DALY प्रति व्यक्ति सकल घरेलू उत्पाद के तीन गुना से कम था तो लागत प्रभावी माना गया था। निष्कर्ष दक्षिण अफ्रीका में, सीडी4 ≤500 कोशिकाओं/μL के लिए एआरटी पात्रता का विस्तार करने की प्रति डेली टाल की गई लागत 2010 के दिशानिर्देशों की तुलना में $237 से $1691/डेली तक थी; जाम्बिया में, विस्तारित पात्रता लागत को कम करते हुए स्वास्थ्य परिणामों में सुधार करने से लेकर (यानी, $1691/डेली) तक थी। वर्तमान दिशा-निर्देशों पर हावी) $749/डीएएलवाई तक। परिणाम समान थे, जिसमें उपचार की पहुंच काफी बढ़ी थी और सभी एचआईवी-सकारात्मक वयस्कों के लिए पात्रता का विस्तार किया गया था। इसलिए सामान्य आबादी में उपचार कवरेज का विस्तार लागत प्रभावी पाया गया। भारत में, एचआईवी-सकारात्मक सभी व्यक्तियों के लिए पात्रता $131 से $241/डीएएलई तक थी और वियतनाम में सीडी4 ≤500 कोशिकाओं/μएल के लिए पात्रता $290/डीएएलई थी। केंद्रित महामारी में, प्रमुख आबादी के बीच विस्तारित पहुंच भी लागत प्रभावी थी। व्याख्या कम और मध्यम आय वाले क्षेत्रों में पहले के एआरटी पात्रता के लिए लागत प्रभावी होने का अनुमान है, हालांकि इन प्रश्नों पर फिर से विचार किया जाना चाहिए क्योंकि अधिक जानकारी उपलब्ध हो जाती है। स्वास्थ्य बजट के लिए प्रतिस्पर्धा करने वाले अन्य उच्च प्राथमिकता वाले स्वास्थ्य हस्तक्षेपों के बीच एआरटी को बढ़ाने पर विचार किया जाना चाहिए। बिल और मेलिंडा गेट्स फाउंडेशन और विश्व स्वास्थ्य संगठन। |
40005757 | जड़ी-बूटी कीटनाशक पैराक्वाट के गंभीर संपर्क में आने से आमतौर पर मृत्यु होती है, या तो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कास्टिक घावों, सदमे और तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम के कारण या अपवर्तक हाइपोक्सिमिया के साथ जुड़े फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस के प्रगतिशील विकास से संबंधित। हम एक 59 वर्षीय व्यक्ति में आत्मघाती पैराक्वाट सेवन के एक मामले की रिपोर्ट करते हैं। खराब पूर्वानुमान के अधिकांश संकेतक इस रोगी में पाए गए। उपचार में प्रारंभिक पाचन संबंधी अपशिष्ट और हेमोडायलिसिस शामिल थे, जिसके बाद एंटीऑक्सिडेंट थेरेपी, जिसमें डिफेरोक्सामाइन (100 mg/ kg 24 घंटों में) और एसिटाइलसिस्टीन का निरंतर जलसेक (300 mg/ kg/ day 3 सप्ताह के दौरान) शामिल था। रोगी को केवल एक नॉनलिगुरिक तीव्र गुर्दे की विफलता, यकृत परीक्षणों में एक मामूली परिवर्तन, और किसी भी श्वसन शिकायत के बिना सीओ ट्रांसफर फैक्टर की हानि हुई। गुर्दे और यकृत संबंधी विकार 1 महीने के भीतर पूरी तरह से ठीक हो गए, जबकि 14 महीने बाद भी सीओ ट्रांसफर फैक्टर में बदलाव नहीं आया। यह अवलोकन सुझाव देता है कि डिफेरोक्सामाइन और एसिटाइलसिस्टीन सहित एक एंटीऑक्सिडेंट थेरेपी का प्रारंभिक प्रशासन उन उपायों के साथ उपयोगी रूप से जुड़ा हो सकता है जो पाचन अवशोषण को रोकते हैं या संभावित घातक पैराक्वाट विषाक्तता में प्रणालीगत विषाक्तता को सीमित करने के लिए उन्मूलन को बढ़ाते हैं। |
40087494 | इंप्रेटिंग एक एपिजेनेटिक संशोधन है जो कुछ जीन की मोनोएलिलिक अभिव्यक्ति की ओर जाता है, और अध्ययनों के आधार पर माना जाता है कि मानव स्टेम सेल प्रत्यारोपण के लिए एक बाधा है, जो सुझाव देते हैं कि एपिजेनेटिक मार्क्स माउस भ्रूण रोगाणु (ईजी) और भ्रूण स्टेम (ईएस) कोशिकाओं में अस्थिर हैं। हालांकि, स्टेम सेल इंप्रेन्टिंग की जांच पहले सीधे मनुष्यों में नहीं की गई है। हमने पाया कि तीन इंप्रेन्टेड जीन, टीएसएससी5, एच19, और एसएनआरपीएन, इन विट्रो विभेदित मानव ईजी-व्युत्पन्न कोशिकाओं में मोनोएलिलिक अभिव्यक्ति दिखाते हैं, और एक चौथा जीन, आईजीएफ2, 4:1 से 5: 1 के अनुपात में आंशिक रूप से आराम से इंप्रेन्टिंग दिखाता है, जो सामान्य शारीरिक कोशिकाओं में पाए जाने वाले के समान है। इसके अतिरिक्त, हमने एक इंप्रेटिंग कंट्रोल क्षेत्र (आईसीआर) का सामान्य मेथिलिशन पाया जो एच19 और आईजीएफ2 इंप्रेटिंग को नियंत्रित करता है, यह सुझाव देता है कि इंप्रेटिंग मानव ईजी सेल प्रत्यारोपण के लिए एक महत्वपूर्ण एपिजेनेटिक बाधा नहीं हो सकती है। अंत में, हम अंतर-प्रजातीय क्रॉस के 8.5-दिवसीय भ्रूण से ईजी कोशिकाओं को उत्पन्न करके जीनोमिक इंप्रेन्टिंग का एक इन विट्रो माउस मॉडल बनाने में सक्षम थे, जिसमें असमान कोशिकाएं द्विवार्षिक अभिव्यक्ति दिखाती हैं और विभेदन के बाद वरीयता प्राप्त पैतृक एलील अभिव्यक्ति प्राप्त करती हैं। इस मॉडल को प्रजनन ईजी कोशिकाओं के एपिजेनेटिक संशोधनों के प्रयोगात्मक हेरफेर की अनुमति देनी चाहिए जो मानव स्टेम सेल अध्ययनों में संभव नहीं हो सकता है। |
40090058 | सी- जून एन- टर्मिनल किनासेस (जेएनके) सूजन के प्रमुख नियामक हैं और संवर्धित कोशिकाओं और पूरे जानवरों में इंसुलिन की क्रिया में हस्तक्षेप करते हैं। मोटापा कुल जेएनके गतिविधि को बढ़ाता है, और जेएनके 1, लेकिन जेएनके 2 की कमी के परिणामस्वरूप कम एडिपोसिटी और बेहतर इंसुलिन संवेदनशीलता होती है। दिलचस्प बात यह है कि Jnk2 ((-/-) चूहों में JNK सक्रियण का सामान्य से अधिक स्तर देखा जाता है, विशेष रूप से जिगर में, जो isoforms के बीच एक बातचीत को इंगित करता है जो अलग-थलग उत्परिवर्तित चूहों में JNK2 की चयापचय गतिविधि को मास्क कर सकता है। चयापचय होमियोस्टैसिस में जेएनके 2 आइसोफॉर्म की भूमिका को संबोधित करने के लिए, हमने जेएनके 1 ((-/-) और जेएनके 2 ((-/-) चूहों को पार किया और परिणामी उत्परिवर्ती एलील संयोजनों में शरीर के वजन और ग्लूकोज चयापचय की जांच की। सभी व्यवहार्य जीनोटाइपों की जांच में, हमने केवल Jnk1(-/-) और Jnk1(+/-) Jnk2(-/-) चूहों में शरीर के वजन में कमी और इंसुलिन संवेदनशीलता में वृद्धि देखी। चूहों के इन दो समूहों में भी अन्य सभी जीनोटाइप की तुलना में लीवर के ऊतकों में कम कुल जेएनके गतिविधि और साइटोकिन अभिव्यक्ति का प्रदर्शन किया गया। ये आंकड़े बताते हैं कि जेएनके2 आइसोफॉर्म चयापचय विनियमन में भी शामिल है, लेकिन जब जेएनके1 पूरी तरह से व्यक्त होता है तो इसका कार्य स्पष्ट नहीं होता है क्योंकि दोनों आइसोफॉर्म के बीच विनियामक क्रॉसस्टॉक होता है। |
40094786 | साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल) अपने लक्ष्य को तेजी से नष्ट कर देते हैं। यहां हम दिखाते हैं कि यद्यपि सीटीएल-लक्षित कोशिका संपर्क के 5 मिनट के भीतर लक्ष्य कोशिका मृत्यु होती है, सीडी 4 कोशिकाओं में देखी गई एक प्रतिरक्षा संबंधी सिनाप्स सीटीएल में तेजी से बनती है, जिसमें आसंजन प्रोटीन की एक अंगूठी एक आंतरिक सिग्नलिंग अणु डोमेन को घेरती है। लिटिक ग्रैन्यूल स्राव आसंजन अंगूठी के भीतर एक अलग डोमेन में होता है, जो एक्सोसाइटोसिस के दौरान सिग्नलिंग प्रोटीन संगठन को बनाए रखता है। जीवित और स्थिर कोशिका अध्ययनों से पता चलता है कि लक्षित कोशिकाओं के प्लाज्मा झिल्ली मार्करों को सीटीएल में स्थानांतरित किया जाता है क्योंकि कोशिकाएं अलग होती हैं। इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी सीटीएल और लक्ष्य कोशिका झिल्ली के बीच झिल्ली के पुलों को बनाने वाली निरंतरताओं को प्रकट करती है, जो इस हस्तांतरण के लिए एक संभावित तंत्र का सुझाव देती है। |
40096222 | जिन चूहों में जंक्शनल आसंजन अणु ए (जेएएम-ए, एफ11आर द्वारा एन्कोड किया गया) का अभाव होता है, उनमें आंतों के एपिथेलियल पारगम्यता, बैक्टीरियल ट्रांसलोकेशन और कोलोनिक लिम्फोसाइट्स की संख्या में वृद्धि होती है, फिर भी कोलाइटिस विकसित नहीं होता है। आंतों के एपिथेलियल पारगम्यता में वृद्धि के जवाब में अनुकूली प्रतिरक्षा क्षतिपूर्ति के योगदान की जांच करने के लिए, हमने तीव्र कोलाइटिस के लिए एफ11आर-आरएजी-आरएजी-आरएजी चूहों की संवेदनशीलता की जांच की। यद्यपि F11r(+/+) Rag1(-/-) चूहों में अनुकूली प्रतिरक्षा के नगण्य योगदान देखे गए, F11r(-/-) Rag1(-/-) चूहों में माइक्रोफ्लोरा-निर्भर कोलाइटिस में वृद्धि देखी गई। टी-सेल उपसमूहों के उन्मूलन और साइटोकिन विश्लेषणों ने एफ11आर-/ - चूहों में टीजीएफ-बीटा-उत्पादक सीडी4 ((+) टी-सेल के लिए एक सुरक्षात्मक भूमिका का खुलासा किया। इसके अतिरिक्त, JAM-A के नुकसान के परिणामस्वरूप श्लेष्म और सीरम IgA में वृद्धि हुई जो CD4 ((+) T कोशिकाओं और TGF-β पर निर्भर थी। F11r(+/+) IgA की अनुपस्थिति में रोग प्रभावित नहीं हुआ, जबकि F11r(-/-) IgA(-/-) चूहों में चोट से प्रेरित तीव्र कोलाइटिस के लिए स्पष्ट रूप से बढ़ी हुई संवेदनशीलता दिखाई दी। इन आंकड़ों से आंतों के एपिथेलियल अवरोध की स्थिति में तीव्र कोलाइटिस से अनुकूली प्रतिरक्षा-मध्यस्थता संरक्षण के लिए एक भूमिका स्थापित होती है। |
40127292 | एक दशक से अधिक समय पहले सेलुलर इफ्लक्स पंप को एन्कोड करने वाले जीन को बायोकेमिकली असंबंधित कैंसर विरोधी दवाओं के व्यापक स्पेक्ट्रम के प्रतिरोध प्रदान करने के लिए दिखाया गया था, इससे पहले कि यौगिक अपने इंट्रासेल्युलर लक्ष्यों तक पहुंच जाएं। हाल ही में यह स्पष्ट हो गया है कि कई दवाएं एक सामान्य एपोप्टोटिक कार्यक्रम को प्रेरित करती हैं, इस प्रकार इस कार्यक्रम में उत्परिवर्तन भी बहु-दवा प्रतिरोध पैदा कर सकता है। हालांकि, इस "पोस्टडैमेज" दवा प्रतिरोधी फेनोटाइप में एपोप्टोटिक दोषों के योगदान का गहन मूल्यांकन तकनीकी रूप से जटिल है, और इससे थेरेपी-प्रेरित कोशिका मृत्यु में एपोप्टोसिस के समग्र महत्व के बारे में अनिश्चितता पैदा हुई है। उदाहरण के लिए, रोगी नमूनों का उपयोग कर सहसंबंधी विश्लेषण बायोप्सी सामग्री में अज्ञात पृष्ठभूमि उत्परिवर्तन द्वारा सीमित हैं, और कैंसर कोशिका लाइनों का उपयोग करके परीक्षण गैर-शारीरिक स्थितियों द्वारा पक्षपाती हो सकते हैं। हमने उपचार के परिणाम पर एपोप्टोसिस के प्रभाव की जांच करने के लिए एक व्यवहार्य ट्रांसजेनिक कैंसर मॉडल का उपयोग करके इन प्रतिबंधों को दरकिनार करने की मांग की। यहां हम सेल संस्कृति आधारित परीक्षणों के संभावित सावधानियों पर चर्चा करते हैं, संभावित मॉडल सिस्टम के रूप में आनुवंशिक रूप से इंजीनियर चूहों की विशेषताओं को उजागर करते हैं, और आनुवंशिक रूप से परिभाषित घावों के साथ प्राथमिक लिम्फोमा की एक श्रृंखला में दवा प्रतिक्रियाओं का अध्ययन करने के लिए एक व्यवहार्य ट्रांसजेनिक माउस मॉडल का वर्णन करते हैं। उनके प्राकृतिक साइट पर इलाज किया। बहु-औषधि प्रतिरोध नैदानिक ऑन्कोलॉजी में एक अनसुलझी समस्या बनी हुई है। |
40145839 | एंजियोजेनेसिस से जुड़े आणविक मार्गों को लक्षित करना इन विवो इमेजिंग प्रौद्योगिकियों का उपयोग करके रोग रोगविज्ञान का पता लगाने में महान क्षमता प्रदान करता है। न्यूरक्तिकीकरण के लिए एन्डोथेलियल कोशिकाओं के सक्रियण और प्रवास की आवश्यकता होती है। अंतःस्रावी कोशिकाएं इंटीग्रिन नामक विभिन्न प्रकार के कोशिका आसंजन रिसेप्टर्स के साथ विशिष्ट बातचीत के माध्यम से एक्स्ट्रासेल्युलर मैट्रिक्स के साथ जुड़ती हैं। त्रिपेप्टाइड अनुक्रम आरजीडी युक्त पेप्टाइड्स को एंजियोजेनसिस से जुड़े अल्फावेटा3 और अल्फावेटा5 इंटीग्रिन के लिए उच्च आत्मीयता के साथ बांधने के लिए जाना जाता है। हम यहां आरजीडी युक्त पेप्टाइड एनसी-100717 के संश्लेषण और इन विट्रो बाध्यकारी आत्मीयता और इस मध्यवर्ती से प्राप्त आणविक जांच की एक श्रृंखला प्रस्तुत करते हैं। |
40156901 | पृष्ठभूमि हृदय शल्य चिकित्सा के बाद तीव्र किडनी की चोट (एकेआई) बढ़ी हुई रोगजनकता और मृत्यु दर से जुड़ी है। हमने यह मूल्यांकन किया कि क्या स्टेटिन उपचार के साथ पोस्टऑपरेटिव एकेआई की कम घटनाएं जुड़ी हुई हैं 2,104 लगातार रोगियों में जिन्होंने मिनियापोलिस वेटरन्स एडमिनिस्ट्रेशन मेडिकल सेंटर में कोरोनरी धमनी बाईपास ग्राफ्ट या वाल्व सर्जरी की थी। तीव्र गुर्दे की चोट को एकेआई नेटवर्क के अनुसार सर्जरी के बाद 48 घंटों के भीतर 0. 3 मिलीग्राम/ डीएल से अधिक या सीरम क्रिएटिनिन में 50% से अधिक की सापेक्ष वृद्धि के रूप में परिभाषित किया गया था या पोस्टऑपरेटिव हेमोडायलिसिस की आवश्यकता थी। स्टैटिन और नो-स्टैटिन उपचार समूहों के बीच के अंतरों को समायोजित करने के लिए प्रवृत्ति स्कोर का उपयोग किया गया था। सभी स्टैटिन को समकक्ष खुराक वाले सिम्वास्टैटिन में परिवर्तित किया गया और उच्च खुराक (≥40 मिलीग्राम) और कम खुराक (< 40 मिलीग्राम) स्टैटिन समूहों के निर्माण के लिए मध्य में विभाजित किया गया। परिणाम 2,104 रोगियों में से 1,435 (68%) स्टैटिन (638 उच्च खुराक) ले रहे थे और 495 (24%) ने AKI विकसित किया (25% उच्च खुराक बनाम 40% कम खुराक बनाम 35% कोई स्टैटिन नहीं; p = 0. 014). एकेआई के स्वतंत्र पूर्वानुमान थेः पूर्व- शल्य चिकित्सा ग्लूमेरुलर निस्पंदन दर (पी = 0. 003), मधुमेह (पी = 0. 02), कोरोनरी धमनी बाईपास ग्राफ्ट के साथ या बिना वाल्व सर्जरी (पी = 0. 024), कार्डियोपल्मोनरी बाईपास समय (पी = 0. 001), और इंट्राऑर्टिक बैलून पंप (पी = 0. 055) । प्रवृत्ति समायोजन के बाद स्टाटिन उपचार के साथ पोस्टऑपरेटिव AKI (ऑड्स रेश्यो 0. 79; 95% विश्वास अंतराल 0. 59 से 1. 06; p = 0. 11 उच्च खुराक बनाम कोई- स्टाटिन के लिए) के साथ जुड़ा नहीं था। AKI के सभी स्वतंत्र पूर्वानुमानों के लिए पूर्ण समायोजन के बाद, परिणाम नहीं बदले। स्टैटिन का पोस्टऑपरेटिव हेमोडायलिसिस की घटना पर कोई प्रभाव नहीं था (0. 8% उच्च खुराक बनाम 1. 9% कम खुराक बनाम 1% नो-स्टैटिन; पी = 0. 15) । निष्कर्ष स्टैटिन उपचार हृदय सर्जरी के बाद AKI की कम घटना के साथ जुड़ा नहीं है। |
40164383 | मेसेंकिमल स्टेम सेल (एमएससी) का मूल्यांकन इस्केमिक कार्डियोमायोपैथी (आईसीएम) के लिए एक चिकित्सा के रूप में किया जा रहा है। स्वजातीय और सजातीय दोनों एमएससी थेरेपी संभव हैं; हालांकि, उनकी सुरक्षा और प्रभावकारिता की तुलना नहीं की गई है। उद्देश्य यह परीक्षण करना कि क्या आईसीएम के कारण बाएं वेंट्रिकुलर (एलवी) विकार वाले रोगियों में एलोजेनिक एमएससी उतनी ही सुरक्षित और प्रभावी हैं जितनी कि ऑटॉलॉगस एमएससी। डिजाइन, सेटिंग और मरीज 2 अप्रैल, 2010 और 14 सितंबर, 2011 के बीच आईसीएम के कारण एलवी डिसफंक्शन वाले 30 मरीजों में एलोजेनिक और ऑटॉलॉगस एमएससी की एक चरण 1/2 यादृच्छिक तुलना (पोसीडॉन अध्ययन) 13 महीने के अनुवर्ती के साथ। हस्तक्षेप बीस मिलियन, 100 मिलियन, या 200 मिलियन कोशिकाओं (5 रोगियों में प्रत्येक सेल प्रकार के लिए खुराक स्तर) 10 एलवी साइटों में transendocardial स्टेम सेल इंजेक्शन द्वारा वितरित किए गए थे. मुख्य परिणाम उपाय उपचार से उत्पन्न पूर्व-निर्धारित गंभीर प्रतिकूल घटनाओं (एसएई) की तीस दिन की पोस्ट-कैथेटराइजेशन घटना। प्रभावकारिता मूल्यांकन में 6- मिनट की पैदल परीक्षा, व्यायाम पीक वीओ 2, मिनेसोटा लिविंग विद हार्ट फेल्योर प्रश्नावली (एमएलएचएफक्यू), न्यूयॉर्क हार्ट एसोसिएशन क्लास, एलवी वॉल्यूम, इजेक्शन फ्रैक्शन (ईएफ), प्रारंभिक वृद्धि दोष (ईईडी; इंफार्क्ट आकार), और गोलाकारता सूचकांक शामिल थे। परिणाम 30 दिनों के भीतर, प्रत्येक समूह में 1 रोगी (उपचार-उभरते एसएई दर, 6. 7%) को हृदय विफलता के लिए अस्पताल में भर्ती कराया गया था, जो कि पूर्वनिर्धारित 25% की रोकथाम घटना दर से कम था। एक वर्ष में एसएई की घटना 33.3% (एन = 5) एलोजेनिक समूह में और 53.3% (एन = 8) ऑटोलॉग समूह में थी (पी = .46) । 1 वर्ष में, ऑटॉलॉग समूह (पी = 0. 10) में 4 रोगियों (26. 7%) की तुलना में एलोजेनिक प्राप्तकर्ताओं में कोई वेंट्रिकुलर अरिथ्मी एसएई नहीं देखा गया था। प्रारंभिक स्थिति के सापेक्ष, स्व-सहायक लेकिन एलोजेनिक एमएससी थेरेपी 6 मिनट चलने वाले परीक्षण और एमएलएचएफक्यू स्कोर में सुधार के साथ जुड़ा हुआ था, लेकिन न ही व्यायाम वीओ 2 मैक्स में सुधार हुआ। एलोजेनिक और ऑटॉलॉग एमएससी ने औसत ईईडी को - 33. 21% (95% आईसी, - 43. 61% से - 22. 81%; पी < . 001) और गोलाकारता सूचकांक में कमी दी लेकिन ईएफ में वृद्धि नहीं की। एलोजेनिक एमएससी ने एलवी एंड-डायस्टोलिक वॉल्यूम को कम किया। कम खुराक की एकाग्रता वाले एमएससी (20 मिलियन कोशिकाओं) ने एलवी वॉल्यूम में सबसे बड़ी कमी और ईएफ में वृद्धि की। एलोजेनिक एमएससी ने महत्वपूर्ण दाता-विशिष्ट एलोइम्यून प्रतिक्रियाओं को उत्तेजित नहीं किया। निष्कर्ष आईसीएम के साथ रोगियों के इस प्रारंभिक चरण के अध्ययन में, प्लेसबो नियंत्रण के बिना एलोजेनिक और ऑटॉलॉगस एमएससी के ट्रांसएंडोकार्डियल इंजेक्शन दोनों उपचार-उभरते एसएई की कम दर के साथ जुड़े थे, जिसमें इम्यूनोलॉजिकल प्रतिक्रियाएं शामिल हैं। कुल मिलाकर, एमएससी इंजेक्शन ने रोगी की कार्यात्मक क्षमता, जीवन की गुणवत्ता और वेंट्रिकुलर रीमोडेलिंग को अनुकूल रूप से प्रभावित किया। ट्रायल रजिस्ट्रेशन clinicaltrials.gov पहचानकर्ताः NCT01087996 |
40234452 | चूहों की दीर्घकालिक रक्तजनन पुनःसंरचना कोशिकाएं सी-किट+एसकेए-1+लिन- (केएसएल) कोशिका आबादी में मौजूद हैं; उनमें से, सीडी34 ((कम/-) कोशिकाएं वयस्क अस्थि मज्जा में रक्तजनन स्टेम कोशिकाओं की सबसे उच्च शुद्ध आबादी का प्रतिनिधित्व करती हैं। यहां, हम प्रदर्शित करते हैं कि एचईएस -1 जीन के साथ सीडी 34 ((निम्न/-) सी-किट+स्का -1+लिन- (34-केएसएल) कोशिकाओं का रेट्रोवायरस-मध्यस्थता संचरण, जो एक बुनियादी हेलिक्स-लूप-हेलिक्स ट्रांसक्रिप्शन कारक को एनकोड करता है जो नॉच रिसेप्टर के डाउनस्ट्रीम कार्य करता है, और भ्रूण में तंत्रिका स्टेम कोशिकाओं के विकास चरण के लिए एक प्रमुख अणु है, इन कोशिकाओं की दीर्घकालिक पुनर्गठन गतिविधि को इन विट्रो में संरक्षित करता है। हम यह भी दिखाते हैं कि एचईएस-१ ट्रांसड्यूस्ड ३४-केएसएल आबादी से प्राप्त कोशिकाएं नकारात्मक होशेस्ट डाई डाईंग की विशेषता वाले वंशज पैदा करती हैं, जो साइड आबादी को परिभाषित करती है, और प्रत्येक प्राप्तकर्ता माउस में अस्थि मज्जा केएसएल आबादी में सीडी३४ (कम/-) प्रोफाइल के साथ गैर-अनुवादित ३४-केएसएल-व्युत्पन्न प्रतिस्पर्धी कोशिकाओं द्वारा उत्पादित ३.५ और ७.८ गुना अनुपात में होती है। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि एचईएस-1 34-केएसएल स्टेम कोशिकाओं की दीर्घकालिक पुनर्गठित रक्तजनन गतिविधि को एक्स-वीवो में संरक्षित करता है। अनावश्यक कोशिका विभाजन से पहले 34-केएसएल आबादी में एचईएस-1 प्रोटीन का अप-विनियमन, अर्थात रेट्रोवायरस ट्रांसडक्शन के बिना, हेमटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं के पूर्ण विस्तार के लिए एक शक्तिशाली दृष्टिकोण का प्रतिनिधित्व कर सकता है। |
40254495 | कोशिका के कार्य के लिए प्रतिलिपि विनियमन आवश्यक है और गलत विनियमन से रोग हो सकता है। ट्रांसक्रिप्टोम का सर्वेक्षण करने के लिए प्रौद्योगिकियों के बावजूद, हमें ट्रांसक्रिप्ट गतिशीलता की व्यापक समझ की कमी है, जो मात्रात्मक जीव विज्ञान को सीमित करती है। यह भ्रूण विकास में एक तीव्र चुनौती है, जहां जीन अभिव्यक्ति में तेजी से परिवर्तन कोशिका भाग्य निर्णयों को निर्धारित करते हैं। ज़ेनोपस भ्रूणों के अति-उच्च आवृत्ति के नमूने और अनुक्रम पढ़ने के पूर्ण सामान्यीकरण द्वारा, हम पूर्ण प्रतिलेख संख्याओं में चिकनी जीन अभिव्यक्ति प्रक्षेपवक्र प्रस्तुत करते हैं। मानव गर्भावस्था के पहले 8 सप्ताह के विकास की अवधि के दौरान, प्रतिलिपि गतिशीलता परिमाण के आठ आदेशों से भिन्न होती है। अभिव्यक्ति गतिशीलता द्वारा जीन को क्रमबद्ध करते हुए, हम पाते हैं कि "अवधिगत सह-अभिव्यक्ति" सामान्य जीन कार्य की भविष्यवाणी करती है। उल्लेखनीय रूप से, एक एकल पैरामीटर, विशेषता समय-मान, वैश्विक रूप से प्रतिलिपि गतिशीलता को वर्गीकृत कर सकता है और विकास को विनियमित करने वाले जीन को सेलुलर चयापचय में शामिल लोगों से अलग कर सकता है। कुल मिलाकर, हमारा विश्लेषण मातृ और भ्रूण प्रतिलिपि के पुनर्गठन में अभूतपूर्व अंतर्दृष्टि प्रदान करता है और मात्रात्मक जीव विज्ञान करने की हमारी क्षमता को फिर से परिभाषित करता है। |
40312663 | इन्फ्लेमासोम-मध्यस्थ IL-1 बीटा उत्पादन जन्मजात प्रतिरक्षा दोषों के लिए केंद्रीय है जो कुछ स्वतः भड़काऊ रोगों को जन्म देते हैं और IL-17-उत्पादक CD4 (T) T (Th17) कोशिकाओं की पीढ़ी से भी जुड़ा हो सकता है जो स्वतः प्रतिरक्षा के मध्यस्थ हैं। हालांकि, संक्रमण के लिए अनुकूली प्रतिरक्षा को चलाने में इन्फ्लेमासोम की भूमिका को संबोधित नहीं किया गया है। इस लेख में, हम प्रदर्शित करते हैं कि इन्फ्लेमासोम-मध्यस्थ IL-1 बीटा Ag-विशिष्ट Th17 कोशिकाओं को बढ़ावा देने और बोर्डेटेला पर्टूसिस संक्रमण के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा उत्पन्न करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एक मुरिन श्वसन चुनौती मॉडल का उपयोग करते हुए, हमने दिखाया कि आईएल-1आर टाइप I-दोष (आईएल-1आरआई ((-/-)) चूहों में बी. पर्टुसिस संक्रमण का कोर्स काफी बढ़ गया था। हमने पाया कि एडेनिलेट साइक्लेस टॉक्सिन (सीएए), बी. पर्टुसिस द्वारा स्रावित एक प्रमुख विषाक्तता कारक, डेंड्रिटिक कोशिकाओं द्वारा कैस्पेस -1 और एनएएलपी 3-युक्त इंफ्लेमेसोम कॉम्प्लेक्स के सक्रियण के माध्यम से मजबूत आईएल -1 बीटा उत्पादन को प्रेरित करता है। उत्परिवर्ती विषाक्त पदार्थों का उपयोग करके, हम यह प्रदर्शित करते हैं कि कैस्पेस-१ का सीआईए-मध्यस्थ सक्रियण एडेनिलेट साइक्लेस एंजाइम गतिविधि पर निर्भर नहीं था, बल्कि सीआईए की छिद्र-निर्माण क्षमता पर निर्भर था। इसके अतिरिक्त, CyaA ने जंगली प्रकार के लेकिन IL-1RI- (/-) चूहों में एजी-विशिष्ट Th17 कोशिकाओं की प्रेरण को बढ़ावा दिया। इसके अलावा, आईएल - 17 दोषपूर्ण चूहों में जीवाणु भार बढ़ाया गया था। हमारे निष्कर्षों से पता चलता है कि बी. पर्टूसिस से एक विषाक्तता कारक सीयाए, एनएएलपी 3 इन्फ्लेमेसोम के सक्रियण के माध्यम से जन्मजात आईएल -1 बीटा उत्पादन को बढ़ावा देता है और इस प्रकार, टी सेल प्रतिक्रियाओं को थ 17 उपप्रकार की ओर ध्रुवीकृत करता है। मेजबान प्रतिरक्षा को कम करने में इसकी ज्ञात भूमिका के अलावा, हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि सीआईएआई आईएल-1बीटा-मध्यस्थता वाली टी 17 कोशिकाओं को बढ़ावा दे सकता है, जो श्वसन पथ से बैक्टीरिया की निकासी को बढ़ावा देते हैं। |
40323148 | जबकि सूक्ष्म रोगजनकों के भड़काऊ फागोसाइटोसिस और एपोप्टोटिक कोशिकाओं के गैर-भड़काऊ फागोसाइटोसिस का व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है, संक्रमण के प्रत्यक्ष परिणाम के रूप में एपोप्टोसिस से गुजरने वाली मेजबान कोशिकाओं की जन्मजात प्रतिरक्षा मान्यता के परिणाम अस्पष्ट हैं। इस स्थिति में, जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली मिश्रित संकेतों से सामना करती है, जो एपोप्टोटिक कोशिकाओं से और संक्रमित रोगजनकों से होती हैं। परमाणु रिसेप्टर सक्रियण को एपोप्टोटिक सेल मान्यता के डाउनस्ट्रीम में शामिल किया गया है जबकि टोल-जैसे रिसेप्टर प्रोटोटाइपिक सूजन रिसेप्टर हैं जो संक्रमण के दौरान लगे हुए हैं। जब दोनों संकेत एक साथ आते हैं, तो घटनाओं का एक नया सेट होता है जो सूजन-प्रतिक्रिया जीन के एक उप-समूह के ट्रांसप्रेशन से शुरू होता है और टी हेल्पर -17 अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के प्रेरण के साथ समाप्त होता है। यह प्रतिक्रिया सबसे अधिक उपयुक्त है संक्रमणकारी रोगजनकों को साफ करने और संक्रमण के दौरान मेजबान ऊतक को हुई क्षति की मरम्मत के लिए। |
40323454 | IGH@ और BCL3 लोकी को शामिल करने वाला t(14;19)(q32;q13) बी-सेल घातक रोगों में पाया जाने वाला एक दुर्लभ साइटोजेनेटिक असामान्यता है। हम t(14;19) ((q32;q13) के साथ क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया/छोटे लिम्फोसाइटिक लिम्फोमा (सीएलएल/एसएलएल) के 14 मामलों की क्लिनिकोपैथोलॉजिकल, साइटोजेनिक और आणविक आनुवंशिक विशेषताओं का वर्णन करते हैं। सभी रोगियों (10 पुरुषों और 4 महिलाओं) में लिम्फोसाइटोसिस था; 10 में लिम्फैडेनोपैथी थी। रक्त और अस्थि मज्जा लिम्फोसाइट्स मुख्य रूप से छोटे थे, लेकिन साइटोलॉजिकल और इम्यूनोफेनोटाइपिक रूप से असामान्य थे। सभी मामलों में, टी (१४,१९) न्यूओप्लास्टिक स्टेम लाइन में पाया गया; यह ४ में एकमात्र असामान्यता थी। दस मामलों में अतिरिक्त साइटोजेनेटिक असामान्यताएं दिखाई दीं, जिनमें 9 में ट्राइसोमी 12 और 7 में जटिल कैरियोटाइप शामिल थे। सभी मामलों में फ्लोरोसेंस इन सिटू हाइब्रिडाइजेशन ने IGH@/BCL3 फ्यूजन जीन का प्रदर्शन किया। सभी मामलों में, IGHV जीन अपरिवर्तित थे, लेकिन केवल 7 ने ZAP70 व्यक्त किया। सात मामलों में प्राथमिकता के साथ IGHV4-39 का उपयोग किया गया। हमारे परिणाम बताते हैं कि t(14;19)(q32;q13) विशिष्ट क्लिनिकोपैथोलॉजिकल और आनुवंशिक विशेषताओं के साथ CLL/SLL के उपसमूह की पहचान करता है। इसके अलावा, t (१४,१९) एक प्रारंभिक, संभवतः प्राथमिक, आनुवंशिक घटना का प्रतिनिधित्व कर सकता है। |
Subsets and Splits