_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 237
10.4k
|
|---|---|
3981244 | లైంగిక ఆరోగ్యం వయస్సుతో తీవ్రంగా తగ్గుతుంది. 40 ఏళ్లు పైబడిన పురుషుల్లో, అంగస్తంభన (ED) అనేది అత్యంత సాధారణమైన లైంగిక రుగ్మత. ED కి సంబంధించిన శారీరక మరియు మానసిక ప్రమాద కారకాలు గుర్తించబడినప్పటికీ, రక్షణ కారకాలు ఇంకా నిర్ణయించబడలేదు. ఈనాటి వరకు, ఏ అధ్యయనమూ ఎండోక్రైన్ మరియు మానసిక సామాజిక కారకాలను సమాంతరంగా పరిశీలించలేదు, వయస్సు సంబంధిత ED పెరుగుదలలో వాటి మార్పు ప్రభావం గురించి. 40 మరియు 75 సంవత్సరాల మధ్య వయస్సు గల 271 మంది స్వీయ నివేదిక ఆరోగ్యకరమైన పురుషులు లైంగిక పనితీరుపై మానసిక కొలత డేటా మరియు సంభావ్య మానసిక సామాజిక రక్షణ కారకాల సమితి మరియు స్టెరాయిడ్ హార్మోన్లు మరియు ప్రో ఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్ల విశ్లేషణ కోసం లాలాజల నమూనాలను అందించారు. పాల్గొన్న వారిలో సుమారు 35% మంది కనీసం తేలికపాటి ED ను నివేదించారు. ED తో ప్రత్యక్ష అనుబంధాలు సాధారణ ఆరోగ్యం, భావోద్వేగ మద్దతు, సంబంధాల నాణ్యత, సాన్నిహిత్య ప్రేరణ కోసం గుర్తించబడ్డాయి కాని స్టెరాయిడ్ హార్మోన్లు లేదా ప్రో- ఇన్ఫ్లమేటరీ మార్కర్లకు కాదు. వయస్సు మరియు ED మధ్య సంబంధానికి సంబంధించిన మోడరేషన్ విశ్లేషణలు టెస్టోస్టెరాన్ (T), డెహైడ్రోపియాండ్రోస్టెరాన్ (DHEA), సాధారణ ఆరోగ్యం, భావోద్వేగ మద్దతు, సాన్నిహిత్య ప్రేరణ మరియు ఇంటర్లూకిన్ - 6 (అన్ని p < . T, DHEA, మరియు మానసిక కొలతలకు సంబంధించి ఇడి ఉన్న మరియు లేని వృద్ధుల మధ్య సమూహ వ్యత్యాసాలు కనిపించాయి, అవి సాధారణ ఆరోగ్యం, భావోద్వేగ మద్దతు, జీవిత సంతృప్తి మరియు సాన్నిహిత్య ప్రేరణ (అన్ని p < . మానసిక సామాజిక మరియు ఎండోక్రైన్ పారామితులు రెండూ వయస్సు మరియు లైంగిక ఆరోగ్యానికి మధ్య సంబంధాన్ని తగ్గించాయి. సాధారణ ఆరోగ్యం, భావోద్వేగ మద్దతు, సన్నిహిత ప్రేరణ మరియు సంబంధాల నాణ్యత ED కి వ్యతిరేకంగా మానసిక-సామాజిక రక్షణ కారకాలుగా ఉద్భవించాయి. అధిక T మరియు DHEA మరియు తక్కువ ఇంటర్లూకిన్ - 6 స్థాయిలు కూడా ED లో వయస్సు-సంబంధిత పెరుగుదలకు వ్యతిరేకంగా బఫర్ చేయబడ్డాయి. |
3981613 | మానవ కణజాలం, జీవ ఇంజనీరింగ్, జెనోట్రాన్స్ప్లాంటేషన్ మరియు జన్యువు సవరణ యొక్క ప్రాసెసింగ్ మరియు సంస్కృతిలో ఇటీవలి పురోగతులతో పాటు, ప్రేరిత ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ సెల్స్ (ఐపిఎస్సిలు) మానవ క్యాన్సర్ అధ్యయనం కోసం అనేక కొత్త అవకాశాలను అందిస్తున్నాయి. ఐపిఎస్సి మోడలింగ్ యొక్క ప్రధాన ప్రయోజనాలు మరియు పరిమితులు మరియు రోగి-ఉత్పన్న క్యాన్సర్ నమూనాలు, ఆర్గానోయిడ్స్, ఆర్గాన్స్-ఆన్-చిప్స్ మరియు రోగి-ఉత్పన్న జెనోగ్రాఫ్ట్స్ (పిడిఎక్స్) వంటి ఇతర రోగులతో ఈ పద్ధతి ఎలా కలుస్తుంది అనే దాని గురించి ఇక్కడ చర్చించాము. ఐపిఎస్సి నమూనాలు ఇప్పటికే ఉన్న వ్యవస్థలు మరియు జంతు నమూనాలు అందించే వాటికి మించి అందించగల అవకాశాలను మేము హైలైట్ చేస్తాము మరియు ఈ సాంకేతిక పరిజ్ఞానాన్ని విస్తృతంగా స్వీకరించడానికి భవిష్యత్తులో మెరుగుదలలకు ప్రస్తుత సవాళ్లు మరియు కీలకమైన ప్రాంతాలను అందిస్తున్నాము. |
3981729 | ఫైటోపాథోజెనిక్ బాక్టీరియా ద్వారా స్రవింపబడే TAL (ట్రాన్స్క్రిప్షన్ యాక్టివేటర్ లాంటి) ఎఫెక్టర్లు, టెన్డం రిపీట్స్ యొక్క కేంద్ర డొమైన్ ద్వారా హోస్ట్ DNA శ్రేణులను గుర్తిస్తాయి. ప్రతి పునరావృతంలో 33 నుండి 35 సంరక్షించబడిన అమైనో ఆమ్లాలు ఉంటాయి మరియు 12 మరియు 13 స్థానాల్లో రెండు హైపర్ వేరియబుల్ అవశేషాలను (రిపీట్ వేరియబుల్ డైరెస్డిడ్యూస్ (RVDs) అని పిలుస్తారు) ఉపయోగించి ఒక నిర్దిష్ట బేస్ జతని లక్ష్యంగా చేసుకుంటాయి. ఇక్కడ, మేము 11.5 పునరావృత TAL ఎఫెక్టర్ యొక్క క్రిస్టల్ నిర్మాణాలను DNA- రహిత మరియు DNA- కట్టుబడి ఉన్న రాష్ట్రాలలో నివేదిస్తాము. ప్రతి TAL పునరావృతంలో రెండు హెలికాప్టర్లు ఉంటాయి, ఇవి RVD కలిగిన చిన్న లూప్ ద్వారా అనుసంధానించబడి ఉంటాయి. 11.5 పునరావృత్తులు కుడి చేతి, సూపర్ హెలికల్ నిర్మాణాన్ని ఏర్పరుస్తాయి, ఇది DNA డ్యూప్లెక్స్ యొక్క సెన్స్ స్ట్రాండ్ వెంట ట్రాక్ చేస్తుంది, RVD లు ప్రధాన గాడిని సంప్రదిస్తాయి. 12వ అవశేషం RVD లూప్ను స్థిరీకరిస్తుంది, 13వ అవశేషం బేస్-నిర్దిష్ట పరిచయాన్ని చేస్తుంది. TAL ఎఫెక్టర్ల ద్వారా DNA గుర్తింపును అర్థం చేసుకోవడం బయోటెక్నాలజీ అనువర్తనాలతో DNA- బైండింగ్ ప్రోటీన్ల యొక్క హేతుబద్ధమైన రూపకల్పనను సులభతరం చేస్తుంది. |
3984231 | గుండె వైఫల్యానికి దారితీసిన మయోకార్డియల్ ఇన్ఫార్క్షన్ (MI) తరువాత ప్రతికూల పునర్నిర్మాణం వాపు యొక్క అసమతుల్య పరిష్కారం ద్వారా నడపబడుతుంది. మాక్రోఫేజ్ కణం పోస్ట్- MI మంట యొక్క ముఖ్యమైన నియంత్రణ, మాక్రోఫేజ్ ఉప రకాలు మంటను ప్రోత్సహించడానికి మరియు గాయం (M1 ఫినోటైప్) విస్తరించడానికి లేదా మంటను అణచివేయడానికి మరియు మచ్చల నిర్మాణాన్ని ప్రోత్సహించడానికి (M2 ఫినోటైప్) మధ్యవర్తులను స్రవిస్తాయి. మెంబ్రేన్ స్కాఫోల్డింగ్ ప్రోటీన్ అయిన కావేలిన్ -1 (కావ్ 1) లేకపోవడం ఎలుకలలో ప్రతికూల హృదయ పునర్నిర్మాణంతో సంబంధం కలిగి ఉందని మేము ఇంతకుముందు చూపించాము, కాని దీనికి కారణమైన యంత్రాంగాలు ఇంకా వివరించబడలేదు. ఈ అధ్యయనంలో, C57BL6/J (WT) మరియు Cav1 ((tm1Mls/J) (Cav1 ((-/-)) ఎలుకలను ఉపయోగించి మాక్రోఫేజ్ల క్రియాశీలతలో Cav1 పాత్రను పరిశీలిస్తాము. ఎకోకార్డియోగ్రఫీ ద్వారా, WT మరియు Cav1 ((- / -)) ఎలుకలలో హృదయ పనితీరు MI తరువాత 3 రోజుల తర్వాత పోల్చదగినది. Cav1 లేకపోవడంతో, ఇన్ఫార్క్ట్ జోన్లో ఆశ్చర్యకరంగా అధిక శాతం M2 మాక్రోఫాగెస్ (అర్గినేస్ - 1 పాజిటివ్) కనుగొనబడ్డాయి. దీనికి విరుద్ధంగా, WT ఎలుకలలో MI తరువాత Cav1 ఫంక్షన్ను పునరుద్ధరించడం ద్వారా Cav1 స్కాఫ్ఫోల్డింగ్ డొమైన్ను తిరిగి జోడించడం ద్వారా M2 యాక్టివేషన్ ప్రొఫైల్ తగ్గింది. అంతేకాకుండా, Cav1 శూన్య మాక్రోఫాగెస్ యొక్క దత్తత బదిలీ WT ఎలుకలలో d3 పోస్ట్- MI వద్ద d14 పోస్ట్- MI వద్ద ప్రతికూల కార్డియాక్ పునర్నిర్మాణాన్ని తీవ్రతరం చేసింది. ఇన్ విట్రో అధ్యయనాలు Cav1 నిల్ మాక్రోఫాగెస్ IL- 4 ఉద్దీపనకు ప్రతిస్పందనగా మరింత స్పష్టమైన M2 ప్రొఫైల్ క్రియాశీలతను కలిగి ఉన్నాయని వెల్లడించాయి. ముగింపులో, Cav1 తొలగింపు MI తరువాత అనేక రకాల మలడప్టివ్ రిపేర్ ప్రక్రియలను ప్రోత్సహిస్తుంది, వీటిలో పెరిగిన TGF- β సిగ్నలింగ్, పెరిగిన M2 మాక్రోఫాజ్ చొచ్చుకుపోవడం మరియు M1/ M2 సమతుల్యత యొక్క క్రమరాహిత్యం. వాపు ప్రతిస్పందన దశలో Cav1 పనితీరును నియంత్రించే చికిత్సా జోక్యం ద్వారా కార్డియాక్ పునర్నిర్మాణాన్ని మెరుగుపరచవచ్చని మా డేటా సూచిస్తుంది. |
4020950 | ఎక్సోసోములు ఎండోసోమల్ మూలానికి చెందిన ఎక్స్ట్రాసెల్యులర్ వెసిక్ల్స్, ఇవి ఇంటర్సెల్యులర్ కమ్యూనికేషన్ యొక్క కీలక మధ్యవర్తులుగా ఉద్భవించాయి. కార్డియోమియోసైట్లు, ఎండోథెలియల్ కణాలు, ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లు సహా అన్ని ప్రధాన కార్డియాక్ సెల్ రకాలు సెల్యులార్ ఫంక్షన్లను మాడ్యులేట్ చేసే ఎక్సోసోమ్లను విడుదల చేస్తాయి. మానవ హృదయ పూర్వీకుల కణాల (CPC లు) నుండి విడుదలయ్యే ఎక్సోజోములు హృదయ రక్షణను కలిగి ఉంటాయి మరియు మయోకార్డియల్ ఇన్ఫార్క్షన్ తర్వాత వారి మాతృ కణాల ద్వారా సాధించిన దానితో పోల్చదగిన స్థాయిలో హృదయ పనితీరును మెరుగుపరుస్తాయి. కార్డియాక్ పూర్వీక కణాల నుంచి ఉత్పన్నమైన ఎక్సోసోములు కార్డియోప్రొటెక్టివ్ మైక్రోఆర్ఎన్ఎలతో, ముఖ్యంగా మిఆర్ - 146 ఎ - 3 పితో సమృద్ధిగా ఉంటాయి. ప్రసరణ ఎక్సోసోములు రిమోట్ ఇస్కీమిక్ ప్రీ కండిషనింగ్ మధ్యవర్తిత్వం వహిస్తాయి. అంతేకాకుండా, ప్రస్తుతం వీటిని రోగ నిర్ధారణ మార్కర్లుగా పరిశోధనలు జరుగుతున్నాయి. సెల్-ఉత్పన్నమైన ఎక్స్ట్రాసెల్యులర్ సిగ్నలింగ్ ఆర్గానెల్స్ స్టెమ్ సెల్స్ యొక్క పారాక్రిన్ ప్రభావాలను మధ్యవర్తిత్వం వహించాయని కనుగొన్నందుకు సెల్-ఫ్రీ వ్యూహాలు సెల్ మార్పిడిని భర్తీ చేయగలవని సూచిస్తుంది. ఈ సమీక్షలో హృదయనాళ శరీరశాస్త్రంలో ఎక్సోసోమ్ల యొక్క అభివృద్ధి చెందుతున్న పాత్రలను చర్చిస్తారు, CPC- ఉత్పన్నమైన ఎక్సోసోమ్ల యొక్క హృదయ రక్షణ కార్యకలాపాలపై దృష్టి పెడతారు. |
4036038 | పురుషుల ఆరోగ్యకరమైన వృద్ధాప్యం పై పరిశోధనలో వయసుతో సంబంధం ఉన్న హార్మోన్ల మార్పులపై ఎక్కువగా దృష్టి పెట్టారు. టెస్టోస్టెరాన్ (టి) క్షీణత ప్రధానంగా పరిశోధించబడుతుంది, అయితే ఇతర సెక్స్ స్టెరాయిడ్లలో (డిహైడ్రోపియాండ్రోస్టెరాన్ [డిహెచ్ఇఎ], ఎస్ట్రాడియోల్ [ఇ 2], ప్రొజెస్టెరాన్ [పి]) వయస్సు-సంబంధిత మార్పులు ఎక్కువగా నిర్లక్ష్యం చేయబడతాయి. పురుషులలో వృద్ధాప్య ప్రక్రియలను ప్రతిబింబించే సమగ్ర హార్మోన్ పరామితిని ఇంకా గుర్తించలేదు. 40 మరియు 75 సంవత్సరాల మధ్య వయస్సు గల 271 మంది స్వీయ నివేదించిన ఆరోగ్యకరమైన పురుషులు హార్మోన్ విశ్లేషణ కోసం మానసిక డేటా మరియు లాలాజల నమూనాలను అందించారు. వయస్సు మరియు సెక్స్ స్టెరాయిడ్ల మధ్య సహసంబంధ విశ్లేషణ నాలుగు సెక్స్ స్టెరాయిడ్లకు (T, DHEA, E2, మరియు P) ప్రతికూల అనుబంధాలను వెల్లడించింది. పది లాలాజల విశ్లేషణలతో కూడిన ప్రధాన భాగాల విశ్లేషణ ప్రధానంగా నాలుగు సెక్స్ స్టెరాయిడ్ హార్మోన్ల వైవిధ్యాన్ని ఏకీకృతం చేసే ఒక ప్రధాన భాగాన్ని గుర్తించింది. నాలుగు సెక్స్ స్టెరాయిడ్లతో సహా తదుపరి ప్రధాన భాగం విశ్లేషణ తగ్గుతున్న స్టెరాయిడ్ హార్మోన్ల (DSH) యొక్క ప్రధాన భాగం సంగ్రహించబడింది. వయస్సు మరియు DSH మధ్య సంబంధం యొక్క మోడరేషన్ విశ్లేషణ, నిరాశ, దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడి మరియు సాధారణ ఆరోగ్యం వంటి మానసిక సామాజిక కారకాలకు ముఖ్యమైన మోడరేషన్ ప్రభావాలను వెల్లడించింది. ఈ ఫలితాల ప్రకారం, పురుషుల వయస్సులో సెక్స్ స్టెరాయిడ్స్ తగ్గుముఖం పడుతున్నాయని, పురుషుల ఆరోగ్యకరమైన వృద్ధాప్యానికి బయోమార్కర్లుగా DSH అనే ఇంటిగ్రేటెడ్ హార్మోన్ పరామితిని, దాని మార్పు రేటును ఉపయోగించవచ్చని ఈ ఫలితాలు మరింత సాక్ష్యంగా నిరూపిస్తున్నాయి. అంతేకాకుండా, వయస్సు మరియు DSH యొక్క ప్రతికూల సంబంధం మానసిక సామాజిక కారకాల ద్వారా తగ్గించబడుతుంది. |
4138659 | మాక్రోపినోసైటోసిస్ అనేది అత్యంత సంరక్షించబడిన ఎండోసైటిక్ ప్రక్రియ, దీని ద్వారా ఎక్స్ట్రాసెల్యులార్ ద్రవం మరియు దాని కంటెంట్లు మాక్రోపినోసోమ్లు అని పిలువబడే పెద్ద, భిన్నమైన వెసికల్స్ ద్వారా కణాలలోకి అంతర్గతీకరించబడతాయి. ఆంకోజెనిక్ రాస్ ప్రోటీన్లు మాక్రోపినోసైటోసిస్ను ప్రేరేపిస్తాయని తేలింది, అయితే ఈ శోషణ యంత్రాంగం యొక్క పరివర్తన ఫినోటైప్కు క్రియాత్మక సహకారం తెలియదు. రాస్-ట్రాన్స్ఫార్మ్డ్ కణాలు మాక్రోపినోసైటోసిస్ ను ఉపయోగించి ఎక్స్ట్రాసెల్యులర్ ప్రోటీన్ ను కణంలోకి రవాణా చేస్తాయని ఇక్కడ చూపిస్తున్నాం. అంతర్గతీకరించిన ప్రోటీన్ ప్రోటీయోలిటిక్ క్షీణతకు గురవుతుంది, గ్లూటామైన్తో సహా అమైనో ఆమ్లాలను ఉత్పత్తి చేస్తుంది, ఇది కేంద్ర కార్బన్ జీవక్రియలోకి ప్రవేశిస్తుంది. దీని ప్రకారం, Ras- పరివర్తన కణాల యొక్క పెరుగుదల కోసం ఉచిత ఎక్స్ట్రాసెల్యులర్ గ్లూటామిన్ పై ఆధారపడటం ప్రోటీన్ యొక్క మాక్రోపినోసైటిక్ తీసుకోవడం ద్వారా అణచివేయబడుతుంది. కణితులలో పోషక శోషణ యొక్క ముఖ్యమైన మార్గాన్ని సూచించే మాక్రోపినోసైటోసిస్కు అనుగుణంగా, దాని ఫార్మాకోలాజికల్ నిరోధించడం Ras- పరివర్తన చెందిన ప్యాంక్రియాటిక్ కణితి xenografts యొక్క పెరుగుదలను అడ్డుకుంటుంది. ఈ ఫలితాలు మాక్రోపినోసైటోసిస్ ను క్యాన్సర్ కణాలు తమ ప్రత్యేకమైన జీవక్రియ అవసరాలకు మద్దతు ఇచ్చే యంత్రాంగాన్ని గుర్తించాయి మరియు క్యాన్సర్ చికిత్సల రూపకల్పనలో ఈ ప్రక్రియను సాధ్యమైనంతవరకు దోపిడీకి గురిచేస్తాయి. |
4162857 | RNA ప్రాసెసింగ్ ట్రాన్స్క్రిప్షన్ యొక్క ప్రదేశానికి దగ్గరగా జరుగుతుంది, ట్రాన్స్క్రిప్షన్ మరియు ప్రీ-ఎంఆర్ఎన్ఎ స్ప్లైసింగ్ మధ్య నియంత్రణ సంబంధాన్ని సూచిస్తుంది. ఇన్ విట్రో ట్రాన్స్క్రిప్షన్/స్ప్లైసింగ్ పరీక్షను ఉపయోగించి, సమర్థవంతమైన జన్యు వ్యక్తీకరణ కోసం ఆర్ఎన్ఎ పాలిమరాస్ II (పోల్ II) ట్రాన్స్క్రిప్షన్ మరియు ప్రీ-ఎంఆర్ఎన్ఎ స్పైసింగ్ యొక్క అనుబంధం అవసరమని మేము నిరూపించాము. పోల్ II- సంశ్లేషణ చేసిన RNA లు క్రియాత్మక స్ప్లైస్ సైట్లు కలిగి ఉన్నవి, అణు క్షీణత నుండి రక్షించబడతాయి, ఎందుకంటే స్ప్లైసింగ్ యంత్రాల యొక్క స్థానిక సాంద్రత న్యూక్లియేసెస్తో పరస్పర చర్యలపై దాని అనుబంధాన్ని నిర్ధారించడానికి తగినంతగా ఉంటుంది. అంతేకాకుండా, ట్రాన్స్క్రిప్షన్ ప్రక్రియ కొత్తగా సంశ్లేషణ చేయబడిన ప్రీ-ఎంఆర్ఎన్ఎల యొక్క ప్రత్యామ్నాయ స్ప్లైసింగ్ను ప్రభావితం చేస్తుంది. ఇతర ఆర్ఎన్ఏ పాలిమరేజాలు న్యూక్లియేజాల నుండి ఇలాంటి రక్షణను అందించవు, మరియు వాటి ఆర్ఎన్ఏ ఉత్పత్తులు మార్చబడిన స్ప్లైసింగ్ నమూనాలను ప్రదర్శిస్తాయి కాబట్టి, ట్రాన్స్క్రిప్షన్ మరియు ఆర్ఎన్ఏ ప్రాసెసింగ్ మధ్య సంబంధం ఆర్ఎన్ఏ పోల్ II-నిర్దిష్టంగా ఉంటుంది. పోల్ II ద్వారా ట్రాన్స్క్రిప్షన్ మరియు ప్రీ-ఎంఆర్ఎన్ఎ స్ప్లైసింగ్ మధ్య సంబంధం పొడిగించిన అర్ధ-జీవితం మరియు పుట్టుకొస్తున్న ప్రీ-ఎంఆర్ఎన్ఎల యొక్క సరైన ప్రాసెసింగ్కు హామీ ఇస్తుందని మేము ప్రతిపాదించాము. |
4270992 | ప్రధాన హిస్టోకాంపాటిబిలిటీ కాంప్లెక్స్ (MHC) అణువులకు మరియు CD4 లేదా CDS కోరెసెప్టర్లకు మధ్య పరస్పర చర్యలు ఇంట్రాథైమిక్ T- సెల్ ఎంపికలో ప్రధాన పాత్ర పోషిస్తాయి1. పరిపక్వ T కణాలలో, ఈ రెండు గ్లైకోప్రోటీన్లు T- కణ రిసెప్టర్ ద్వారా MHC అణువు గుర్తింపులో తరగతి- నిర్దిష్ట పక్షపాతంతో సంబంధం కలిగి ఉంటాయి. CD4+ T కణాలు MHC క్లాస్ II అణువులతో కలిపి యాంటిజెన్కు స్పందిస్తాయి మరియు CD8+ T కణాలు MHC క్లాస్ I అణువులతో కలిపి యాంటిజెన్కు స్పందిస్తాయి. CD4/MHC క్లాస్ II అణువులకు మరియు CD8/MHC క్లాస్ I అణువులకు మధ్య భౌతిక పరస్పర చర్యను సెల్ అధెషన్ టెస్ట్ 2-5 ద్వారా ప్రదర్శించారు, మరియు క్లాస్ I లో CDS కోసం ఒక బైండింగ్ సైట్ గుర్తించబడింది6,7. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది MHC క్లాస్ IIβ-చైన్ β2 డొమైన్ యొక్క ఒక ప్రాంతం, MHC క్లాస్ I α3 డొమైన్ లోని CDS- బైండింగ్ లూప్ కు నిర్మాణాత్మకంగా సమానంగా ఉంటుంది, ఇది ఎలుక మరియు మానవ CD4 రెండింటితో పనితీరు కోసం కీలకం. |
4303075 | అభివృద్ధి సమయంలో కణ విభజన మరియు వంశ నిబద్ధత బలమైన మరియు తిరగలేని ప్రక్రియలుగా పరిగణించబడుతుంది. ఇటీవలి పనిలో ఎలుక మరియు మానవ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లు నాలుగు ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాల కలయికతో ప్లూరిపొటెంట్ స్థితికి తిరిగి ప్రోగ్రామ్ చేయవచ్చని చూపించింది. ఇది ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాలు నేరుగా ఇతర నిర్వచించిన సోమాటిక్ సెల్ విధిని ప్రేరేపించగలవా అనే ప్రశ్నను లేవనెత్తింది, మరియు ఒక అసమానమైన స్థితి మాత్రమే కాదు. మేము అనుమానం వ్యక్తం చేసినది ఏమిటంటే, న్యూరల్-లైనేజ్-స్పెసిఫిక్ ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాల యొక్క సంయోగ వ్యక్తీకరణ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లను నేరుగా న్యూరాన్లుగా మార్చగలదు. పంతొమ్మిది కాన్సిడెంట్ జన్యువుల నుండి ప్రారంభించి, మేము కేవలం మూడు కారకాల కలయికను గుర్తించాము, Ascl1, Brn2 (పౌ 3 ఎఫ్ 2 అని కూడా పిలుస్తారు) మరియు Myt1l, ఇవి మౌస్ ఎంబ్రియోనిక్ మరియు పోస్ట్ నాటల్ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లను ఫంక్షనల్ న్యూరాన్లుగా ఇన్ విట్రోలో త్వరగా మరియు సమర్ధవంతంగా మార్చడానికి సరిపోతాయి. ఈ ప్రేరిత న్యూరానల్ (iN) కణాలు బహుళ న్యూరాన్-నిర్దిష్ట ప్రోటీన్లను వ్యక్తపరుస్తాయి, యాక్షన్ సంభావ్యాలను ఉత్పత్తి చేస్తాయి మరియు క్రియాత్మక సినాప్స్లను ఏర్పరుస్తాయి. నాడీ సంబంధిత వృద్ధి, నాడీ సంబంధిత వ్యాధుల నమూనా మరియు పునరుత్పాదక వైద్యం యొక్క అధ్యయనాలకు నాడీ సంబంధిత వృద్ధి కాని వంశాల నుండి iN కణాల ఉత్పత్తి ముఖ్యమైన చిక్కులను కలిగి ఉంటుంది. |
4303939 | నాన్-ఆల్కహాలిక్ ఫ్యాటీ లివర్ డిసీజ్ (NAFLD) అనేది మెటాబోలిక్ సిండ్రోమ్ యొక్క కాలేయ వ్యక్తీకరణ మరియు పాశ్చాత్య ప్రపంచంలో దీర్ఘకాలిక కాలేయ వ్యాధికి ప్రధాన కారణం. NAFLD ఉన్నవారిలో 20% మందికి సిర్రోసిస్, పోర్టల్ హైపర్ టెన్షన్ మరియు హెపాటోసెల్లూలర్ కార్సినోమాతో సంబంధం ఉన్న దీర్ఘకాలిక కాలేయ వాపు (నాన్-ఆల్కహాలిక్ స్టీటోహెపటైటిస్, NASH) అభివృద్ధి చెందుతుంది, అయితే NAFLD నుండి NASH వరకు పురోగతికి కారణాలు అస్పష్టంగానే ఉన్నాయి. ఇక్కడ, NLRP6 మరియు NLRP3 ఇన్ఫ్లమేసోములు మరియు ఎఫెక్టర్ ప్రోటీన్ IL-18 NAFLD / NASH పురోగతిని ప్రతికూలంగా నియంత్రిస్తాయని, అలాగే గట్ మైక్రోబయోటా యొక్క మాడ్యులేషన్ ద్వారా మెటాబాలిక్ సిండ్రోమ్ యొక్క బహుళ అంశాలను చూపిస్తాము. వివిధ ఎలుక నమూనాలు ప్రేగుల మైక్రోబయోటా యొక్క ఆకృతిలో ఇన్ఫ్లమేటోజోమ్ లోపంతో సంబంధం ఉన్న మార్పులు తీవ్రమైన హెపాటిక్ స్టీటోసిస్ మరియు పోర్టల్ సర్క్యులేషన్లోకి TLR4 మరియు TLR9 అగోనిస్టుల ప్రవాహం ద్వారా వాపుతో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని వెల్లడించింది, ఇది NASH పురోగతిని నడిపించే హెపాటిక్ ట్యూమర్- నెక్రోసిస్ ఫ్యాక్టర్ (TNF) -α వ్యక్తీకరణను పెంచుతుంది. అంతేకాకుండా, ఇన్ఫ్లమేసోమ్ లోపం ఉన్న ఎలుకలను అడవి రకం ఎలుకలతో కలిపి ఉంచడం వల్ల కాలేయ స్టీటోసిస్ మరియు ఊబకాయం తీవ్రతరం అవుతాయి. అందువల్ల, లోపభూయిష్ట NLRP3 మరియు NLRP6 ఇన్ఫ్లమేటోజోమ్ సెన్సింగ్ ద్వారా ఉత్పత్తి చేయబడిన గట్ మైక్రోబయోటా మరియు హోస్ట్ మధ్య మార్చబడిన పరస్పర చర్యలు బహుళ జీవక్రియ సిండ్రోమ్-సంబంధిత అసాధారణతల యొక్క పురోగతి రేటును నియంత్రిస్తాయి, ఇదివరకు సంబంధం లేని సిస్టమిక్ స్వీయ-ఇన్ఫ్లమేటరీ మరియు జీవక్రియ రుగ్మతల వ్యాధికారకంలో మైక్రోబయోటా యొక్క కేంద్ర పాత్రను హైలైట్ చేస్తుంది. |
4306711 | మానవ మైటోకాండ్రియల్ రిబోసోములు 13 ప్రోటీన్ల సంశ్లేషణలో ప్రత్యేకత కలిగివున్నాయి, ఇవి ఆక్సీకరణ ఫాస్ఫోరిలేషన్ వ్యవస్థ యొక్క ప్రాథమిక భాగాలు. మిటోరిబోజోమ్ బయోజెనిసిస్ యొక్క మార్గం, ప్రక్రియ యొక్క కంపార్ట్మెంటలైజేషన్ మరియు పాల్గొన్న కారకాలు ఎక్కువగా తెలియవు. ఇక్కడ, మేము డెడ్-బాక్స్ ప్రోటీన్ DDX28 ను మిటోరిబోసోమ్ పెద్ద ఉపవిభాగం (mt-LSU) యొక్క జీవజన్మకు అవసరమైన RNA గ్రాన్యుల్ భాగంగా గుర్తించాము. DDX28 16S rRNA మరియు mt- LSU లతో సంకర్షణ చెందుతుంది. HEK293T కణాలలో RNAi- మధ్యవర్తిత్వ DDX28 నిశ్శబ్దం మైటోకాండ్రియల్ mRNA స్థిరత్వాన్ని లేదా 16S rRNA ప్రాసెసింగ్ లేదా మార్పును ప్రభావితం చేయదు. అయితే, ఇది 16S rRNA మరియు mt- LSU ప్రోటీన్ల స్థాయిలను తగ్గించడానికి, mt- LSU అసెంబ్లీని దెబ్బతీసేందుకు, మైటోకాన్డ్రియల్ ప్రోటీన్ సంశ్లేషణను తీవ్రంగా తగ్గించడానికి మరియు ఆక్సీకరణ ఫాస్ఫోరైలేషన్ కాంప్లెక్స్లను సమీకరించడంలో వైఫల్యానికి దారితీస్తుంది. మా పరిశోధనల ప్రకారం, మిటోరిబోసోమ్ ఎమ్ టి- ఎల్ ఎస్ యు బయోజెనిసిస్ ప్రారంభ దశలలో, ప్రధానంగా మిటోకాన్డ్రియల్ న్యూక్లియోయిడ్స్ సమీపంలో, ఆర్ ఎన్ ఏ గ్రాన్యుల్స్ నిర్వచించిన కంపార్ట్మెంట్లో జరిగే ప్రక్రియలో డిడిఎక్స్ 28 కీలకమైనది. |
4311206 | ప్యాంక్రియాటిక్ ఇన్సులిన్ ఉత్పత్తి చేసే బీటా-కణాలు దీర్ఘాయువు కలిగి ఉంటాయి, అనగా ఆరోగ్యకరమైన పరిస్థితులలో అవి జీవితకాలంలో చాలా తక్కువ పునరుత్పత్తి చేస్తాయి. అయినప్పటికీ, మెటాబోలిక్ డిమాండ్ పెరిగిన తర్వాత లేదా గాయం (అనగా బీటా- సెల్ నష్టం) తర్వాత అవి స్వీయ- నకలును పెంచుతాయి. డయాబెటిస్లో ఉన్నట్లుగా, తీవ్రమైన, మొత్తం బీటా-సెల్ నష్టం తరువాత వయోజన క్షీరదాలు కొత్త బీటా-కణాలను వేరు చేయగలవా (పునరుత్పత్తి చేయగలవా) అనేది తెలియదు. ఇది పూర్వగాములు లేదా ఇతర హెటెరోలోగస్ (బేటా-కాని సెల్) మూలం నుండి వేరుచేయడాన్ని సూచిస్తుంది. ఇక్కడ మేము బేటా-సెల్ పునరుత్పత్తిని డిఫ్తీరియా-టాక్సిన్-ప్రేరిత తీవ్రమైన ఎంపిక-దాదాపు మొత్తం బేటా-సెల్ తొలగింపు యొక్క ట్రాన్స్జెనిక్ నమూనాలో చూపిస్తాము. ఇన్సులిన్ ఇచ్చినట్లయితే, ఎలుకలు మనుగడ సాగించాయి మరియు కాలక్రమేణా బీటా- కణ ద్రవ్యరాశి పెరుగుదలను చూపించాయి. బీటా- కణాల తొలగింపుకు ముందు గ్లూకాగాన్ ఉత్పత్తి చేసే ఆల్ఫా- కణాలను గుర్తించడానికి వంశం-ట్రేసింగ్ పునరుత్పత్తి చేసిన బీటా- కణాల యొక్క పెద్ద భిన్నాలను ఆల్ఫా- కణాల నుండి తీసుకోబడింది, ఇది గతంలో నిర్లక్ష్యం చేయబడిన ప్యాంక్రియాటిక్ సెల్ ప్లాస్టిసిటీని వెల్లడించింది. ఇటువంటి అంతర్-ఎండోక్రైన్ స్వతంత్ర వయోజన కణ మార్పిడిని డయాబెటిస్ చికిత్సల కోసం బీటా కణాలను ఉత్పత్తి చేసే పద్ధతుల కోసం ఉపయోగించవచ్చు, ఇది ఇన్ విట్రో లేదా ప్రేరిత పునరుత్పత్తిలో విభజన సెట్టింగులలో ఉంటుంది. |
4312169 | గ్లియోబ్లాస్టోమా మల్టీఫార్మ్ (GBM) అనేది పెద్దలు మరియు పిల్లలలో ప్రాణాంతక మెదడు కణితి. అయితే, DNA కాపీ సంఖ్య మరియు జన్యు వ్యక్తీకరణ సంతకాలు పెద్దలు మరియు పిల్లల కేసుల మధ్య తేడాలను సూచిస్తాయి. ఈ వ్యత్యాసం వెనుక ఉన్న జన్యుపరమైన సంఘటనలను అన్వేషించడానికి, మేము 48 పీడియాట్రిక్ GBM నమూనాల ఎక్సోమ్లను క్రమబద్ధీకరించాము. H3. 3- ATRX- DAXX క్రోమాటిన్ రీమోడలింగ్ మార్గంలో సోమాటిక్ మ్యుటేషన్లు 44% కణితులలో గుర్తించబడ్డాయి (21/48). ప్రతిరూప- స్వతంత్ర హిస్టోన్ 3 వేరియంట్ H3. 3 ను ఎన్కోడ్ చేసే H3F3A లో పునరావృతమయ్యే మ్యుటేషన్లు 31% కణితులలో గమనించబడ్డాయి మరియు హిస్టోన్ తోక (K27M, G34R/ G34V) లోని రెండు క్లిష్టమైన స్థానాల్లో అమైనో ఆమ్లాల భర్తీకి దారితీసింది, ఇది కీలకమైన నియంత్రణ పోస్ట్- ట్రాన్స్లేషనల్ మార్పులకు సంబంధించినది. ATRX (α- తలాసేమియా/ మెంటల్ రిటార్డేషన్ సిండ్రోమ్ X- లింక్డ్) మరియు DAXX (డెత్- డొమైన్ అసోసియేటెడ్ ప్రోటీన్) లో మ్యుటేషన్లు, పెరిసెంట్రిక్ హెటెరోక్రోమాటిన్ మరియు టెలోమెర్లలో H3. 3 చేరికకు అవసరమైన క్రోమాటిన్ రీమోడలింగ్ కాంప్లెక్స్ యొక్క రెండు ఉపవిభాగాలను ఎన్కోడ్ చేస్తాయి, మొత్తం నమూనాలలో 31% మరియు G34R లేదా G34V H3. 3 మ్యుటేషన్ కలిగి ఉన్న కణితులలో 100% లో గుర్తించబడ్డాయి. అన్ని కేసులలో 54% లో మరియు H3F3A మరియు/ లేదా ATRX మ్యుటేషన్లతో 86% నమూనాలలో సోమాటిక్ TP53 మ్యుటేషన్లు గుర్తించబడ్డాయి. వివిధ గ్రేడ్లు మరియు హిస్టాలజీల (n = 784) గ్లియోమాస్ యొక్క పెద్ద సమూహంలో స్క్రీనింగ్ H3F3A ఉత్పరివర్తనలు GBMకు ప్రత్యేకమైనవి మరియు పిల్లలు మరియు యువకులలో అధిక ప్రాబల్యం కలిగి ఉన్నాయని చూపించాయి. అంతేకాకుండా, H3F3A/ ATRX- DAXX/ TP53 ఉత్పరివర్తనలు ఉండటం టెలోమీర్ల యొక్క ప్రత్యామ్నాయ పొడిగింపు మరియు నిర్దిష్ట జన్యు వ్యక్తీకరణ ప్రొఫైల్స్తో బలంగా సంబంధం కలిగి ఉంది. మానవులలో ఒక నియంత్రణ హిస్టోన్ లో పునరావృతమయ్యే ఉత్పరివర్తనాలను హైలైట్ చేసే మొదటి నివేదిక ఇది, మరియు మా డేటా క్రోమాటిన్ నిర్మాణం యొక్క లోపాలు పీడియాట్రిక్ మరియు యువ వయోజన GBM రోగనిర్ధారణకు కారణమవుతాయని సూచిస్తున్నాయి. |
4313478 | చాలా యూకారియోటిక్ జన్యువులు నాన్-కోడింగ్ ఇంట్రాన్ల ద్వారా అంతరాయం కలిగి ఉంటాయి, ఇవి అనువదించదగిన mRNA లను ఉత్పత్తి చేయడానికి ప్రీ-మెసెంజర్ RNA ల నుండి ఖచ్చితంగా తొలగించబడాలి. స్ప్లైసింగ్ అనేది చిన్న సంరక్షించబడిన శ్రేణుల ద్వారా స్థానికంగా మార్గనిర్దేశం చేయబడుతుంది, కానీ జన్యువులలో సాధారణంగా అనేక సంభావ్య స్ప్లైస్ సైట్లు ఉంటాయి మరియు సరైన సైట్లను పేర్కొనే యంత్రాంగాలు తక్కువగా అర్థం చేసుకోబడతాయి. చాలా జీవులలో, ఇంట్రాన్ డెఫినిషన్ మెకానిజం ద్వారా గుర్తించబడిన చిన్న ఇంట్రాన్లను కేవలం సీక్వెన్సీ మోటివ్ల ఆధారంగా సమర్థవంతంగా అంచనా వేయలేము. బహుకణ యుకారియోట్లలో, పొడవైన ఇంట్రాన్లు ఎక్సాన్ నిర్వచనం ద్వారా గుర్తించబడతాయి మరియు చాలా జన్యువులు ప్రత్యామ్నాయ స్ప్లైసింగ్ ద్వారా బహుళ mRNA వేరియంట్లను ఉత్పత్తి చేస్తాయి. నాన్సెన్స్-మీడియేటెడ్ ఎంఆర్ఎన్ఏ క్షీణత (ఎన్ఎండి) మార్గం క్షీరదాలలో తరచుగా ఉత్పత్తి అయ్యే ముందుగానే ముగించే కోడాన్లను కలిగి ఉన్న వాటిని ఎంపికగా క్షీణించడం ద్వారా గమనించిన వేరియంట్ల సమితులను మరింత ఆకృతి చేస్తుంది. సిలియేట్ పారామెసియం టెట్రారెలియా యొక్క చిన్న ఇంట్రాన్లు ఇంట్రాన్ నిలుపుదల విషయంలో ఎంఆర్ఎన్ఎ అనువాదం యొక్క అకాల ముగింపుకు కారణమయ్యే బలమైన ఎంపిక ఒత్తిడికి లోనవుతున్నాయని మరియు మొక్కలు, శిలీంధ్రాలు మరియు జంతువుల చిన్న ఇంట్రాన్లలో అదే పక్షపాతం గమనించబడుతుందని ఇక్కడ మేము చూపిస్తున్నాము. ఎన్ఎండిలో కీలకమైన ప్రోటీన్ అయిన యుపిఎఫ్ 1 ను ఎన్కోడ్ చేసే రెండు పి. టెట్రారెలియా జన్యువులను పడగొట్టడం ద్వారా, స్ప్లైసింగ్ యొక్క అంతర్గత సామర్థ్యం ఇంట్రాన్ల మధ్య విస్తృతంగా మారుతుందని మరియు ఎన్ఎండి కార్యాచరణ గణనీయంగా తగ్గిస్తుందని మేము చూపిస్తున్నాము. ప్రత్యామ్నాయ స్ప్లైసింగ్తో సంబంధం లేకుండా, పెద్ద ఇంట్రాన్ సంఖ్యలతో ఉన్న జాతులు సబ్ ఆప్టిమల్ స్ప్లైసింగ్ సామర్థ్యం మరియు ఖచ్చితత్వాన్ని భర్తీ చేయడానికి విశ్వవ్యాప్తంగా ఎన్ఎండిపై ఆధారపడతాయని ఫలితాలు సూచిస్తున్నాయి. |
4319174 | చల్లని ఉష్ణోగ్రతకు గురికావడం కొవ్వు కణజాలం మాక్రోఫాగెస్ యొక్క ప్రత్యామ్నాయ క్రియాశీలతను వేగంగా ప్రోత్సహించింది, ఇవి బ్రౌన్ కొవ్వు కణజాలంలో థర్మోజెనిక్ జన్యు వ్యక్తీకరణను ప్రేరేపించడానికి కాటేకోలామైన్లను స్రవిస్తాయి మరియు తెల్లటి కొవ్వు కణజాలంలో లిపోలిసిస్. ప్రత్యామ్నాయంగా క్రియాశీలమయ్యే మాక్రోఫేజీలు లేకపోవడం వల్ల చల్లదనం యొక్క జీవక్రియ అనుసరణలు దెబ్బతిన్నాయి, అయితే IL- 4 యొక్క నిర్వహణ థర్మోజెనిక్ జన్యు వ్యక్తీకరణ, కొవ్వు ఆమ్లాల సమీకరించడం మరియు శక్తి వ్యయం, అన్నీ మాక్రోఫేజ్- ఆధారిత పద్ధతిలో పెరిగాయి. అందువల్ల, చల్లని ప్రతిస్పందన, ముఖ్యమైన క్షీరద ఒత్తిడి ప్రతిస్పందన యొక్క ఆర్కెస్ట్రేషన్లో ప్రత్యామ్నాయంగా సక్రియం చేయబడిన మాక్రోఫాజాల పాత్రను మేము కనుగొన్నాము. అన్ని హోమియోథెర్మ్స్ తమ కోర్ శరీర ఉష్ణోగ్రతను నిర్వహించడానికి థర్మోజెనిసిస్ను ఉపయోగిస్తాయి, చల్లని వాతావరణంలో సెల్యులార్ విధులు మరియు శారీరక ప్రక్రియలు కొనసాగగలవని నిర్ధారిస్తుంది. థర్మోజెనిసిస్ యొక్క ప్రబలమైన నమూనాలో, హైపోథాలమస్ చల్లని ఉష్ణోగ్రతలను గ్రహించినప్పుడు ఇది సానుభూతి పరుస్తుంది, దీని ఫలితంగా నార్డ్రెనాలిన్ గోధుమ కొవ్వు కణజాలంలో మరియు తెల్ల కొవ్వు కణజాలంలో విడుదల అవుతుంది. β- అడ్రెనెర్జిక్ గ్రాహకాల ద్వారా పనిచేస్తూ, నార్డ్రెనాలిన్ తెల్లటి కొవ్వు కణాలలో లిపోలిస్ను ప్రేరేపిస్తుంది, అయితే ఇది గోధుమ కొవ్వు కణాలలో PPAR- γ కోయాక్టివేటర్ 1a (Ppargc1a), డిస్కౌలింగ్ ప్రోటీన్ 1 (Ucp1) మరియు అసిల్- కోఎ సింథేటేస్ లాంగ్- చైన్ ఫ్యామిలీ మెంబర్ 1 (Acsl1) వంటి థర్మోజెనిక్ జన్యువుల వ్యక్తీకరణను ప్రేరేపిస్తుంది. అయితే, ఈ ఎఫరెంట్ లూప్లో పాల్గొన్న అన్ని కణాల యొక్క ఖచ్చితమైన స్వభావం బాగా స్థాపించబడలేదు. ఇక్కడ మేము ఎలుకలలో అనుకూల థర్మోజెనిసిస్లో ప్రత్యామ్నాయ మాక్రోఫేజ్ క్రియాశీలత యొక్క ఇంటర్ల్యూకిన్ -4 (IL-4) -ప్రేరేపిత ప్రోగ్రామ్ కోసం unexpected హించని అవసరాన్ని నివేదిస్తాము. |
4319844 | టెలోమెర్ల యొక్క ప్రత్యామ్నాయ పొడిగింపు (ALT) అనేది టెలోమెరేస్- స్వతంత్ర టెలోమెర్ నిర్వహణ యంత్రాంగం, ఇది క్యాన్సర్ల ఉపసమితిలో సంభవిస్తుంది. టెలోమెరేస్-పాజిటివ్ కణాలు మరియు వాటి మానవ TERC నాకౌట్-ఉత్పన్నమైన ALT మానవ కణ రేఖలను విశ్లేషించడం ద్వారా, ALT కణాలు టెలోమెర్ ప్రతిరూపణ సమస్యలను సూచించే మరింత పెళుసుగా ఉండే టెలోమెర్లను కలిగి ఉన్నాయని మేము చూపిస్తున్నాము. ALT- అనుబంధ ప్రతిరూప లోపాలు RAD52 ఆధారపడిన, కానీ RAD51 స్వతంత్రమైన రీతిలో టెలోమెర్లలో మిటోటిక్ DNA సంశ్లేషణ (MiDAS) ను ప్రేరేపిస్తాయి. టెలోమెరిక్ మిడాస్ అనేది ఒక సంరక్షక DNA సంశ్లేషణ ప్రక్రియ, ఇది బ్రేక్-ఇండక్టెడ్ రెప్లికేషన్ ద్వారా సంభావ్యంగా మధ్యవర్తిత్వం చెందుతుంది, ఇది సాచారోమైసెస్ సెరెవిసియాలలో టైప్ II ALT ప్రాణాలతో పోలి ఉంటుంది. సైక్లిన్ E, G-క్వాడ్రప్లెక్స్లు లేదా R- లూప్ నిర్మాణం యొక్క ఎక్టోపిక్ ఆంకోజెనిక్ వ్యక్తీకరణ ద్వారా ప్రేరేపించబడిన రెప్లికేషన్ ఒత్తిళ్లు ALT మార్గాన్ని సులభతరం చేస్తాయి మరియు ALT క్యాన్సర్ల యొక్క ముఖ్య లక్షణమైన టెలోమెర్ క్లస్టరింగ్కు దారితీస్తాయి. టైమెల్స్/ టిపిన్ కాంప్లెక్స్ టెలోమెర్ క్లస్టరింగ్ మరియు టెలోమెరిక్ మిడాస్ను అణచివేస్తుంది, అయితే SMC5/6 కాంప్లెక్స్ వాటిని ప్రోత్సహిస్తుంది. సంక్షిప్తంగా, ALT కణాలు టెలోమెర్ రెప్లికేషన్ లోపాలను ఎక్కువగా ప్రదర్శిస్తాయి, దీని ఫలితంగా టెలోమెర్లలో నిరంతర DNA నష్టం ప్రతిస్పందనలు సంభవిస్తాయి, ఇది టెలోమెరిక్ MiDAS (స్వతంత్ర మైటోటిక్ టెలోమెర్ సంశ్లేషణ) నిశ్చితార్థానికి దారితీస్తుంది, ఇది DNA రెప్లికేషన్ ఒత్తిడి ద్వారా ప్రేరేపించబడుతుంది, క్యాన్సర్లో జన్యువుల నకిలీల యొక్క సంభావ్య డ్రైవర్. |
4320111 | వెన్నుపూస జంతువులలో గడియార జన్యువుల వ్యక్తీకరణ విస్తృతంగా వ్యాపించింది మరియు సాంప్రదాయ గడియార నిర్మాణాలకు పరిమితం కాదు. జీబ్రా ఫిష్ లోని క్లాక్ జన్యువు యొక్క వ్యక్తీకరణ అనేక కణజాలాలలో బలమైన సిర్కాడియన్ ఆక్సిలేషన్ను చూపిస్తుంది, ఇది ఎండోజెనస్ ఆసిలేటర్లు పరిధీయ అవయవాలలో ఉన్నాయని చూపిస్తుంది. సిర్కాడియన్ గడియారాల యొక్క నిర్వచించే లక్షణం ఏమిటంటే, వాటిని స్థానిక సమయానికి సెట్ చేయవచ్చు లేదా తీసుకెళ్లవచ్చు, సాధారణంగా పర్యావరణ కాంతి-చీకటి చక్రం ద్వారా. ఒక ముఖ్యమైన ప్రశ్న ఏమిటంటే, పరిధీయ ఆసిలేటర్లు కళ్ళు వంటి కేంద్ర హృదయ స్పందన పరికరాల నుండి వచ్చే సంకేతాల ద్వారా స్థానిక సమయానికి తీసుకువెళతాయా లేదా అవి నేరుగా కాంతికి ప్రతిస్పందిస్తాయా. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది జెబ్రా ఫిష్ యొక్క పరిధీయ అవయవ గడియారాలు సంస్కృతిలో కాంతి-చీకటి చక్రాల ద్వారా సెట్ చేయబడ్డాయి. జీబ్రా ఫిష్ నుంచి పుట్టిన కణజాలంలో సిర్కాడియన్ ఆసిలేటర్ ఉందని కూడా చూపిస్తున్నాం. ఇది కూడా నేరుగా కాంతిని ఆకర్షిస్తుంది. |
4320424 | KRAS ఆంకోజెన్ ఉత్పత్తి క్యాన్సర్ నిరోధక ఔషధ ఆవిష్కరణలో ఒక ప్రధాన లక్ష్యంగా పరిగణించబడుతుంది. అయితే, KRAS సిగ్నలింగ్ తో ప్రత్యక్ష జోక్యం ఇంకా క్లినికల్ ఉపయోగకరమైన మందులు దారి లేదు. ఫార్నెసిలేటెడ్ KRAS ద్వారా సరైన స్థానికీకరణ మరియు సిగ్నలింగ్ ప్రెనిల్-బైండింగ్ ప్రోటీన్ PDEδ ద్వారా నియంత్రించబడుతుంది, ఇది సైటోప్లాజంలో దాని వ్యాప్తికి దోహదం చేయడం ద్వారా KRAS యొక్క ప్రాదేశిక సంస్థను నిర్వహిస్తుంది. ఇక్కడ మేము క్షీరదాల PDEδ ను KRAS కు చిన్న అణువుల ద్వారా బంధించడంలో జోక్యం చేసుకోవడం ద్వారా దాని స్థానికీకరణను ఎండోమెంబ్రాన్లకు మార్చడం ద్వారా ఆంకోజెనిక్ RAS సిగ్నలింగ్ను అణచివేయడానికి ఒక కొత్త అవకాశాన్ని అందిస్తుంది. జీవరసాయన పరీక్ష మరియు తరువాత నిర్మాణ- ఆధారిత హిట్ ఆప్టిమైజేషన్ KRAS- PDEδ సంకర్షణ యొక్క ఇన్హిబిటర్లను ఇచ్చింది, ఇవి నానోమోలార్ సాన్నిహిత్యంతో PDEδ యొక్క ప్రినైల్- బైండింగ్ పాకెట్కు ఎంపికగా బంధిస్తాయి, క్యాన్సర్ కారక RAS సిగ్నలింగ్ను నిరోధిస్తాయి మరియు క్యాన్సర్ కారక KRAS పై ఆధారపడిన మానవ ప్యాంక్రియాటిక్ డక్టల్ అడెనోకార్సినోమా కణాల యొక్క ఇన్ విట్రో మరియు ఇన్ వివో విస్తరణను అణచివేస్తాయి. మా పరిశోధన ఫలితాలు కొత్త ఔషధాల ఆవిష్కరణకు ప్రేరణనిస్తాయి. |
4323425 | ఫొలిక్యులర్ B- సెల్ లింఫోమా 1-3 లోని t(14;18) క్రోమోజోమ్ బ్రేక్ పాయింట్ నుండి BCL- 2 ను వేరుచేయబడింది. వివిధ రకాల అపోప్టోటిక్ మరణాలను నిరోధించడం ద్వారా కణాల మనుగడను పొడిగించడంలో Bcl-2 ప్రత్యేకమైన ఆంకోజెనిక్ పాత్రను కలిగి ఉంది4-13. Bcl-2 సంబంధిత ప్రోటీన్ల యొక్క ఒక కొత్త కుటుంబం రెండు అత్యంత సంరక్షించబడిన ప్రాంతాలను14-20 ను పంచుకుంటుంది, ఇక్కడ Bcl-2 హోమోలజీ 1 మరియు 2 (BH1 మరియు BH2) డొమైన్లుగా సూచిస్తారు (Fig. 1). ఇందులో బాక్స్ కూడా ఉంటుంది, ఇది Bcl-2 తో హెటెరోడైమెరిసిస్ చేస్తుంది మరియు అధికంగా వ్యక్తీకరించబడినప్పుడు Bcl-214 ను ప్రతిఘటిస్తుంది. Bcl-2 యొక్క సైట్-స్పెసిఫిక్ మ్యుటాజెనెసిస్ రెండు డొమైన్లను కొత్త డైమెరిజేషన్ మోటివ్లుగా స్థాపించిందని మేము ఇక్కడ నివేదిస్తున్నాము. BH1 డొమైన్లో Gly 145 లేదా BH2 డొమైన్లో Trp 188 ను భర్తీ చేయడం వలన ఇంటర్- ల్యూకిన్ - 3 లోటు, γ- రేడియేషన్ మరియు గ్లూకోకోర్టికోయిడ్- ప్రేరిత అపోప్టోసిస్లో Bcl-2 యొక్క మరణ- అణచివేసే చర్యను పూర్తిగా రద్దు చేసింది. Bcl-2 యొక్క పనితీరును ప్రభావితం చేసిన ఉత్పరివర్తనలు కూడా బాక్స్ తో దాని హెటెరోడైమెరిజేషన్ను భంగపరిచాయి, అయినప్పటికీ Bcl-2 హోమో-డైమెరిజేషన్ను అనుమతించాయి. ఈ ఫలితాలు BH1 మరియు BH2 డొమైన్ల కోసం ఒక క్రియాత్మక పాత్రను స్థాపించాయి మరియు Bcl-2 బాక్స్ తో హెటెరోడైమెరిజేషన్ ద్వారా దాని చర్యను కలిగి ఉంటుందని సూచిస్తున్నాయి. |
4324278 | రాపమైసిన్- సున్నితమైన TOR సిగ్నలింగ్ మార్గం Saccharomyces cerevisiae లో నైట్రోజన్ మరియు కార్బన్ వంటి పోషకాలకు ప్రతిస్పందనగా ఒక కణ- పెరుగుదల కార్యక్రమాన్ని సక్రియం చేస్తుంది. TOR1 మరియు TOR2 కినేసెస్ (TOR) సంరక్షించబడిన TAP42 ప్రోటీన్ ద్వారా సైటోప్లాస్మిక్ ప్రోటీన్ సంశ్లేషణ మరియు క్షీణతను నియంత్రిస్తాయి. TOR ద్వారా ఫాస్ఫోరిలేషన్ తరువాత, TAP42 టైప్ 2A మరియు టైప్ - 2A సంబంధిత ఫాస్ఫేటాసెస్ను బంధిస్తుంది మరియు నిరోధిస్తుంది; అయితే, TOR అణు సంఘటనలను నియంత్రించే విధానం అజ్ఞాతం. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది ఏమిటంటే, GATA ట్రాన్స్క్రిప్షన్ ఫ్యాక్టర్ GLN3 యొక్క సైటోప్లాస్మిక్ ప్రోటీన్ URE2 తో అనుబంధాన్ని ప్రోత్సహించడం ద్వారా నైట్రోజన్ పరిమితిపై వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువుల ట్రాన్స్క్రిప్షన్ను TOR నిరోధిస్తుంది. URE2 కు GLN3 యొక్క బంధం GLN3 యొక్క TOR- ఆధారిత ఫాస్ఫోరిలేషన్ అవసరం. ఫాస్ఫోరిలేషన్ మరియు GLN3 యొక్క సైటోప్లాస్మిక్ నిలుపుదల కూడా TOR ఎఫెక్టర్ TAP42 పై ఆధారపడి ఉంటాయి మరియు రకం - 2A సంబంధిత ఫాస్ఫేటాస్ SIT4 చేత ప్రతికూలంగా ఉంటాయి. సైటోప్లాస్మిక్ 14-3-3 ప్రోటీన్ BMH2 కు ట్రాన్స్క్రిప్షన్ యాక్టివేటర్స్ MSN2 మరియు MSN4 యొక్క బంధాన్ని ప్రేరేపించడం ద్వారా కార్బన్- సోర్స్- నియంత్రిత జన్యువుల వ్యక్తీకరణను TOR నిరోధిస్తుంది. అందువల్ల, TOR సిగ్నలింగ్ మార్గం సైటోప్లాజంలో అనేక ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాలను నిర్బంధించడం ద్వారా పోషక జీవక్రియను విస్తృతంగా నియంత్రిస్తుంది. |
4325137 | ఎలుకల ఎంబ్రియోనిక్ స్టెమ్ సెల్స్ (ES) అనేది ప్రారంభ పిండం నుండి నేరుగా ఏర్పడిన ప్లూరిపొటెంట్ సెల్ లైన్లు1,2 ఇవి సాధారణ పిండంలో తిరిగి చేర్చబడిన తరువాత జెర్మ్ సెల్ లైన్తో సహా అన్ని వయోజన కణజాలాలకు విభిన్న సంతానానికి దోహదం చేయగలవు3. ఇవి ట్రాన్స్జెనిక్ జంతువుల ఉత్పత్తికి ఒక సెల్యులార్ వెక్టర్ ను4 మరియు ప్రారంభ అభివృద్ధిలో భేద ప్రక్రియలను నియంత్రించే పాలీపెప్టైడ్ కారకాల గుర్తింపుకు ఒక ఉపయోగకరమైన వ్యవస్థను అందిస్తాయి5. ముఖ్యంగా, బుఫలో ఎలుక కాలేయ కణాల ద్వారా కండిషన్డ్ మీడియం ఒక పాలీపెప్టైడ్ కారకాన్ని కలిగి ఉంటుంది, ES కణాల భేదక నిరోధక కారకం (DIA), ఇది ప్రత్యేకంగా ES కణాల యొక్క స్వతంత్ర భేదాన్ని ఇన్ విట్రోలో అణచివేస్తుంది, తద్వారా అవి హెటెరోలాగ్ ఫీడర్ కణాల లేకపోవడంతో సజాతీయ మూలకణ జనాభాగా పెరగడానికి వీలు కల్పిస్తుంది6. డయా7 యొక్క మూలం గా బఫలో ఎలుక కాలేయ మాధ్యమంలో సుదీర్ఘకాలం పెంపకం చేసిన తరువాత, క్రియాత్మక గేమెట్లకు దారితీసే సామర్థ్యం సహా ES కణ ప్లూరిపోటెన్షియాలిటీ సంరక్షించబడుతుంది. ఇక్కడ, శుద్ధి చేసిన DIA ఇటీవల గుర్తించిన రక్తపోటు నియంత్రణ కారకాలైన మానవ ఇంటర్లీకిన్ DA కణాల కోసం 8, 9 మరియు లుకేమియా నిరోధక కారకం 10 కు నిర్మాణం మరియు పనితీరులో సంబంధించినదని మేము నివేదిస్తున్నాము. అందువల్ల, DIA మరియు మానవ ఇంటర్లూకిన్ DA/ లుకేమియా నిరోధక కారకం రెండు ప్రారంభ పిండ మరియు రక్తనాళ మూలకణ వ్యవస్థలలో విభిన్న జీవసంబంధ కార్యకలాపాలతో సంబంధిత బహుళ- ఫంక్షనల్ నియంత్రణ కారకాలుగా గుర్తించబడ్డాయి. |
4325398 | ప్యాంక్రియాటిక్ క్యాన్సర్ అనేది చాలా ప్రాణాంతక హానికరమైన వ్యాధి, దీనికి కొన్ని సమర్థవంతమైన చికిత్సలు ఉన్నాయి. ప్రారంభ (దశ I మరియు II) స్పోరాడిక్ ప్యాంక్రియాటిక్ డక్టల్ అడెనోకార్సినోమా యొక్క భవిష్యత్ సేకరించిన క్లినికల్ కోహోర్ట్ (n = 142) లో జన్యుపరమైన వైకల్యాలను నిర్వచించడానికి మేము ఎక్సోమ్ సీక్వెన్సింగ్ మరియు కాపీ నంబర్ విశ్లేషణను నిర్వహించాము. 99 సమాచార కణితుల యొక్క వివరణాత్మక విశ్లేషణ 2, 016 నిశ్శబ్ద కాని ఉత్పరివర్తనాలతో మరియు 1,628 కాపీ- సంఖ్య వైవిధ్యాలతో గణనీయమైన భిన్నత్వం గుర్తించబడింది. మేము 16 గణనీయంగా మ్యుటేట్ చేయబడిన జన్యువులను నిర్వచించాము, తెలిసిన మ్యుటేషన్లను (KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, MLL3, TGFBR2, ARID1A మరియు SF3B1) పునరుద్ఘాటిస్తున్నాము మరియు క్రోమాటిన్ మార్పు (EPC1 మరియు ARID2), DNA నష్టం మరమ్మత్తు (ATM) మరియు ఇతర యంత్రాంగాలలో పాల్గొన్న అదనపు జన్యువులతో సహా కొత్త మ్యుటేట్ జన్యువులను వెలికితీస్తాము (ZIM2, MAP2K4, NALCN, SLC16A4 మరియు MAGEA6). ఇన్ విట్రో ఫంక్షనల్ డేటా మరియు జంతు నమూనాలతో సమగ్ర విశ్లేషణ క్యాన్సర్ ఉత్పత్తిలో ఈ జన్యుపరమైన వైకల్యాల యొక్క సంభావ్య పాత్రలకు మద్దతు ఇచ్చే సాక్ష్యాలను అందించింది. పునరావృతమయ్యే ఉత్పరివర్తన జన్యువుల యొక్క పాత్వే-ఆధారిత విశ్లేషణ ప్యాంక్రియాటిక్ డక్టల్ అడెనోకార్సినోమాలో కోర్ సిగ్నలింగ్ మార్గాల్లో సమూహాలను పునరావృతం చేసింది మరియు ప్రతి మార్గంలో కొత్త ఉత్పరివర్తన జన్యువులను గుర్తించింది. యాక్సన్ మార్గదర్శకత్వం యొక్క పిండ నియంత్రణదారులుగా సాంప్రదాయకంగా వర్ణించబడిన జన్యువులలో, ముఖ్యంగా SLIT/ROBO సిగ్నలింగ్లో, పాంక్రియాటిక్ క్యాన్సర్ యొక్క ఎలుక స్లీపింగ్ బ్యూటీ ట్రాన్స్పోసన్-మధ్యవర్తిత్వ సోమాటిక్ మ్యుటాజెనెసిస్ నమూనాలలో కూడా ఇది స్పష్టంగా కనిపించింది, ఇది పాంక్రియాటిక్ క్యాన్సర్లో యాక్సన్ మార్గదర్శక జన్యువుల సంభావ్య ప్రమేయం కోసం మరింత సహాయక ఆధారాలను అందిస్తుంది. |
4326318 | కణజాల పునరుత్పత్తి సామర్థ్యం క్షీణించడం వృద్ధాప్యం యొక్క ముఖ్య లక్షణం మరియు కణజాల- నిర్దిష్ట మూల కణాలలో వయస్సు-సంబంధిత మార్పుల వల్ల కావచ్చు. నోచ్ సిగ్నలింగ్ కోల్పోవడం వల్ల అస్థిపంజర కండర మూల కణ (శాటిలైట్ సెల్) కార్యకలాపాలలో క్షీణత వృద్ధాప్య కండరాల పునరుత్పత్తిలో బలహీనతకు దారితీస్తుంది. cEBP- α మరియు క్రోమాటిన్ రీమోడలింగ్ ఫ్యాక్టర్ బ్రహ్మా (Brm) తో సంక్లిష్టంగా ఏర్పడటం వలన కాలేయ పూర్వీకుల కణాల విస్తరణలో తగ్గుదల వృద్ధాప్య కాలేయం యొక్క పునరుత్పాదక సామర్థ్యాన్ని అడ్డుకుంటుంది. ఈ కణజాలాల నుండి వృద్ధాప్య పూర్వీకుల కణాలపై వ్యవస్థాగత కారకాల ప్రభావాన్ని పరిశీలించడానికి, మేము యువ మరియు పాత ఎలుకల మధ్య పారాబయోటిక్ జతలను (అనగా, ఒక భాగస్వామ్య ప్రసరణ వ్యవస్థ) ఏర్పాటు చేసాము (హెటెరోక్రోనిక్ పారాబయోసిస్), పాత ఎలుకలను యువ సీరంలో ఉన్న కారకాలకు గురిచేస్తాము. ముఖ్యంగా, హెటెరోక్రోనిక్ పారాబయోసిస్ నోచ్ సిగ్నలింగ్ యొక్క క్రియాశీలతను అలాగే వృద్ధాప్య ఉపగ్రహ కణాల యొక్క విస్తరణ మరియు పునరుత్పత్తి సామర్థ్యాన్ని పునరుద్ధరించింది. పాత ఎలుకల నుండి యువ సీరంకు ఉపగ్రహ కణాల బహిర్గతం నోచ్ లిగాండ్ (డెల్టా) యొక్క వ్యక్తీకరణను పెంచింది, నోచ్ క్రియాశీలతను పెంచింది మరియు ఇన్ విట్రోలో విస్తరణను పెంచింది. అంతేకాకుండా, హెటెరోక్రోనిక్ పారాబయోసిస్ వృద్ధాప్య హెపాటోసైట్ విస్తరణను పెంచింది మరియు cEBP- α కాంప్లెక్స్ను యువ జంతువులలో కనిపించే స్థాయిలకు పునరుద్ధరించింది. ఈ ఫలితాలు, వయస్సుతో సంబంధం ఉన్న పూర్వీకుల కణాల క్రియాశీలత తగ్గింపును వయస్సుతో పాటుగా మారుతున్న వ్యవస్థాగత కారకాలు మాడ్యులేట్ చేయగలవని సూచిస్తున్నాయి. |
4335423 | దశాబ్దాల పరిశోధన ఉన్నప్పటికీ, క్షీరద పిండాలలో మొదటి రక్తస్రావ కణాలను ఉత్పత్తి చేసే కణాల గుర్తింపు తెలియదు. నిజానికి, రక్త కణాలు మెసోడెర్మల్ కణాలు, మెసెంకిమల్ పూర్వీకులు, బైపోటెంట్ ఎండోథెలియల్-హెమాటోపోయెటిక్ పూర్వగాములు లేదా హేమోజెనిక్ ఎండోథెలియల్ కణాల నుండి ఉద్భవించాయా అనేది వివాదాస్పదంగా ఉంది. పిండ రక్తస్రావం యొక్క ప్రదేశాలలో ఎండోథెలియల్ మరియు రక్త కణాల సమీపంలో, అలాగే వాటి సారూప్య జన్యు వ్యక్తీకరణ, ఎండోథెలియం రక్తం ఉత్పత్తి చేసే పరికల్పనకు దారితీసింది. అయితే, సాంకేతిక పరిజ్ఞానం లేకపోవడం వల్ల రక్త కణాల ఉద్భవం నిరంతరం ఒకే కణ స్థాయిలో గమనించడం అసాధ్యం, మరియు రక్తనాళ ఎండోథెలియల్ కణాల ఉనికిని వివాదాస్పదంగా ఉంది. ఇక్కడ, కొత్త ఇమేజింగ్ మరియు సెల్-ట్రాకింగ్ పద్ధతులను ఉపయోగించి, పిండం ఎండోథెలియల్ కణాలు హేమోజెనిక్ గా ఉండవచ్చని మేము చూపిస్తున్నాము. ఎండోథెలియల్ కణాలు మరియు రక్త కాలనీలను ఉత్పత్తి చేసే ఎలుక మెసోడెర్మల్ కణాల యొక్క నిరంతర దీర్ఘకాలిక సింగిల్ సెల్ పరిశీలన ద్వారా, రక్త కణాలకు దారితీసే హేమోజెనిక్ ఎండోథెలియల్ కణాలను గుర్తించడం సాధ్యమైంది. జీవన ఎండోథెలియల్ మరియు హేమాటోపోయెటిక్ కణాలను ఒకేసారి గుర్తించడం ద్వారా గుర్తించారు. ఎండోథెలియం నుండి పుట్టుకొస్తున్న రక్త కణాల విడదీయడం అసమాన కణ విభజనతో నేరుగా సంబంధం కలిగి ఉండదు మరియు ఇప్పటికే ఎండోథెలియల్ మార్కర్లను వ్యక్తపరిచే కణాల నుండి రక్తనాళ ఎండోథెలియల్ కణాలు పేర్కొనబడతాయి. ఈ ఫలితాలు క్షీరద రక్తం యొక్క అభివృద్ధి మూలం మరియు పిండం మూల కణాల నుండి రక్తస్రావ మూల కణాల యొక్క సంభావ్య తరం గురించి మన అవగాహనను మెరుగుపరుస్తాయి. |
4336849 | క్లోరోక్విన్ పరాన్నజీవి యొక్క ఆమ్ల పొక్కులలో చేరడం ద్వారా మరియు వాటి పనితీరును జోక్యం చేసుకోవడం ద్వారా ఫాల్సిపారమ్ మలేరియాకు వ్యతిరేకంగా పనిచేస్తుందని భావిస్తున్నారు1 -4. క్లోరోక్విన్ కు నిరోధకత కలిగిన పరాన్నజీవులు వేగంగా మారని రూపంలో ఔషధాన్ని బహిష్కరిస్తాయి, తద్వారా కణికలలో చేరడం తగ్గుతుంది5. వెరాపామిల్ క్లోరోక్విన్ రెసిస్టెన్స్ ను ఇన్ విట్రో 6 లో పాక్షికంగా రివర్స్ చేస్తుందని కనుగొన్నప్పుడు, క్షీరదాల మల్టీడ్రగ్ రెసిస్టెంట్ (ఎమ్డిఆర్) కణితి కణ శ్రేణులలో ఉన్నట్టుగానే ఎఫ్లక్స్లో ఎటిపి- నడిచే పి- గ్లైకోప్రోటీన్ పంప్ ఉండవచ్చు అనే ప్రతిపాదనకు దారితీసింది. వాస్తవానికి, ప్లాస్మోడియం ఫాల్సిపారమ్లో కనీసం రెండు ఎండిఆర్ లాంటి జన్యువులు ఉన్నాయి7,8, వాటిలో ఒకటి క్లోరోక్విన్ రెసిస్టెంట్ (సిక్యూఆర్) ఫినోటైప్ను ఇస్తుందని సూచించబడింది7,9,10. ఈ జన్యువుల్లో ఏదైనా క్లోరోక్విన్ నిరోధకతతో ముడిపడి ఉందో లేదో తెలుసుకోవడానికి, మేము CQR మరియు క్లోరోక్విన్-సున్నితమైన (CQS) క్లోన్ల మధ్య జన్యు క్రాస్ను నిర్వహించాము P. ఫాల్సిపారమ్. 16 స్వతంత్ర పునఃసంయోగ సంతాన పరీక్షలు వేగవంతమైన ఎఫ్ఫ్లక్స్ ఫినోటైప్ను ఒకే జన్యువు లేదా దగ్గరి సంబంధం ఉన్న జన్యువుల సమూహం నియంత్రిస్తుందని సూచించింది. కానీ, వేగవంతమైన ఎఫ్ఫ్లక్స్, సిక్యూఆర్ ఫినోటైప్ మరియు ఎండిఆర్ లాంటి పి. ఫాల్సిపారమ్ జన్యువుల మధ్య ఎటువంటి సంబంధం లేదు లేదా ఆ జన్యువుల విస్తరణ లేదు. క్లోరోక్విన్ ఎఫ్ఫ్లక్స్ మరియు రెసిస్టెన్స్ ను నియంత్రించే జన్యు స్థానము తెలిసిన ఎమ్డిఆర్ లాంటి జన్యువుల నుండి స్వతంత్రంగా ఉందని ఈ డేటా సూచిస్తుంది. |
4340358 | చల్లని అనుభూతి చెందడానికి సహాయపడే సెల్ మరియు మాలిక్యులర్ విధానాలు పూర్తిగా అర్థం కాలేదు. ఈ ప్రక్రియలో అంతర్దృష్టులు మెంథాల్ వంటి ఔషధాల వాడకం నుండి వచ్చాయి, ఇవి చల్లని అనుభూతిని కలిగిస్తాయి. ఇక్కడ మేము త్రిభుజం సెన్సరీ న్యూరాన్ల నుండి మెంథోల్ గ్రాహకాన్ని వర్ణించాము మరియు క్లోన్ చేసాము, ఇది చల్లని నుండి చల్లని పరిధిలో ఉష్ణ ఉద్దీపనల ద్వారా కూడా సక్రియం చేయబడుతుంది. ఈ చల్లని మరియు మెంథోల్-సున్నితమైన గ్రాహకం, CMR1, ఉత్తేజపరిచే అయాన్ ఛానెల్ల యొక్క TRP కుటుంబంలో సభ్యుడు, మరియు ఇది సోమాటోసెన్సరి వ్యవస్థలో చల్లని ఉద్దీపనల ట్రాన్స్డ్యూసర్గా పనిచేస్తుందని మేము ప్రతిపాదించాము. ఈ ఫలితాలు, వేడి-సెన్సిటివ్ ఛానల్స్ VR1 మరియు VRL-1 యొక్క మా మునుపటి గుర్తింపుతో పాటు, TRP ఛానెల్లు విస్తృత పరిధిలో ఉష్ణోగ్రతలను గుర్తించగలవని మరియు క్షీరదాల పరిధీయ నాడీ వ్యవస్థలో ఉష్ణ ఉద్దీపనల యొక్క ప్రధాన సెన్సార్లుగా ఉన్నాయని చూపిస్తుంది. |
4345315 | CIAS1 జన్యువులో మిస్సెన్స్ మ్యుటేషన్లు మూడు స్వీయ- వాపు రుగ్మతలకు కారణమవుతాయిః కుటుంబ చల్లని స్వీయ- వాపు సిండ్రోమ్, ముక్లే- వెల్స్ సిండ్రోమ్ మరియు నవజాత-ప్రారంభ బహుళ- వ్యవస్థ వాపు వ్యాధి. CIAS1 యొక్క ఉత్పత్తి అయిన క్రియోపిరిన్ (Nalp3 అని కూడా పిలుస్తారు) NOD- LRR ప్రోటీన్ కుటుంబంలో సభ్యుడు, ఇది ఇంట్రాసెల్యులర్ హోస్ట్ డిఫెన్స్ సిగ్నలింగ్ మార్గాల క్రియాశీలతతో ముడిపడి ఉంది. క్రియోపిరిన్ ఇన్ఫ్లమేసోమ్ అని పిలువబడే బహుళ-ప్రోటీన్ కాంప్లెక్స్ను ఏర్పరుస్తుంది, ఇది అపోప్టోసిస్-సంబంధిత స్పెక్ లాంటి ప్రోటీన్ (ASC) మరియు కాస్పాస్ -1 ను కలిగి ఉంటుంది మరియు కాస్పాస్ -1 క్రియాశీలతను మరియు ప్రో-ఇంటర్లీకిన్ (IL) - 1β యొక్క ప్రాసెసింగ్ను ప్రోత్సహిస్తుంది (ref. 4). ఈ క్రియోపిరిన్ లోపం వల్ల వాపు సోమాల పనితీరుపై, రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలపై ప్రభావం చూపుతున్నట్లు ఇక్కడ చూపిస్తున్నాం. బాక్టీరియల్ ఆర్ఎన్ఎ మరియు ఇమిడాజోక్వినోలిన్ సమ్మేళనాలు R837 మరియు R848 లకు ప్రతిస్పందనగా కాస్పేస్ - 1 క్రియాశీలత మరియు IL-1β మరియు IL-18 ఉత్పత్తికి క్రియోపైరిన్ మరియు ASC అవసరం. దీనికి విరుద్ధంగా, కణితి- నెక్రోసిస్ కారకం-α మరియు IL- 6 యొక్క స్రావం, అలాగే NF- kB మరియు మిటోజెన్- యాక్టివేటెడ్ ప్రోటీన్ కినేస్ (MAPK లు) యొక్క క్రియాశీలత క్రియోపిరిన్ లోపం ద్వారా ప్రభావితం కాలేదు. అంతేకాకుండా, టోల్ లాంటి గ్రాహకాలు మరియు క్రియోపిరిన్ IL-1β మరియు IL-18 యొక్క స్రావాన్ని వివిధ అంతర్కణ మార్గాల ద్వారా నియంత్రిస్తాయని మేము చూపిస్తున్నాము. ఈ ఫలితాలు బాక్టీరియల్ ఆర్ఎన్ఏ- మధ్యవర్తిత్వంతో కాస్పేస్-1 క్రియాశీలత ద్వారా హోస్ట్ రక్షణలో క్రియోపిరిన్కు కీలక పాత్రను వెల్లడిస్తాయి మరియు స్వీయ- వాపు సిండ్రోమ్ల యొక్క వ్యాధికారకతకు సంబంధించిన అంతర్దృష్టులను అందిస్తాయి. |
4345757 | ప్రపంచ జనాభాలో ఊబకాయం ఇప్పుడు చాలా సాధారణం, ఇది అల్పాహారం మరియు అంటు వ్యాధులను భర్తీ చేయడం ప్రారంభించింది, ఇది అనారోగ్యానికి అత్యంత ముఖ్యమైన సహకారిగా ఉంది. ముఖ్యంగా, ఊబకాయం మధుమేహం, కొరోనరీ హార్ట్ డిసీజ్, కొన్ని రకాల క్యాన్సర్, మరియు నిద్ర-శ్వాస రుగ్మతలతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. ఊబకాయం అనేది 30 కిలోల మీటర్ల చదరపు ఎత్తు (బరువు చదరపు ఎత్తు ద్వారా విభజించబడింది) లేదా అంతకంటే ఎక్కువ శరీర ద్రవ్యరాశి సూచిక (బరువు) ద్వారా నిర్వచించబడింది, అయితే ఇది అధిక బరువుతో సంబంధం ఉన్న తక్కువ స్థాయి రోగనిరోధకత మరియు మరణాలను పరిగణనలోకి తీసుకోదు, లేదా ఇంట్రా-బెడ్మినల్ కొవ్వు యొక్క హానికరమైన ప్రభావం. ప్రపంచ వ్యాప్తంగా ఊబకాయం వ్యాప్తి చెందడం జన్యుపరంగా వశ్యత, అధిక శక్తి కలిగిన ఆహారాలు అందుబాటులోకి రావడం, ఆధునిక సమాజంలో శారీరక శ్రమకు అవసరాలు తగ్గడం వంటి వాటితో కూడిన కలయిక వల్ల సంభవించింది. ఊబకాయం అనేది కేవలం కొన్ని వ్యక్తులను ప్రభావితం చేసే ఒక సౌందర్య సమస్యగా పరిగణించరాదు, కానీ ప్రపంచ శ్రేయస్సును బెదిరించే ఒక అంటువ్యాధి. |
4346731 | ఎపిథెలియం యొక్క అభివృద్ధి మరియు నిర్వహణకు చక్కగా సమతుల్య రేట్లు పెరుగుదల మరియు కణ మరణం అవసరం. అయితే, కణజాల పెరుగుదలకు సరైన ఫీడ్బ్యాక్ నియంత్రణను అందించే యాంత్రిక మరియు జీవరసాయన విధానాలు, క్రమబద్ధీకరించబడినప్పుడు కణితి నిర్మాణానికి దోహదం చేస్తాయి, తక్కువగా అర్థం చేసుకోబడ్డాయి. ఇక్కడ మనం ఫ్లై నోటమ్ ను ఒక నమూనా వ్యవస్థగా ఉపయోగిస్తాము, ఇది క్రౌడింగ్-ప్రేరిత కణ విచ్ఛేదనం యొక్క ఒక నవల ప్రక్రియను గుర్తించడానికి, ఇది బాగా క్రమబద్ధమైన కణ ప్యాకింగ్ యొక్క అభివృద్ధిని నిర్ధారించడానికి వృద్ధిని సమతుల్యం చేస్తుంది. కణజాలం యొక్క రద్దీ ప్రాంతాలలో, కణ-కణ జంక్షన్ల యొక్క క్రమబద్ధమైన నష్టం మరియు పొరుగువారిచే బయటకు పిండి వేయబడటానికి ముందు, అగ్రస్థాన ప్రాంతం యొక్క ప్రగతిశీల నష్టం. ఈ డీలామినేషన్ మార్గం ఎపిథెలియల్ మెకానిక్స్ యొక్క సరళమైన కంప్యూట్రల్ మోడల్ ద్వారా పునరావృతమవుతుంది, దీనిలో స్టోకాస్టిక్ సెల్ నష్టం వ్యవస్థ సమతుల్యత వైపుకు వెళుతున్నప్పుడు అధిక సంఖ్యలో ప్రజలను ఉపశమనం చేస్తుంది. ఈ డీలామినేషన్ ప్రక్రియ అపోప్టోసిస్-మధ్యవర్తిత్వ కణ ఎక్స్ట్రషన్ నుండి యాంత్రికంగా భిన్నంగా ఉంటుందని మరియు కణ మరణం యొక్క మొదటి సంకేతాలకు ముందు ఉందని మేము చూపిస్తున్నాము. మొత్తంమీద, ఈ విశ్లేషణ ఎపిథెలియాలను పెరుగుదల వైవిధ్యాలకు వ్యతిరేకంగా బఫర్ చేసే ఒక సాధారణ యంత్రాంగాన్ని వెల్లడిస్తుంది. ఎందుకంటే లైవ్ సెల్ డిలామినేషన్ ఎపిథెలియల్ హైపర్ప్లాసియా మరియు సెల్ ఇన్వాసియన్ మధ్య ఒక యాంత్రిక లింక్ను కలిగి ఉంటుంది, ఇది క్యాన్సర్ అభివృద్ధి యొక్క ప్రారంభ దశల గురించి మన అవగాహనకు ముఖ్యమైన చిక్కులను కలిగి ఉంటుంది. |
4347374 | వైరల్ ప్రతిరూపకల్పనకు సాధారణంగా అంతర్కణ రక్షణ యొక్క అంతర్గత అంతర్కణ శ్రేణులను అధిగమించాల్సిన అవసరం ఉంది, ఇది సాధారణంగా ప్రత్యేకమైన వైరల్ జన్యు ఉత్పత్తులచే సాధించబడుతుంది. మానవ రోగనిరోధక శక్తి లోపం వైరస్ (HIV) యొక్క వైరియన్ ఇన్ఫెక్టివిటీ ఫ్యాక్టర్ (Vif) ప్రోటీన్ APOBEC3G (అపోలిపోప్రొటీన్ B mRNA- ఎడిటింగ్ ఎంజైమ్, కాటాలిటిక్ పాలీపెప్టైడ్ లాంటి 3G; CEM15 అని కూడా పిలుస్తారు) యొక్క యాంటీవైరల్ కార్యాచరణను ఎదుర్కోవడానికి వైరల్ ఉత్పత్తి యొక్క చివరి దశలలో అవసరం, ఇది మానవ T లింఫోసైట్లలో ప్రత్యేకంగా వ్యక్తీకరించబడిన ప్రోటీన్. APOBEC3G సమక్షంలో ఉత్పత్తి అయినప్పుడు, వైఫ్- లోపభూయిష్ట వైరస్ అంటుకోదు. APOBEC3G APOBEC1 తో సన్నిహితంగా సంబంధం కలిగి ఉంది, ఇది RNA- ఎడిటింగ్ కాంప్లెక్స్ యొక్క కేంద్ర భాగం, ఇది apoB మెసెంజర్ RNA లోని సైటోసిన్ అవశేషాలను డి- అమైన్ చేస్తుంది. APOBEC కుటుంబ సభ్యులు కూడా dC deamination ద్వారా శక్తివంతమైన DNA మ్యుటేటర్ కార్యాచరణను కలిగి ఉంటారు; ఏదేమైనా, APOBEC3G యొక్క ఎడిటింగ్ సంభావ్యత HIV నిరోధానికి ఏదైనా ప్రాముఖ్యత ఉందా అనేది తెలియదు. ఇక్కడ, అది పనిచేస్తుందని మేము ప్రదర్శిస్తున్నాము, ఎందుకంటే APOBEC3G రివర్స్ ట్రాన్స్క్రిప్షన్ సమయంలో దాని యాంటీవైరల్ ప్రభావాన్ని చూపుతుంది, ఇది పుట్టుకొస్తున్న రెట్రోవైరల్ DNA లో G-to-A హైపర్మ్యుటేషన్ను ప్రేరేపిస్తుంది. HIV తో పాటు అనేక రకాల రెట్రోవైరస్ లపై APOBEC3G పనిచేస్తుందని కూడా మేము కనుగొన్నాము, ఇది ఎడిటింగ్ ద్వారా హైపర్ మ్యుటేషన్ ఈ ముఖ్యమైన వ్యాధికారక కారకాల సమూహానికి వ్యతిరేకంగా సాధారణ అంతర్గత రక్షణ యంత్రాంగం అని సూచిస్తుంది. |
4361990 | అమిలోయిడ్ β- పెప్టైడ్ యొక్క ప్రగతిశీల మెదడు నిక్షేపణ అల్జీమర్స్ వ్యాధి యొక్క ప్రారంభ మరియు మార్పులేని లక్షణం. β- పెప్టైడ్ β- అమిలోయిడ్ పూర్వగామి ప్రోటీన్ (βAPP) 1 నుండి ప్రోటీయోలిటిక్ చీలికల ద్వారా విడుదల అవుతుంది, ఇది చాలా క్షీరద కణాలలో వ్యక్తీకరించబడిన పొర- విస్తరించే గ్లైకోప్రోటీన్. βAPP యొక్క సాధారణ స్రావం β- పెప్టైడ్ ప్రాంతంలో ఒక చీలికను కలిగి ఉంటుంది2-3, కరిగే బాహ్యపొర భాగాన్ని విడుదల చేస్తుంది4,5 మరియు పొరలో 10K C- టెర్మినల్ శకలాన్ని కలిగి ఉంటుంది6. ఈ స్రవణ మార్గం β- అమిలోయిడ్ ఏర్పడటాన్ని నిరోధిస్తుంది కాబట్టి, పూర్తి-పొడవు β APP నుండి β- పెప్టైడ్-బేరింగ్ శకలాలను ఉత్పత్తి చేయగల ప్రత్యామ్నాయ ప్రోటీయోలిటిక్ ప్రాసెసింగ్ మార్గం కోసం మేము శోధించాము. జీవన మానవ ఎండోథెలియల్ కణాల యొక్క βAPP ప్రతిరోధకంతో ఇంక్యుబేషన్, కణ ఉపరితలం నుండి పరిపక్వ βAPP యొక్క పునర్ అంతర్గతతను మరియు ఎండోసోమ్లు / లిసోసోమ్లకు దాని లక్ష్యంగా ఉన్నట్లు వెల్లడించింది. కణ ఉపరితల బయోటినిలేషన్ తరువాత, కణాల లోపల పూర్తి పొడవు బయోటినిలేటెడ్ βAPP కనుగొనబడింది. లైసోజోమ్ల శుద్దీకరణ నేరుగా పరిపక్వ βAPP మరియు విస్తృతమైన β- పెప్టైడ్ కలిగిన ప్రోటీయోలిటిక్ ఉత్పత్తుల ఉనికిని ప్రదర్శించింది. మా ఫలితాలు βAPP కోసం రెండవ ప్రాసెసింగ్ మార్గాన్ని నిర్వచించాయి మరియు అల్జీమర్స్ వ్యాధిలో అమిలోయిడ్-బేరింగ్ శకలాలను ఉత్పత్తి చేయడానికి ఇది బాధ్యత వహించవచ్చని సూచిస్తున్నాయి. |
4362729 | కణాల పెరుగుదల, ద్రవ్యరాశి మరియు పరిమాణం పెరుగుదల, ఇది అత్యంత నియంత్రిత సెల్యులార్ సంఘటన. Akt/ mTOR (మదర్ల ర్యాపమైసిన్ యొక్క లక్ష్యం) సిగ్నలింగ్ మార్గం ప్రోటీన్ సంశ్లేషణ నియంత్రణలో మరియు అందువల్ల కణాలు, కణజాలం మరియు జీవుల పెరుగుదలలో కీలక పాత్ర పోషిస్తుంది. వేగవంతమైన కణ పెరుగుదలకు అవసరమయ్యే శరీరధర్మ సంబంధిత పరిస్థితుల యొక్క ఒక అద్భుతమైన ఉదాహరణ గాయానికి ప్రతిస్పందనగా కణజాలం మరమ్మత్తు. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది ఏమిటంటే, కెరాటిన్ 17, ఒక మధ్యంతర ఫిలమెంట్ ప్రోటీన్ గాయపడిన స్ట్రాటిఫైడ్ ఎపిథెలియాలో వేగంగా ప్రేరేపించబడుతుంది, ఇది అనుకూల ప్రోటీన్ 14-3-3σ తో బంధించడం ద్వారా కణ పెరుగుదలను నియంత్రిస్తుంది. ఎలుక చర్మం కెరాటినోసైట్లు కెరాటిన్ 17 (ref. 4) ప్రోటీన్ అనువాదం తగ్గిపోయి, చిన్న పరిమాణంలో ఉంటాయి, ఇది తగ్గిన Akt/ mTOR సిగ్నలింగ్ కార్యాచరణతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. ఇతర సిగ్నలింగ్ కినేసెస్ సాధారణ కార్యాచరణను కలిగి ఉంటాయి, ఈ లోపం యొక్క ప్రత్యేకతను సూచిస్తుంది. 14-3-3σ ను న్యూక్లియస్ నుండి సైటోప్లాజమ్కు సీరం-ఆధారిత రీలోకలైజేషన్ కొరకు, మరియు mTOR కార్యాచరణ మరియు కణ పెరుగుదలకు ఉమ్మడి ఉద్దీపన కొరకు కెరాటిన్ 17 యొక్క అమైనో- టెర్మినల్ హెడ్ డొమైన్లో ఉన్న రెండు అమైనో ఆమ్ల అవశేషాలు అవసరం. ఈ ఫలితాలు ప్రోటీన్ సంశ్లేషణను నియంత్రించడం ద్వారా కణాల పెరుగుదల మరియు పరిమాణాన్ని ప్రభావితం చేయడంలో ఇంటర్మీడియట్ ఫిలమెంట్ సైటోస్కెలిటన్ కోసం కొత్త మరియు unexpected హించని పాత్రను వెల్లడిస్తున్నాయి. |
4363526 | DNA తో సంక్లిష్టమైన HNF-3/ఫోర్క్ హెడ్ DNA- గుర్తింపు నమూనా యొక్క త్రిమితీయ నిర్మాణం 2.5 Å రిజల్యూషన్ వద్ద X- రే క్రిస్టాలగ్రఫీ ద్వారా నిర్ణయించబడింది. ఈ α/β ప్రోటీన్ B-DNA ను ఒక మోనోమర్ గా, DNA వెన్నెముకతో పరస్పర చర్యల ద్వారా మరియు ప్రత్యక్ష మరియు నీటి-మధ్యవర్తిత్వ ప్రధాన మరియు చిన్న గాడి బేస్ పరిచయాల ద్వారా బంధిస్తుంది, ఇది 13 ° వంపును ప్రేరేపిస్తుంది. ట్రాన్స్క్రిప్షన్ ఫ్యాక్టర్ మడత హిస్టోన్ H5 యొక్క నిర్మాణానికి చాలా పోలి ఉంటుంది. దాని అమైనో-టెర్మినల్ సగంలో, మూడు α-హెలిక్స్ ఒక కాంపాక్ట్ నిర్మాణాన్ని అవలంబిస్తాయి, ఇది మూడవ హెలిక్స్ను ప్రధాన గాడికి అందిస్తుంది. మిగిలిన ప్రోటీన్ లో ఒక ముడుచుకున్న, వ్యతిరేక సమాంతర β- నిర్మాణం మరియు చిన్న గాడితో సంకర్షణ చెందే యాదృచ్ఛిక కాయిల్ ఉన్నాయి. |
4364884 | క్రోమోజోమ్ అస్థిరత (CIN) అనేది అనేక కణితుల యొక్క ముఖ్య లక్షణం మరియు అదనపు సెంట్రోజోమ్ల ఉనికితో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. అయితే, అదనపు సెంట్రోసోమ్లు మరియు CIN ల మధ్య ప్రత్యక్ష యాంత్రిక సంబంధం స్థాపించబడలేదు. మూడు లేదా అంతకంటే ఎక్కువ అనాప్లోయిడ్ కుమార్తె కణాలను ఉత్పత్తి చేసే అత్యంత అసాధారణమైన విభజన మల్టీపోలార్ అనఫేజ్ను ప్రోత్సహించడం ద్వారా అదనపు సెంట్రోసోమ్లు సిఐఎన్ను ఉత్పత్తి చేస్తాయని ప్రతిపాదించబడింది. ఇక్కడ మనం దీర్ఘకాలిక జీవకణ చిత్రాలను ఉపయోగించి బహుళ సెంట్రోజోమ్లతో ఉన్న కణాలు అరుదుగా బహుళ ధ్రువ కణ విభజనలకు గురవుతాయని, మరియు ఈ విభజనల యొక్క సంతానం సాధారణంగా అసాధ్యమని నిరూపించుకుంటాము. అందువల్ల, మల్టీపోలార్ డివిజన్లు CIN యొక్క గమనించిన రేట్లను వివరించలేవు. దీనికి విరుద్ధంగా, అదనపు సెంట్రోసోమ్లతో కూడిన CIN కణాలు క్రమంగా బైపోలార్ సెల్ డివిజన్లకు లోనవుతాయని మేము గమనించాము, కాని అనఫేజ్ సమయంలో వెనుకబడిన క్రోమోజోమ్ల యొక్క గణనీయంగా పెరిగిన పౌన frequency పున్యాన్ని ప్రదర్శిస్తాయి. ఈ మిటోటిక్ లోపానికి మూలమైన యంత్రాంగాన్ని నిర్వచించడానికి, మేము సెంట్రోసోమ్ సంఖ్యలో మాత్రమే తేడా ఉన్న కణాలను ఉత్పత్తి చేసాము. బైపోలార్ సెల్ డివిజన్ సమయంలో క్రోమోజోమ్ మిస్సెగ్రిగేషన్ను ప్రోత్సహించడానికి అదనపు సెంట్రోజోమ్లు మాత్రమే సరిపోతాయని మేము ప్రదర్శిస్తున్నాము. ఈ వేర్పాటు లోపాలు సెంట్రోసోమ్ క్లస్టరింగ్ మరియు అనఫేజ్కు ముందు మెరోటైల్ కైనెటోకోర్-మైక్రోట్యూబుల్ అటాచ్మెంట్ లోపాలు పేరుకుపోయే తాత్కాలిక మల్టీపోలార్ స్పిండిల్ ఇంటర్మీడియట్ ద్వారా కణాలు వెళ్ళే పరిణామం. ఈ ఫలితాలు అదనపు సెంట్రోసోమ్లు మరియు CIN ల మధ్య ప్రత్యక్ష యాంత్రిక సంబంధాన్ని అందిస్తాయి, ఇవి ఘన కణితుల యొక్క రెండు సాధారణ లక్షణాలు. ఈ యంత్రాంగం మానవ క్యాన్సర్ లో CIN యొక్క సాధారణ అంతర్లీన కారణం కావచ్చు అని మేము ప్రతిపాదించాము. |
4366738 | రక్తస్రావ మూలకణాల (హెచ్ఎస్సి) ఒక ప్రత్యేకమైన సూక్ష్మ పర్యావరణం లేదా సముచితంలో నివసిస్తాయని సాధారణంగా భావించినప్పటికీ, హెచ్ఎస్సి సముచితంలో ప్రచురించబడిన చాలా ప్రయోగాత్మక తారుమారులు విభిన్న పరిమిత పూర్వీకుల పనితీరును ప్రభావితం చేశాయి. దీనివల్ల హెచ్ఎస్సీలు, రిస్ట్రిక్ట్డ్ ప్రొజెనరేటర్లు ప్రత్యేకమైన, ప్రత్యేకమైన నిచ్స్లో ఉన్నాయా లేదా అవి ఒక సాధారణ నిచ్ను పంచుకుంటున్నాయా అనే ప్రశ్న తలెత్తుతుంది. ఇక్కడ మేము HSC మరియు పరిమిత పూర్వీకుల నిర్వహణ కోసం కెమోకిన్ CXCL12 యొక్క శారీరక వనరులను అంచనా వేస్తాము. Cxcl12 ((DsRed) నాక్- ఇన్ ఎలుకలలో (Cxcl12 లోకస్ లోకి పునః కలయిక అయిన DsRed- ఎక్స్ప్రెస్2) Cxcl12 ప్రధానంగా పెరివాస్కులర్ స్ట్రోమల్ కణాల ద్వారా మరియు తక్కువ స్థాయిలలో ఎండోథెలియల్ కణాలు, ఆస్టియోబ్లాస్ట్లు మరియు కొన్ని హేమాటోపోయెటిక్ కణాల ద్వారా వ్యక్తీకరించబడిందని చూపించింది. రక్తస్రావ కణాల నుండి లేదా నెస్టిన్- క్రి- ఎక్స్ప్రెస్ చేసే కణాల నుండి Cxcl12 యొక్క షరతులతో కూడిన తొలగింపు HSC లపై లేదా పరిమిత పూర్వీకులపై తక్కువ లేదా ఎటువంటి ప్రభావాన్ని చూపలేదు. ఎండోథెలియల్ కణాల నుండి Cxcl12 ను తొలగించడం HSC లు క్షీణించాయి కాని మైలోఎరైత్రోయిడ్ లేదా లింఫోయిడ్ పూర్వీకులు కాదు. పెరివాస్కులర్ స్ట్రోమల్ కణాల నుండి Cxcl12 యొక్క తొలగింపు HSC లు మరియు కొన్ని పరిమిత పూర్వీకులను క్షీణించింది మరియు ఈ కణాలను ప్రసరణలోకి తరలించింది. ఆస్టియోబ్లాస్ట్ ల నుండి Cxcl12 ను తొలగించడం వలన కొన్ని ప్రారంభ లింఫోయిడ్ పూర్వీకులు క్షీణించారు కాని HSC లు లేదా మైలోఎరైత్రోయిడ్ పూర్వీకులు కాదు మరియు ఈ కణాలను ప్రసరణలోకి తరలించలేదు. వివిధ మూల కణాలు మరియు పూర్వీకుల కణాలు ఎముక మజ్జలో విభిన్న సెల్యులార్ గూడులలో నివసిస్తాయిః HSC లు పెరివాస్కులర్ గూడును ఆక్రమించాయి మరియు ప్రారంభ లింఫోయిడ్ పూర్వీకులు ఎండోస్టేయల్ గూడును ఆక్రమించారు. |
4378885 | జన్యు వ్యక్తీకరణలో సహజ వైవిధ్యానికి కారణమైన జన్యు విధానాలను అర్థం చేసుకోవడం వైద్య మరియు పరిణామ జన్యుశాస్త్రం రెండింటి యొక్క కేంద్ర లక్ష్యం, మరియు వ్యక్తీకరణ పరిమాణాత్మక లక్షణాల స్థానాల (eQTL లు) అధ్యయనాలు ఈ లక్ష్యాన్ని సాధించడానికి ఒక ముఖ్యమైన సాధనంగా మారాయి. ఇప్పటివరకు అన్ని eQTL అధ్యయనాలు ఎక్స్ప్రెషన్ మైక్రోఅరేలను ఉపయోగించి మెసెంజర్ RNA స్థాయిలను పరీక్షించినప్పటికీ, RNA సీక్వెన్సింగ్లో ఇటీవలి పురోగతులు అపూర్వమైన స్పష్టతతో ట్రాన్స్క్రిప్ట్ వైవిధ్య విశ్లేషణను అనుమతిస్తాయి. మేము 69 లింఫోబ్లాస్టాయిడ్ కణాల నుండి ఆర్ఎన్ఎను క్రమబద్ధీకరించాము సంబంధం లేని నైజీరియన్ వ్యక్తుల నుండి తీసుకోబడింది అంతర్జాతీయ హాప్ మ్యాప్ ప్రాజెక్ట్ ద్వారా విస్తృతంగా జన్యురూపకల్పన చేయబడింది. అన్ని వ్యక్తుల నుండి డేటాను కలపడం ద్వారా, మేము ఈ కణాల యొక్క ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ ల్యాండ్స్కేప్ యొక్క మ్యాప్ను రూపొందించాము, వ్యాఖ్యానించని అనువదించని ప్రాంతాల యొక్క విస్తృతమైన ఉపయోగాన్ని మరియు 100 కంటే ఎక్కువ కొత్త ప్రొటీన్-కోడింగ్ ఎక్సోన్లను గుర్తించాము. హాప్ మ్యాప్ ప్రాజెక్టు నుండి జన్యురూపాలను ఉపయోగించి, జన్యు వైవిధ్యం మొత్తం వ్యక్తీకరణ స్థాయిలను లేదా స్ప్లైసింగ్ను ప్రభావితం చేసే వెయ్యికి పైగా జన్యువులను మేము గుర్తించాము. జన్యువుల సమీపంలో ఉన్న eQTL లు సాధారణంగా ఏలీల్-నిర్దిష్ట వ్యక్తీకరణను కలిగి ఉన్న యంత్రాంగం ద్వారా పనిచేస్తాయని మరియు ఎక్సోన్ చేరికను ప్రభావితం చేసే వైవిధ్యం ఏకాభిప్రాయ స్ప్లైస్ సైట్ల లోపల మరియు సమీపంలో సమృద్ధిగా ఉందని మేము ప్రదర్శించాము. ట్రాన్స్క్రిప్షన్, స్ప్లైసింగ్ మరియు వ్యక్తుల మధ్య అల్లెలీ-నిర్దిష్ట వ్యక్తీకరణలో వైవిధ్యం యొక్క ఉమ్మడి విశ్లేషణ కోసం అధిక-త్రూపుట్ సీక్వెన్సింగ్ యొక్క శక్తిని మా ఫలితాలు వివరిస్తాయి. |
4380004 | ఎముక మజ్జలో హేమాటోపోయెటిక్ స్టెమ్ సెల్ (హెచ్ఎస్సి) సముచితాన్ని ఏర్పరుస్తున్న సెల్యులార్ భాగాలు అస్పష్టంగా ఉన్నాయి, అధ్యయనాలు ఆస్టియోబ్లాస్ట్లు, ఎండోథెలియల్ మరియు పెరివాస్కులర్ కణాలను కలిగి ఉంటాయి. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది ఏమిటంటే, నెస్టిన్ ఎక్స్ప్రెషన్ ద్వారా గుర్తించబడిన మెసెంకిమల్ స్టెమ్ సెల్స్ (MSC లు) ఒక ముఖ్యమైన HSC సముచిత భాగం. నెస్టిన్+ ఎంఎస్సిలు ఎముక మజ్జ కాలనీ-సృష్టి యూనిట్ ఫైబ్రోబ్లాస్టిక్ కార్యకలాపాలన్నింటినీ కలిగి ఉంటాయి మరియు అవి అనుసంధానకర్త కాని "మెసెన్స్పియర్స్" గా విస్తరించబడతాయి, ఇవి సీరియల్ మార్పిడులలో స్వీయ-పునరుద్ధరణ మరియు విస్తరించగలవు. నెస్టిన్+ ఎంఎస్సిలు హెచ్ఎస్సిలు మరియు అడ్రినెర్జిక్ నరాల ఫైబర్లతో స్థానికంగా సంబంధం కలిగి ఉంటాయి మరియు హెచ్ఎస్సి నిర్వహణ జన్యువులను బాగా వ్యక్తపరుస్తాయి. ఈ జన్యువులు, మరియు ఇతర ఆస్టియోబ్లాస్టిక్ భేదాన్ని ప్రేరేపించేవి, బలవంతపు HSC మోబిలైజేషన్ లేదా β3 అడ్రినోరెసెప్టర్ యాక్టివేషన్ సమయంలో ఎంపికగా డౌన్ రెగ్యులేట్ చేయబడతాయి. పారా హార్మోన్ల వాడకం ఎముక మజ్జలోని నెస్టిన్+ కణాల సంఖ్యను రెట్టింపు చేస్తుంది మరియు వాటి ఆస్టియోబ్లాస్టిక్ భేదాలను ప్రోత్సహిస్తుంది, అయితే ఇన్ వివో నెస్టిన్+ కణాల క్షీణత ఎముక మజ్జలో హెచ్ఎస్సి కంటెంట్ను వేగంగా తగ్గిస్తుంది. హానికరమైన వికిరణం పొందిన ఎలుకల ఎముక మజ్జలో నెస్టిన్+ ఎంఎస్సిల సమీపంలో శుద్ధి చేసిన హెచ్ఎస్సిలు, అయితే ఇన్ వివో నెస్టిన్+ కణాల క్షీణత రక్తస్రావ పూర్వీకుల ఎముక మజ్జలో గణనీయంగా తగ్గిస్తుంది. ఈ ఫలితాలు రెండు వేర్వేరు సోమాటిక్ స్టెమ్ సెల్ రకాల మధ్య అపూర్వమైన భాగస్వామ్యాన్ని వెల్లడిస్తున్నాయి మరియు హెటెరోటైపిక్ స్టెమ్ సెల్ జంటలతో తయారు చేయబడిన ఎముక మజ్జలో ఒక ప్రత్యేకమైన సముచితానికి సూచికగా ఉన్నాయి. |
4380287 | కణజాల- నిర్దిష్ట యాంటిజెన్లపై రోగనిరోధక T- కణ ప్రతిస్పందనల మధ్య మరియు ఈ ప్రతిస్పందనలను నిరోధించే కణజాలం యొక్క సామర్థ్యం మధ్య సున్నితమైన సమతుల్యత ద్వారా కణజాలాలలో రోగనిరోధక హోమియోస్టాసిస్ సాధించబడుతుంది. రోగనిరోధక వ్యవస్థ హోమియోస్టాసిస్ ను స్థాపించడానికి మరియు నిర్వహించడానికి కణజాలాలు మరియు రోగనిరోధక వ్యవస్థ కమ్యూనికేట్ చేసే విధానాలు ప్రస్తుతం తెలియదు. క్లినికల్ సాక్ష్యాలు సూచిస్తున్నాయి కణజాలాలలో స్వీయ యాంటిజెన్కు దీర్ఘకాలిక లేదా పునరావృత ఎక్స్పోజరు రోగలక్షణ స్వయం రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనల యొక్క క్షీణతకు దారితీస్తుంది, బహుశా మంట నష్టాన్ని తగ్గించడానికి మరియు పనితీరును కాపాడటానికి ఒక సాధనంగా. అనేక మానవ అవయవ-నిర్దిష్ట స్వయం ప్రతిరక్షక వ్యాధులు వ్యాధి యొక్క ప్రారంభ ప్రదర్శన అత్యంత తీవ్రంగా ఉండటం ద్వారా వర్గీకరించబడతాయి, తరువాత మంటలు తక్కువ తీవ్రత మరియు వ్యవధిలో ఉంటాయి. వాస్తవానికి, ఈ వ్యాధులు తరచుగా స్వయంచాలకంగా పరిష్కరిస్తాయి, అయినప్పటికీ కణజాల ఆటోఆంటిజెన్ వ్యక్తీకరణ కొనసాగుతుంది. యాంటిజెన్- స్పెసిఫిక్ ఇమ్యునోథెరపీ పద్ధతిలో, అలెర్జీ కారకాలు లేదా స్వీయ యాంటిజెన్లను చర్మంలోకి పదేపదే ఇంజెక్ట్ చేస్తారు, ప్రతి తదుపరి ఎక్స్పోజర్ తర్వాత వాపు ప్రతిస్పందన తగ్గుతుంది. ఈ ఫలితాలు యాంటిజెన్లకు పునరావృత స్పందనల మీద స్వయం రోగనిరోధక ప్రతిచర్యలను తగ్గించే సామర్థ్యాన్ని కణజాలాలు పొందుతాయని సూచించినప్పటికీ, ఇది సంభవించే విధానం తెలియదు. పరిధీయ కణజాలంలో స్వీయ యాంటిజెన్ వ్యక్తీకరణ తరువాత, థైమస్-ఉత్పన్న నియంత్రణ T కణాలు (ట్రెగ్ కణాలు) సక్రియం అవుతాయని, విస్తరిస్తాయని మరియు మరింత శక్తివంతమైన అణచివేతదారులుగా విభిన్నంగా ఉంటాయని ఇక్కడ మేము చూపిస్తున్నాము, ఇవి ఎలుకలలో అవయవ-నిర్దిష్ట స్వీయ రోగనిరోధక శక్తి యొక్క పరిష్కారాన్ని మధ్యవర్తిత్వం చేస్తాయి. వాపు ప్రతిస్పందన ముగిసిన తరువాత, యాక్టివేటెడ్ Treg కణాలు లక్ష్య కణజాలంలో నిర్వహించబడతాయి మరియు యాంటిజెన్ తిరిగి వ్యక్తీకరించబడినప్పుడు తదుపరి స్వయం ప్రతిరక్షక ప్రతిచర్యలను తగ్గించడానికి సిద్ధం చేయబడతాయి. అందువల్ల, ట్రెగ్ కణాలు లక్ష్య కణజాలానికి " నియంత్రణ జ్ఞాపకశక్తిని " అందించే పనితీరును కలిగి ఉంటాయి. ఈ ఫలితాలు పరిధీయ కణజాలాలలో స్వీయ యాంటిజెన్కు గురైనప్పుడు Treg కణాలు ఎలా స్పందిస్తాయో అర్థం చేసుకోవడానికి ఒక ఫ్రేమ్వర్క్ను అందిస్తాయి మరియు కణజాలాలు స్వీయ రోగనిరోధకతను ఎలా నియంత్రిస్తాయనే దానిపై యాంత్రిక అంతర్దృష్టిని అందిస్తాయి. |
4380451 | బహుళ శక్తి అనేది ప్రారంభ పిండాల కణాలకు సంబంధించినది, ఇది జీవిలోని అన్ని కణజాలాలను ఉత్పత్తి చేయగలదు. పిండం మూల కణాలు పిండం-ఉత్పన్న కణ రేఖలు, ఇవి బహుళ శక్తిని కలిగి ఉంటాయి మరియు కణజాల నిర్మాణం యొక్క యంత్రాంగాలపై పరిశోధన కోసం అమూల్యమైన సాధనాలను సూచిస్తాయి. ఇటీవల, ఎలుక ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లు నాలుగు ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాల (Oct4, Sox2, Klf4 మరియు Myc) యొక్క ఎక్టోపిక్ వ్యక్తీకరణ ద్వారా నేరుగా ప్లూరిపొటెన్సీకి తిరిగి ప్రోగ్రామ్ చేయబడ్డాయి, తద్వారా ప్రేరిత ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ (iPS) కణాలు లభిస్తాయి. ఈ కారకాలను ఉపయోగించి, మేము పిండం, నవజాత శిశువు మరియు వయోజన మానవ ప్రాధమిక కణాల నుండి ఐపిఎస్ కణాలను పొందాము, ఆరోగ్యకరమైన పరిశోధనా అంశం యొక్క చర్మ బయాప్సీ నుండి వేరు చేయబడిన చర్మ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లతో సహా. మానవ ఐపిఎస్ కణాలు అస్థిరత్వము మరియు జన్యు వ్యక్తీకరణలో మరియు రోగనిరోధక శక్తి లోపము గల ఎలుకలలో టెరాటోమాస్ ను ఏర్పరచుకునే సామర్థ్యంలో పిండం మూల కణాలను పోలి ఉంటాయి. ఈ డేటా మానవ కణాలను పునఃప్రారంభించడానికి నిర్వచించిన కారకాలు పునఃప్రారంభించవచ్చని మరియు రోగికి ప్రత్యేకమైన కణాలను సంస్కృతిలో స్థాపించగల పద్ధతిని ఏర్పాటు చేస్తాయి. |
4385779 | సైనోబాక్టీరియా మరియు మానవుల వంటి విభిన్న జీవులలో సమన్వయ శరీరధర్మానికి సర్కడియన్ (∼24 గంటలు) గడియారాలు ప్రాథమికంగా ముఖ్యమైనవి. యుకారియోటిక్ కణాలలో పరమాణు సిర్కాడియన్ గడియార వ్యవస్థ యొక్క అన్ని ప్రస్తుత నమూనాలు ట్రాన్స్క్రిప్షన్-ట్రాన్స్లేషన్ ఫీడ్బ్యాక్ లూప్లపై ఆధారపడి ఉంటాయి. క్షీరద వ్యవస్థలలో ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కాని యంత్రాంగాలను అధ్యయనం చేయడం కష్టం. మానవ ఎర్ర రక్త కణాల ను ఉపయోగించి కొత్త పరీక్షల ను అభివృద్ధి చేయడం ద్వారా ఈ సమస్యలను అధిగమించాం. మానవ ఎర్ర రక్త కణాల కు కేంద్రకం (లేదా DNA) లేదు కాబట్టి అవి ట్రాన్స్క్రిప్షన్ ను చేయలేవు. మానవులలో సిర్కాడియన్ ఆక్సిలేషన్ల కోసం ట్రాన్స్క్రిప్షన్ అవసరం లేదని, సెల్ సిర్కాడియన్ రిథమ్లను కొనసాగించడానికి ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కాని సంఘటనలు సరిపోతాయని మా ఫలితాలు చూపిస్తున్నాయి. ఎర్ర రక్త కణాల ను ఉపయోగించి, పెరోక్సిరెడోక్సిన్లు, అత్యంత సంరక్షించబడిన యాంటీ ఆక్సిడెంట్ ప్రోటీన్లు, ∼24-గంటల రెడాక్స్ చక్రాల ద్వారా వెళుతున్నాయని మేము కనుగొన్నాము, ఇవి స్థిరమైన పరిస్థితులలో (అనగా, బాహ్య సూచనలు లేనప్పుడు) చాలా రోజులు కొనసాగుతాయి. అంతేకాకుండా, ఈ లయలు ప్రేరేపించగలవు (అనగా, పర్యావరణ ఉద్దీపనల ద్వారా ట్యూన్ చేయబడతాయి) మరియు ఉష్ణోగ్రత-సమతుల్యం, సిర్కాడియన్ లయల యొక్క రెండు ముఖ్య లక్షణాలు. ఈ పరిశోధనల ఫలితాల వల్ల మరింత అధునాతనమైన సెల్ క్లాక్ మోడల్స్ ను రూపొందించడం సాధ్యమవుతుందని, అన్ని యుకారియోటిక్ కణాలలో ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ మరియు నాన్ ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ ఆసిలేషన్ల పరస్పర ఆధారపడటాన్ని హైలైట్ చేస్తామని మేము భావిస్తున్నాము. |
4387484 | కపోసి యొక్క సార్కోమా-సంబంధిత హెర్పెస్ వైరస్ (KSHV/HHV8) అనేది ఒక గామా-2 హెర్పెస్ వైరస్, ఇది కపోసి యొక్క సార్కోమా మరియు ప్రాధమిక ఎఫ్యూషన్ B- సెల్ లింఫోమాస్ (PEL లు) యొక్క వ్యాధికారకతలో పాల్గొంటుంది. KSHV కపోసి యొక్క సార్కోమా మరియు PEL యొక్క హానికరమైన మరియు పూర్వీకుల కణాలను సోకుతుంది, ఇది ఆంజియోజెనిసిస్ను ప్రేరేపించడం ద్వారా కపోసి యొక్క సార్కోమా యొక్క రోగనిర్ధారణకు కారణమయ్యే ఊహాజనిత ఆంజినోజెన్లు మరియు జన్యువులను ఎన్కోడ్ చేస్తుంది. KSHV యొక్క ఓపెన్ రీడింగ్ ఫ్రేమ్ (ORF 74) ద్వారా ఎన్కోడ్ చేయబడిన G- ప్రోటీన్- జతచేయబడిన గ్రాహకం కపోసి యొక్క సార్కోమా గాయాలలో మరియు PEL లో వ్యక్తీకరించబడుతుంది మరియు కణ విస్తరణతో అనుసంధానించబడిన సిగ్నలింగ్ మార్గాలను ఒక నిర్మాణాత్మక (అగోనిస్ట్- స్వతంత్ర) మార్గంలో ప్రేరేపిస్తుంది. ఈ KSHV G- ప్రోటీన్- జత రిసెప్టర్ ద్వారా సంకేతాలు సెల్ పరివర్తన మరియు కణితి ఉత్పాదకతకు దారితీస్తాయని మరియు వాస్కులర్ ఎండోథెలియల్ గ్రోత్ ఫ్యాక్టర్, ఒక ఆంజియోజెనిసిస్ మరియు కపోసి యొక్క-స్పిండిల్-సెల్ గ్రోత్ ఫ్యాక్టర్ ద్వారా మధ్యవర్తిత్వం చేయబడిన యాంజియోజెనిక్ ఫినోటైప్కు మారడానికి ప్రేరేపిస్తుందని ఇక్కడ మేము చూపిస్తున్నాము. ఈ గ్రాహకం రెండు ప్రోటీన్ కినేస్లను యాక్టివేట్ చేయగలదని మేము కనుగొన్నాము, JNK/SAPK మరియు p38MAPK, సిగ్నలింగ్ క్యాస్కేడ్లను ప్రేరేపించడం ద్వారా, అవి వాపు సైటోకిన్లు ప్రేరేపించినట్లు, ఇవి ఆంజియోజెనిసిస్ యాక్టివేటర్లు మరియు కపోసి యొక్క సార్కోమా కణాలు మరియు B కణాల కోసం మిటోజెన్లు. KSHV-G- ప్రోటీన్-కప్ల్డ్ రిసెప్టర్ ఒక వైరల్ ఆంకోజెన్ అని మేము నిర్ధారించాము, ఇది KSHV- మధ్యవర్తిత్వ ఆంకోజెనెసిస్లో పరివర్తన మరియు యాంజియోజెనెసిస్ను ప్రేరేపించడానికి సెల్ సిగ్నలింగ్ మార్గాలను దోపిడీ చేయగలదు. |
4387494 | Acute myeloid leukemia (AML) అనేది ఒక భిన్నమైన వ్యాధి, దీని ఫలితాలు చెడ్డవి. హిస్టోన్ మార్పు యొక్క క్రమరాహిత్యం AML కు దోహదపడుతుందని పెరుగుతున్న సాక్ష్యం ఉన్నప్పటికీ, కీ హిస్టోన్ మాడ్యులేటర్లను లక్ష్యంగా చేసుకునే నిర్దిష్ట మందులు AML యొక్క క్లినికల్ చికిత్సలో ఉపయోగించబడవు. ఇక్కడ, KDM6B ను ట్రై-మెథైలేటెడ్ హిస్టోన్ H3 లైసిన్ 27 (H3K27me3) యొక్క డెమెథైలేస్ ను లక్ష్యంగా చేసుకుని, AML కు చికిత్సా సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉందో లేదో మేము పరిశోధించాము. AML రోగుల నుండి మరియు AML కణ శ్రేణుల నుండి ప్రాథమిక కణాల చికిత్సకు KDM6B- నిర్దిష్ట నిరోధకం, GSK- J4 ను in vitro మరియు in vivo లో ఉపయోగించారు. AML చికిత్స కోసం KDM6B ని నిరోధించే అంతర్లీన యంత్రాంగాలను వెల్లడించడానికి RNA- సీక్వెన్సింగ్ జరిగింది. ఫలితాలు ఇక్కడ మేము KDM6B యొక్క mRNA వ్యక్తీకరణ AML లో అప్-నియంత్రితమని మరియు పేలవమైన మనుగడతో సానుకూలంగా సంబంధం కలిగి ఉందని గమనించాము. GSK- J4 తో చికిత్స H3K27me3 యొక్క ప్రపంచ స్థాయిని పెంచింది మరియు ప్రాధమిక AML కణాలు మరియు AML కణ శ్రేణుల యొక్క విస్తరణ మరియు కాలనీ- ఏర్పడే సామర్థ్యాన్ని తగ్గించింది. GSK- J4 చికిత్స కసుమి- 1 కణాలలో గణనీయంగా సెల్ అపోప్టోసిస్ మరియు సెల్- సైకిల్ ఆపేందుకు ప్రేరేపించబడింది మరియు సైటోసిన్ అరబినోసైడ్తో సినర్జిస్టిక్ ప్రభావాన్ని ప్రదర్శించింది. ముఖ్యంగా, GSK- J4 యొక్క ఇంజెక్షన్ in vivo లో మానవ AML xenograft మౌస్ మోడల్లో వ్యాధి పురోగతిని తగ్గించింది. GSK- J4 తో చికిత్స ప్రధానంగా DNA ప్రతిరూపణ మరియు కణ చక్ర సంబంధిత మార్గాల యొక్క డౌన్- నియంత్రణకు దారితీసింది, అలాగే క్లిష్టమైన క్యాన్సర్- ప్రమోటింగ్ HOX జన్యువుల వ్యక్తీకరణను రద్దు చేసింది. ఈ HOX జన్యువుల యొక్క ట్రాన్స్క్రిప్షన్ ప్రారంభ ప్రదేశాలలో H3K27me3 యొక్క పెరిగిన సుసంపన్నతను ChIP- qPCR ధృవీకరించింది. సంక్షిప్తంగా, మా ఫలితాలు GSK- J4 తో KDM6B ను లక్ష్యంగా చేసుకోవడం AML చికిత్సకు చికిత్సాపరమైన సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉందని సూచిస్తున్నాయి. |
4388082 | డ్రోసోఫిలా ఫొలిక్యులంలో, 16 జెర్మలైన్ కణాల సమూహంలో ఓసైట్ ఎల్లప్పుడూ వెనుక స్థానంలో ఉంటుంది. పిండం యొక్క పూర్వ- వెనుక అక్షం యొక్క తదుపరి నిర్మాణానికి ఈ కణ అమరిక యొక్క ప్రాముఖ్యత బాగా నమోదు చేయబడినప్పటికీ, అండోచిత్రం యొక్క వెనుక స్థానానికి బాధ్యత వహించే పరమాణు విధానం తెలియదు. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది ఏకపక్ష సంశ్లేషణ అణువు DE- కాడెరిన్ ఓసైట్ స్థానానికి మధ్యవర్తిత్వం వహిస్తుందని. ఫొలిక్యులర్ బయోజెనిసిస్ సమయంలో, DE- కాడెరిన్ జెర్మ్లైన్ (ఓసైట్తో సహా) మరియు పరిసర ఫొలిక్యులర్ కణాలలో వ్యక్తీకరించబడుతుంది, DE- కాడెరిన్ యొక్క అత్యధిక సాంద్రత ఓసైట్ మరియు వెనుక ఫొలిక్యులర్ కణాల మధ్య ఇంటర్ఫేస్లో కనుగొనబడుతుంది. మొజాయిక్ విశ్లేషణ ప్రకారం, సరైన ఓసైట్ స్థానికీకరణ కోసం జెర్మ్లైన్ మరియు ఫోలిక్యులర్ కణాలలో DE- కాడెరిన్ అవసరం, ఈ ప్రక్రియలో జెర్మ్లైన్- సోమా పరస్పర చర్యలు పాల్గొనవచ్చని సూచిస్తుంది. చిమెరిక్ ఫోలిక్యులర్ ఎపిథెలియం కలిగిన ఫోలిక్యులర్లలో ఓసైట్ యొక్క ప్రవర్తనను విశ్లేషించడం ద్వారా, ఓసైట్ యొక్క స్థానం DE- కాడెరిన్- వ్యక్తీకరించే ఫోలిక్యులర్ కణాల స్థానం ద్వారా నిర్ణయించబడిందని మేము కనుగొన్నాము, దీనికి ఓసైట్ ఎంపికగా జతచేస్తుంది. DE- కాడెరిన్ పాజిటివ్ ఫోలిక్యులర్ కణాలలో, డిఇ- కాడెరిన్ యొక్క అధిక స్థాయిలను వ్యక్తపరిచే కణాలను ఓసైట్ ప్రాధాన్యంగా సంప్రదిస్తుంది. ఈ డేటా ఆధారంగా, వన్య రకం ఫోలిక్యులాలలో, ఓసైట్ దాని సోదరి జెర్మ్లైన్ కణాలతో వెనుక ఫోలిక్యుల కణాలతో సంబంధాన్ని విజయవంతంగా పోటీ చేస్తుంది, ఇది డిఇ-కాడెరిన్ యొక్క విభిన్న సాంద్రతల ద్వారా నడిచే ఒక సార్టింగ్ ప్రక్రియ. ఇది, మన జ్ఞానానికి, ఒక కణ-సార్టింగ్ ప్రక్రియ యొక్క మొదటి ఇన్ వివో ఉదాహరణ, ఇది కాడెరిన్ ద్వారా మధ్యవర్తిత్వం వహించే భేదక సంశ్లేషణపై ఆధారపడి ఉంటుంది. |
4389252 | సైటోటాక్సిక్ టి లింఫోసైట్లు (సిటిఎల్ లు) వైరల్ ఇన్ఫెక్షన్ మరియు ట్యూమరైజేనిక్ కణాలను విసర్జించడం ద్వారా ప్రత్యేకమైన స్రవణ లైసోజోమ్ల యొక్క కంటెంట్లను విడుదల చేస్తాయి-సిటిఎల్ మరియు టార్గెట్ మధ్య ఏర్పడిన ఇమ్యునోలాజికల్ సినాప్స్ వద్ద " లిటిక్ గ్రాన్యుల్స్ " అని పిలుస్తారు. లక్ష్య కణంతో సంబంధంలో ఉన్నప్పుడు, CTL యొక్క మైక్రోట్యూబుల్ ఆర్గనైజింగ్ సెంటర్ లక్ష్యానికి పారదర్శకంగా ఉంటుంది మరియు గ్రాన్యులర్లు మైక్రోట్యూబుల్స్ వెంట మైనస్-ఎండ్ దిశలో పారదర్శకంగా ఉండే మైక్రోట్యూబుల్ ఆర్గనైజింగ్ సెంటర్ వైపు కదులుతాయి. అయితే, స్రావం యొక్క చివరి దశలు అస్పష్టంగా ఉన్నాయి. ఇక్కడ CTL లకు స్రవిణ్యం కోసం యాక్టిన్ లేదా ప్లస్-ఎండ్ మైక్రోట్యూబుల్ మోటార్లు అవసరం లేదని మేము చూపిస్తున్నాము, కానీ సెంట్రోసోమ్ ఇమ్యునోలాజికల్ సినాప్స్ యొక్క కేంద్ర సూపర్మోలెక్యులర్ యాక్టివేషన్ క్లస్టర్ వద్ద ప్లాస్మా పొరకు కదులుతుంది మరియు సంప్రదిస్తుంది. అక్టిన్ మరియు IQGAP1 సినాప్స్ నుండి తొలగించబడతాయి మరియు గ్రాన్యులర్లు నేరుగా ప్లాస్మా పొరకు పంపిణీ చేయబడతాయి. ఈ డేటా CTL లు ఇమ్యునోలాజికల్ సినాప్స్ కు స్రవణ కణాలను పంపిణీ చేయడానికి ఇంతకుముందు నివేదించబడని యంత్రాంగాన్ని ఉపయోగిస్తాయని చూపిస్తుంది, సెంట్రోసోమ్ డెలివరీ ద్వారా ప్లాస్మా పొరకు కణ కణ స్రవణ స్రవం నియంత్రించబడుతుంది. |
4391121 | అరగంట క్రితం, దీర్ఘకాలిక గ్రాన్యులోమాటస్ వ్యాధి (సిజిడి) ను మొదటిసారిగా పిల్లల వ్యాధిని తట్టుకోగల సామర్థ్యాన్ని తీవ్రంగా ప్రభావితం చేసే వ్యాధిగా వర్ణించారు. రోగుల ల్యుకోసైట్లు సూక్ష్మజీవులను చంపే సామర్థ్యం లేకపోవడం నుండి అంతర్లీన జన్యుపరమైన అసాధారణతలు వరకు వివిధ మైలురాయి ఆవిష్కరణలు చేయబడ్డాయి. ఈ వారసత్వ వ్యాధిలో, ఫాగోసైట్లు NADPH ఆక్సీడేస్ కార్యాచరణను కలిగి ఉండవు మరియు రియాక్టివ్ ఆక్సిజన్ జాతులను ఉత్పత్తి చేయవు, ముఖ్యంగా సూపర్ ఆక్సైడ్ అనియన్, ఇది పునరావృత బాక్టీరియల్ మరియు ఫంగల్ ఇన్ఫెక్షన్లకు కారణమవుతుంది. సిజిడి ఉన్న రోగులు దీర్ఘకాలిక మంట పరిస్థితులలో కూడా బాధపడుతున్నారు, ముఖ్యంగా పొరలుగా ఉన్న విస్సెరాలలో గ్రాన్యులోమా ఏర్పడటం. పెరిగిన సూక్ష్మజీవుల వ్యాధికారకత యొక్క ఖచ్చితమైన యంత్రాంగాలు అస్పష్టంగా ఉన్నాయి, మరియు మరింత ఎక్కువగా అధికమైన తాపజనక ప్రతిస్పందన యొక్క కారణాలు. కినూరెనిన్ మార్గంలో ట్రిప్టోఫాన్ జీవక్రియలో సూపర్ ఆక్సైడ్-ఆధారిత దశను ప్రాణాంతక పల్మోనరీ ఆస్పెర్గిలోసిస్ ఉన్న CGD ఎలుకలలో నిరోధించబడిందని ఇక్కడ మేము చూపిస్తున్నాము, ఇది అణచివేయబడని Vγ1 + γδ T- కణ ప్రతిచర్యకు దారితీస్తుంది, ఇంటర్లూకిన్ (IL) -17 యొక్క ఆధిపత్య ఉత్పత్తి, లోపభూయిష్ట నియంత్రణ T- కణ కార్యాచరణ మరియు తీవ్రమైన శోథ ఊపిరితిత్తుల గాయం. IL-17 తటస్థీకరణ లేదా γδ T- కణ సంకోచం ద్వారా ప్రయోజనకరమైన ప్రభావాలు ప్రేరేపించబడినప్పటికీ, హైపర్ ఇన్ఫ్లమేటరీ ఫినోటైప్ యొక్క పూర్తి నివారణ మరియు రివర్సింగ్ మార్గం లోని అడ్డంకికి సహజమైన కినోరెనిన్ డిస్టల్తో భర్తీ చికిత్స ద్వారా సాధించబడుతుంది. రికంబినెంట్ ఇంటర్ఫెరాన్- γ (IFN-γ) ను కలిపి అందించే సమర్థవంతమైన చికిత్స, డౌన్ స్ట్రీమ్ ఇమ్యునో యాక్టివ్ మెటాబోలైట్ల ఉత్పత్తిని పునరుద్ధరిస్తుంది మరియు నియంత్రణ Vγ4+ γδ మరియు Foxp3+ αβ T కణాల ఆవిర్భావాన్ని అనుమతిస్తుంది. అందువల్ల, విరుద్ధంగా, రియాక్టివ్ ఆక్సిజన్ జాతుల లేకపోవడం ట్రిప్టోఫాన్ విచ్ఛిత్తి యొక్క పనిచేయని కినూరెనిన్ మార్గం ద్వారా NADPH ఆక్సీడేస్ లోపాలతో సంబంధం ఉన్న హైపర్ ఇన్ఫ్లమేటరీ ఫినోటైప్కు దోహదం చేస్తుంది. అయితే, సూపర్ ఆక్సైడ్-ఆధారిత దశకు దిగువన ఉన్న మార్గాన్ని తిరిగి సక్రియం చేయడం ద్వారా ఈ పరిస్థితిని తిప్పికొట్టవచ్చు. |
4392608 | సైటోసిన్ల మిథైలేషన్ అనేది క్షీరదాల జన్యువులలో ఒక ముఖ్యమైన ఎపిజెనిక్ మార్పు, అయినప్పటికీ మిథైలేషన్ నమూనాలను నియంత్రించే నియమాలు ఎక్కువగా తప్పించుకునేవిగా ఉంటాయి. ఈ ప్రక్రియ గురించి తెలుసుకోవడానికి, మేము మూలకణాలలో మరియు న్యూరోనల్ పూర్వీకులలో బేస్-పార్-రిజల్యూషన్ మౌస్ మెథైలోమ్లను ఉత్పత్తి చేసాము. అధునాతన పరిమాణాత్మక విశ్లేషణ 30% సగటు మిథైలేషన్తో తక్కువ మిథైలేటెడ్ ప్రాంతాలను (LMR లు) గుర్తించింది. ఇవి CpG- పేద డిస్టల్ రెగ్యులేటరీ ప్రాంతాలను సూచిస్తాయి, ఇది స్థానం, DNase I హైపర్సెన్సిటివిటీ, ఎన్హాన్సర్ క్రోమాటిన్ మార్కులు ఉండటం మరియు రెపోర్టర్ పరీక్షలలో ఎన్హాన్సర్ కార్యాచరణ ద్వారా నిరూపించబడింది. LMR లు DNA- బైండింగ్ కారకాలచే ఆక్రమించబడ్డాయి మరియు LMR లను సృష్టించడానికి వాటి బైండింగ్ అవసరం మరియు సరిపోతుంది. న్యూరోనల్ మరియు స్టెమ్ సెల్ మెథైలోమ్ల పోలిక ఈ ఆధారపడటాన్ని ధృవీకరిస్తుంది, ఎందుకంటే సెల్-టైప్-స్పెసిఫిక్ LMR లు సెల్-టైప్-స్పెసిఫిక్ ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాలచే ఆక్రమించబడ్డాయి. ఈ అధ్యయనం ఎలుకలకు మెథైలోమ్ సూచనలను అందిస్తుంది మరియు DNA- బైండింగ్ కారకాలు స్థానికంగా DNA మిథైలేషన్ను ప్రభావితం చేస్తాయని చూపిస్తుంది, ఇది క్రియాశీల నియంత్రణ ప్రాంతాలను గుర్తించడానికి వీలు కల్పిస్తుంది. |
4394525 | నోసిసెప్టర్ సెన్సరీ న్యూరాన్లు సంభావ్యంగా హానికరమైన ఉద్దీపనలను గుర్తించడానికి ప్రత్యేకమైనవి, నొప్పి యొక్క అనుభూతిని ప్రారంభించడం మరియు రక్షణ ప్రవర్తనలను ప్రేరేపించడం ద్వారా జీవిని రక్షిస్తాయి. బాక్టీరియల్ ఇన్ఫెక్షన్లు తెలియని పరమాణు విధానాల ద్వారా నొప్పిని ఉత్పత్తి చేస్తాయి, అయినప్పటికీ అవి రోగనిరోధక క్రియాశీలతకు ద్వితీయంగా ఉంటాయని భావించబడుతుంది. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది ఏమిటంటే బాక్టీరియా నేరుగా నోసిసెప్టర్లను యాక్టివేట్ చేస్తుంది, మరియు TLR2, MyD88, T కణాలు, B కణాలు, మరియు న్యూట్రోఫిల్స్ మరియు మోనోసైట్లు ద్వారా ప్రేరేపించబడిన రోగనిరోధక ప్రతిస్పందన ఎలుకలలో స్టాఫిలోకోకస్ ఆర్రియస్ ప్రేరిత నొప్పికి అవసరం లేదు. ఎలుకలలో మెకానికల్ మరియు థర్మల్ హైపర్ అల్జీసియా కణజాలం వాపు లేదా రోగనిరోధక శక్తి క్రియాశీలత కంటే సజీవ బాక్టీరియల్ లోడ్తో అనుసంధానించబడి ఉంది. బాక్టీరియా నోసిసెప్టర్ న్యూరాన్లలో కాల్షియం ప్రవాహాన్ని మరియు చర్య సామర్థ్యాలను ప్రేరేపిస్తుంది, పాక్షికంగా బాక్టీరియల్ N- ఫార్మిలేటెడ్ పెప్టైడ్స్ మరియు పోర్-ఫార్మింగ్ టాక్సిన్ α- హేమోలిసిన్ ద్వారా, విభిన్న విధానాల ద్వారా. నావి1. 8 వంశం న్యూరాన్ల యొక్క నిర్దిష్ట తొలగింపు, వీటిలో నోసిసెప్టర్లు ఉన్నాయి, బాక్టీరియల్ ఇన్ఫెక్షన్ సమయంలో నొప్పి రద్దు చేయబడింది, కానీ అదే సమయంలో స్థానిక రోగనిరోధక చొరబాటు మరియు డ్రైనేజింగ్ శోషరస కణుపు యొక్క లింఫాడెనోపతి పెరిగింది. అందువల్ల, బాక్టీరియల్ వ్యాధికారకాలు నొప్పిని ప్రేరేపించే విధంగా నేరుగా వాపును నియంత్రించే సెన్సరీ న్యూరాన్లను ప్రేరేపిస్తాయి, ఇది హోస్ట్-రోగ కారకాల పరస్పర చర్యలలో నాడీ వ్యవస్థకు అనుమానం లేని పాత్ర. |
4396105 | చిన్న GTPase K- Ras లోని సోమాటిక్ మ్యుటేషన్లు మానవ క్యాన్సర్లో కనిపించే అత్యంత సాధారణ క్రియాశీలక గాయాలు, మరియు సాధారణంగా ప్రామాణిక చికిత్సలకు పేలవమైన ప్రతిస్పందనతో సంబంధం కలిగి ఉంటాయి. ఈ ఆంకోజెన్ ను నేరుగా లక్ష్యంగా చేసుకునే ప్రయత్నాలు GTP/GDP కు దాని పికోమోలార్ సాన్నిహిత్యం మరియు తెలిసిన అల్లోస్టెరిక్ రెగ్యులేటరీ సైట్లు లేకపోవడం వల్ల ఇబ్బందులు ఎదుర్కొన్నాయి. ఆంకోజెనిక్ మ్యుటేషన్లు GTP హైడ్రోలైసిస్ను దెబ్బతీసే విధంగా Ras ఫ్యామిలీ ప్రోటీన్ల క్రియాశీల క్రియాశీలతను కలిగిస్తాయి. GTPase కార్యాచరణ ద్వారా తగ్గిన నియంత్రణతో, Ras యొక్క న్యూక్లియోటైడ్ స్థితి సాపేక్ష న్యూక్లియోటైడ్ సాన్నిహిత్యం మరియు ఏకాగ్రతపై మరింత ఆధారపడి ఉంటుంది. ఇది జిటిపికి జిడిపిపై ప్రయోజనాన్ని ఇస్తుంది మరియు క్రియాశీల జిటిపి-కట్టుబడి ఉన్న రాస్ యొక్క శాతాన్ని పెంచుతుంది. ఇక్కడ మనం ఒక సాధారణ ఆంకోజెనిక్ మ్యుటేట్, K-Ras ((G12C) కు తిరిగి రాకుండా బంధించే చిన్న అణువుల అభివృద్ధిని నివేదిస్తాము. ఈ సమ్మేళనాలు బౌండ్ అవ్వడానికి మ్యుటేటెడ్ సిస్టీన్ పై ఆధారపడతాయి మరియు అందువల్ల వైల్డ్-టైప్ ప్రోటీన్ ను ప్రభావితం చేయవు. క్రిస్టాలొగ్రాఫిక్ అధ్యయనాలు కొత్త జేబు ఏర్పడటాన్ని వెల్లడిస్తున్నాయి, ఇది మునుపటి నిర్మాణాలలో రాస్లో కనిపించదు, ఇది ఎఫెక్టర్ బైండింగ్ స్విచ్-II ప్రాంతం క్రింద ఉంది. ఈ ఇన్హిబిటర్ల యొక్క K- Ras ((G12C) కు బంధం స్విచ్- I మరియు స్విచ్- II రెండింటినీ భంగపరుస్తుంది, GDP కంటే GTP కి అనుకూలంగా స్థానిక న్యూక్లియోటైడ్ ప్రాధాన్యతను అణచివేస్తుంది మరియు Raf కు బంధాన్ని దెబ్బతీస్తుంది. మా డేటా మ్యుటేట్-నిర్దిష్ట పద్ధతిలో లక్ష్యంగా ఉన్న రాస్పై కొత్త అల్లోస్టెరిక్ రెగ్యులేటరీ సైట్ యొక్క నిర్మాణ-ఆధారిత ధృవీకరణను అందిస్తుంది. |
4398832 | కణ చక్రంలో అత్యంత ప్రముఖమైన సంఘటన మెటాఫేజ్లో క్రోమోజోమ్ల సమలేఖనం. క్రోమోజోమ్ అమరిక స్పిండిల్ మైక్రోట్యూబుల్స్ కు కైనెటోకోర్ల యొక్క ద్వి-ఆధారిత జోడింపుల ద్వారా నమ్మకమైన వేరును ప్రోత్సహిస్తుంది. ముఖ్యంగా, అనేక కినెటోకోర్-మైక్రోట్యూబుల్ (కె-ఎమ్టి) అటాచ్మెంట్ లోపాలు ప్రారంభ మిటోసిస్ (ప్రోమెటాఫేజ్) లో ఉన్నాయి మరియు ఆ లోపాల కొనసాగింపు క్రోమోజోమ్ మిస్-సెగరేషన్కు ప్రధాన కారణం మానవ కణితి కణాలలో క్రోమోజోమ్ మిస్-సెగరేషన్ నిరంతరం మొత్తం క్రోమోజోమ్లను తప్పుగా వేరు చేస్తుంది మరియు క్రోమోజోమ్ అస్థిరతను ప్రదర్శిస్తుంది. లోపం లేని మిటోసిస్ను నిర్ధారించడానికి ప్రోమెటాఫేజ్లో బలమైన లోపం దిద్దుబాటు ఎలా సాధించబడుతుందో తెలియదు. ఇక్కడ ప్రమోటాఫేజ్ కణాలలో k-MT అనుబంధాలు మెటాఫేజ్ కణాలలో కంటే చాలా తక్కువ స్థిరంగా ఉంటాయని చూపిస్తున్నాం. మెటాఫేజ్లో మరింత స్థిరమైన k- MT అటాచ్మెంట్లకు మారడానికి ప్రోటీసోమ్-ఆధారిత నాశనం అవసరం. నిరంతర సైక్లిన్ A వ్యక్తీకరణ k- MT స్థిరీకరణను సరిచేసిన క్రోమోజోమ్లతో ఉన్న కణాలలో కూడా నిరోధిస్తుంది. దీనికి విరుద్ధంగా, k- MT లు సైక్లిన్- A- లోపం ఉన్న కణాలలో ముందుగానే స్థిరీకరించబడతాయి. తత్ఫలితంగా, సైక్లిన్ A లేని కణాలు క్రోమోజోమ్ తప్పు-విభజన యొక్క అధిక రేట్లను ప్రదర్శిస్తాయి. అందువల్ల, కణాలు ప్రోమెటాఫేజ్ నుండి మెటాఫేజ్కు మారినప్పుడు అన్ని క్రోమోజోమ్ల మధ్య సమన్వయంతో k-MT జోడింపుల స్థిరత్వం నిర్ణయాత్మకంగా పెరుగుతుంది. ప్రొమెటాఫేజ్లో కినెటోకోర్ల నుండి మైక్రోట్యూబుల్స్ వేరుచేయడానికి ప్రోత్సహించే సెల్యులార్ వాతావరణాన్ని సైక్లిన్ ఎ సృష్టిస్తుంది, ఇది సమర్థవంతమైన లోపం దిద్దుబాటు మరియు నమ్మకమైన క్రోమోజోమ్ వేరును నిర్ధారించడానికి. |
4399268 | శిశు మరణానికి దారితీసే అత్యంత సాధారణ వారసత్వంగా వచ్చే నాడీ సంబంధిత వ్యాధిలలో వెన్నెముక కండరాల క్షీణత ఒకటి. రోగులు తక్కువ మోటార్ న్యూరాన్ల యొక్క ఎంపిక నష్టాన్ని కలిగి ఉంటారు, దీని ఫలితంగా కండరాల బలహీనత, పక్షవాతం మరియు తరచుగా మరణం సంభవిస్తుంది. వెన్నెముక కండరాల క్షీణతను అధ్యయనం చేయడానికి రోగి ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లు విస్తృతంగా ఉపయోగించినప్పటికీ, మోటార్ న్యూరాన్లు ప్రత్యేకమైన శరీర నిర్మాణం మరియు శరీరధర్మ శాస్త్రాన్ని కలిగి ఉంటాయి, ఇవి వ్యాధి ప్రక్రియకు వారి హానిని కలిగిస్తాయి. ఇక్కడ మనం వెన్నెముక కండరాల క్షీణతతో బాధపడుతున్న పిల్లల నుండి తీసుకున్న చర్మ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్ నమూనాల నుండి ప్రేరిత ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ సెల్స్ యొక్క ఉత్పత్తిని నివేదిస్తాము. ఈ కణాలు సంస్కృతిలో బలంగా విస్తరించాయి, వ్యాధి జన్యురూపాన్ని నిర్వహించాయి మరియు పిల్లల యొక్క ప్రభావితం కాని తల్లి నుండి పొందిన వాటితో పోలిస్తే ఎంపికైన లోటును చూపించే మోటార్ న్యూరాన్లను ఉత్పత్తి చేశాయి. జన్యుపరంగా వారసత్వంగా వచ్చే వ్యాధిలో కనిపించే నిర్దిష్ట రోగనిర్ధారణను రూపొందించడానికి మానవ ప్రేరిత ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ సెల్స్ ను ఉపయోగించవచ్చని చూపించే మొదటి అధ్యయనం ఇది. అందువల్ల, ఇది వ్యాధి విధానాలను అధ్యయనం చేయడానికి, కొత్త drug షధ సమ్మేళనాలను పరీక్షించడానికి మరియు కొత్త చికిత్సలను అభివృద్ధి చేయడానికి మంచి వనరును సూచిస్తుంది. |
4399311 | NLRP3 ఇన్ఫ్లమేటోజోమ్ ద్వారా ప్రారంభించబడిన ఒక వాపు ప్రతిస్పందన, సంక్రమణ మరియు జీవక్రియ క్రమరాహిత్యం సహా హోస్ట్ ప్రమాద యొక్క వివిధ పరిస్థితుల ద్వారా ప్రేరేపించబడుతుంది. మునుపటి అధ్యయనాలు NLRP3 ఇన్ఫ్లమేసోమ్ యాక్టివిటీని ఆటోఫాజీ ద్వారా ప్రతికూలంగా నియంత్రించబడుతుందని మరియు లక్షణం లేని ఆర్గానెల్ నుండి పొందిన రియాక్టివ్ ఆక్సిజన్ స్పెసిస్ (ROS) ద్వారా సానుకూలంగా నియంత్రించబడుతుందని సూచించింది. ఇక్కడ మిటోఫాజీ/ఆటోఫాజీ నిరోధకత దెబ్బతిన్న, ROS- ఉత్పత్తి చేసే మైటోకాండ్రియా యొక్క చేరడానికి దారితీస్తుందని మేము చూపిస్తున్నాము, మరియు ఇది NLRP3 మంటను ప్రేరేపిస్తుంది. విశ్రాంతి NLRP3 ఎండోప్లాస్మిక్ రెటికల్ నిర్మాణాలకు స్థానికీకరించబడుతుంది, అయితే NLRP3 మరియు దాని అడాప్టర్ ASC రెండూ ఇన్ఫ్లమేసోమ్ యాక్టివేషన్లో పెరిన్యూక్లియర్ ప్రదేశానికి పున ist పంపిణీ చేయబడతాయి, ఇక్కడ అవి ఎండోప్లాస్మిక్ రెటికల్ మరియు మైటోకాండ్రియా ఆర్గానెల్ క్లస్టర్లతో కలిసి ఉంటాయి. ముఖ్యంగా, వోల్టేజ్- డిపెండెంట్ అనియన్ ఛానల్ యొక్క నిరోధంతో మైటోకాన్డ్రియల్ కార్యాచరణ క్రమరాహిత్యం చేయబడినప్పుడు ROS ఉత్పత్తి మరియు ఇన్ఫ్లమేసోమ్ క్రియాశీలత రెండింటినీ అణచివేయబడుతుంది. ఇది NLRP3 ఇన్ఫ్లమేటమ్ మైటోకాన్డ్రియల్ పనిచేయకపోవడాన్ని గుర్తించి, మైటోకాన్డ్రియల్ నష్టం యొక్క తరచుగా సంబంధాన్ని తాపజనక వ్యాధులతో వివరించగలదని సూచిస్తుంది. |
4402497 | వైరస్ సంక్రమణను నియంత్రించడానికి సహజ రోగనిరోధక రక్షణలు చాలా ముఖ్యమైనవి మరియు వ్యాధికారక-సంబంధిత పరమాణు నమూనాలు (PAMPs) అని పిలువబడే వైరల్ మాక్రోమోలిక్యులర్ నమూనాల హోస్ట్ గుర్తింపు ద్వారా ప్రేరేపించబడతాయి. హెపటైటిస్ సి వైరస్ (హెచ్ సి వి) అనేది ఆర్ ఎన్ ఏ వైరస్, ఇది కాలేయంలో ప్రతిరూపం అవుతుంది, మరియు ప్రపంచవ్యాప్తంగా 200 మిలియన్ల మందికి సోకుతుంది. సెల్ RIG- I హెలికేస్ ద్వారా ప్రేరేపించబడిన కాలేయ రోగనిరోధక రక్షణల ద్వారా సంక్రమణ నియంత్రించబడుతుంది. RIG- I PAMP RNA ను బంధిస్తుంది మరియు సంక్రమణను పరిమితం చేసే ఇంటర్ఫెరాన్- α/ β మరియు యాంటీవైరల్/ ఇంటర్ఫెరాన్- ఉద్దీపన జన్యువుల (ISG లు) వ్యక్తీకరణను ప్రేరేపించడానికి ఇంటర్ఫెరాన్ రెగ్యులేటరీ ఫ్యాక్టర్ 3 క్రియాశీలతను సూచిస్తుంది. ఇక్కడ మేము HCV జన్యువు 3′ నాన్-ట్రాన్స్లేటెడ్ ప్రాంతం యొక్క పాలియురిడిన్ మోటిఫ్ మరియు దాని ప్రతిరూపణ ఇంటర్మీడియట్ను RIG-I యొక్క PAMP ఉపరితలంగా గుర్తించాము మరియు ఇది మరియు RNA వైరస్ల జన్యువులలో ఉన్న ఇలాంటి హోమోపాలియురిడిన్ లేదా హోమోపాలిరిబోఅడెనిన్ మోటిఫ్లు మానవ మరియు ఎలుక కణాలలో RIG-I గుర్తింపు మరియు రోగనిరోధక ప్రేరణ యొక్క ప్రధాన లక్షణం అని చూపిస్తాము. PAMP RNA పై 5 టెర్మినల్ ట్రిఫాస్ఫేట్ అవసరం కానీ RIG-I బైండింగ్కు సరిపోదు, ఇది ప్రధానంగా హోమోపాలిమర్ రిబోన్యూక్లియోటైడ్ కూర్పు, సరళ నిర్మాణం మరియు పొడవుపై ఆధారపడి ఉంటుంది. హెచ్ సి వి పాంప్ ఆర్ ఎన్ ఎ రిజి- ఐ- డిపెండెంట్ సిగ్నలింగ్ ను ప్రేరేపించి హెపటిక్ ఇన్ ఇన్టేన్ ఇమ్యూన్ రెస్పాన్స్ ను ఇన్ వివో ప్రేరేపించింది మరియు హెచ్ సి వి ఇన్ఫెక్షన్ను అణచివేయడానికి ఇంటర్ఫెరాన్ మరియు ఐఎస్ జి ఎక్స్ప్రెషన్ను ప్రేరేపించింది. ఈ ఫలితాలు RIG- I యొక్క PAMP ఉపరితలంగా HCV మరియు ఇతర RNA వైరస్ల జన్యువులో నిర్దిష్టమైన హోమోపాలిమర్ RNA నమూనాలను నిర్వచించడం ద్వారా ఒక సంభావిత పురోగతిని అందిస్తాయి మరియు టీకా మరియు రోగనిరోధక చికిత్స విధానాలకు రోగనిరోధక సహాయకంగా ఉపయోగించగల PAMP- RIG- I సంకర్షణ యొక్క రోగనిరోధక లక్షణాలను ప్రదర్శిస్తాయి. |
4404433 | జీవవైద్య పరిశోధనలో మానవేతర ప్రాణుల జంతు నమూనాగా ఉపయోగించడానికి సాధారణ మార్మోసెట్ (కాలిథ్రిక్స్ జాకస్) మరింత ఆకర్షణీయంగా ఉంది. ఇది ఒక ప్రైమేట్ కోసం సాపేక్షంగా అధిక పునరుత్పత్తి రేటును కలిగి ఉంది, ఇది ట్రాన్స్జెనిక్ మార్పుకు అనుకూలంగా ఉంటుంది. మానవ రహిత ట్రాన్స్జెనిక్ ప్రైమేట్లను ఉత్పత్తి చేయడానికి అనేక ప్రయత్నాలు చేసినప్పటికీ, సజీవ శిశువుల యొక్క శరీర కణజాలాలలో ట్రాన్స్జెనిక్ వ్యక్తీకరణను రివర్స్ ట్రాన్స్క్రిప్షన్ లేదా వెస్ట్రన్ బ్లోట్స్తో పాలిమరాస్ గొలుసు ప్రతిచర్య వంటి లక్ష్యం విశ్లేషణలు ప్రదర్శించలేదు. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది ఏమిటంటే, స్వీయ-అసక్రియం చేసే లెన్టివైరల్ వెక్టర్ ను సకరోజ్ ద్రావణంలో మార్మోసెట్ పిండాలలోకి ప్రవేశపెట్టడం వల్ల ట్రాన్స్జెనిక్ సాధారణ మార్మోసెట్స్ ఫలితంగా అనేక అవయవాలలో ట్రాన్స్జెన్ను వ్యక్తం చేసింది. ముఖ్యంగా, మేము ట్రాన్స్ జీన్ యొక్క జెర్మ్ లైన్ ప్రసార సాధించింది, మరియు ట్రాన్స్ జీన్ సంతానం సాధారణంగా అభివృద్ధి. ట్రాన్స్ జెనిక్ మార్మోసెట్ ల ను విజయవంతంగా సృష్టించడం మానవ వ్యాధికి ఒక కొత్త జంతు నమూనాను అందిస్తుంది, ఇది మానవులతో సన్నిహిత జన్యు సంబంధాన్ని కలిగి ఉన్న గొప్ప ప్రయోజనాన్ని కలిగి ఉంది. ఈ నమూనా జీవ వైద్య పరిశోధనల కు ఎంతో విలువైనది. |
4405194 | సోమాటిక్ సెల్ న్యూక్లియర్ బదిలీ, సెల్ ఫ్యూజన్ లేదా వంశ-నిర్దిష్ట కారకాల వ్యక్తీకరణ వివిధ సోమాటిక్ సెల్ రకాల్లో సెల్-ఫేట్ మార్పులను ప్రేరేపించడానికి చూపబడ్డాయి. మూడు ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాలైన Brn2 (Pou3f2 అని కూడా పిలుస్తారు), Ascl1 మరియు Myt1l కలయిక యొక్క బలవంతపు వ్యక్తీకరణ ఎలుక ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లను క్రియాత్మక ప్రేరిత న్యూరోనల్ (iN) కణాలుగా సమర్థవంతంగా మార్చగలదని మేము ఇటీవల గమనించాము. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది అదే మూడు కారకాలు మానవ ప్లూరిపోటెంట్ స్టెమ్ సెల్స్ నుండి క్రియాత్మక న్యూరాన్ లను ఉత్పత్తి చేయగలవని ట్రాన్స్ జీన్ యాక్టివేషన్ తరువాత 6 రోజుల తరువాత. ప్రాథమిక హెలిక్స్-లూప్-హెలిక్స్ ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకం న్యూరోడి 1 తో కలిపి, ఈ కారకాలు పిండం మరియు ప్రసవానంతర మానవ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లను iN కణాలుగా మార్చగలవు, ఇవి సాధారణ న్యూరానల్ మార్ఫోలాజీలను చూపుతాయి మరియు బహుళ న్యూరానల్ మార్కర్లను వ్యక్తపరుస్తాయి, బాహ్య ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాల యొక్క డౌన్ రెగ్యులేషన్ తర్వాత కూడా. ముఖ్యమైన విషయం ఏమిటంటే, మానవ iN కణాలలో అధికభాగం చర్య సామర్థ్యాలను ఉత్పత్తి చేయగలిగాయి మరియు ప్రాథమిక ఎలుక కర్టికల్ న్యూరాన్లతో సహ-సంస్కృతి చేసినప్పుడు సినాప్టిక్ పరిచయాలను స్వీకరించడానికి చాలా మంది పరిపక్వం చెందారు. నాన్-న్యూరల్ మానవ సోమాటిక్ కణాలు, ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ సెల్స్ ను నేరుగా న్యూరాన్లుగా మార్చుకోగలవని మా డేటా చూపిస్తుంది. ఈ పద్ధతులు రోగికి సంబంధించిన మానవ న్యూరాన్ల యొక్క బలమైన ఉత్పత్తిని ఇన్ విట్రో వ్యాధి మోడలింగ్ లేదా పునరుత్పాదక ఔషధంలో భవిష్యత్ అనువర్తనాల కోసం సులభతరం చేయవచ్చు. |
4406819 | బాక్టీరియల్ టైప్ VI స్రవణ వ్యవస్థ (T6SS) అనేది ఒక పెద్ద బహుళ-భాగాల, డైనమిక్ మాక్రోమోలిక్యులర్ యంత్రం, ఇది అనేక గ్రామ్-నెగటివ్ బ్యాక్టీరియా యొక్క పర్యావరణంలో ముఖ్యమైన పాత్ర పోషిస్తుంది. T6SS విస్తృత శ్రేణి విషపూరిత ఎఫెక్టర్ అణువుల యొక్క స్థానభ్రంశానికి బాధ్యత వహిస్తుంది, దోపిడీ కణాలు ప్రోకారియోటిక్ మరియు యుకారియోటిక్ ఆహారం కణాలను చంపడానికి అనుమతిస్తుంది. T6SS ఆర్గానెల్ బాక్టీరియోఫాగెస్ యొక్క సంకోచించే తోకలకు అనుగుణంగా ఉంటుంది మరియు VgrG స్పైక్ అని పిలువబడే ట్రిమెరిక్ ప్రోటీన్ కాంప్లెక్స్తో ప్రారంభంలో కణాలను చొచ్చుకుపోయే విధంగా దాడి చేస్తుందని భావిస్తున్నారు. T6SS అవయవ యొక్క ఖచ్చితమైన ప్రోటీన్ కూర్పు లేదా ఎఫెక్టర్ ఎంపిక మరియు డెలివరీ యొక్క విధానాలు తెలియదు. ఇక్కడ PAAR (ప్రోలిన్-అలనైన్-అలనైన్-అర్జినిన్) రిపీట్ సూపర్ ఫ్యామిలీ నుండి వచ్చే ప్రోటీన్లు VgrG స్పైక్ పై ఒక పదునైన శంఖాకార పొడిగింపును ఏర్పరుస్తాయని మేము నివేదిస్తున్నాము, ఇది స్పైక్ కు ఎఫెక్టర్ డొమైన్లను అటాచ్ చేయడంలో మరింత పాల్గొంటుంది. రెండు PAAR- రిపీట్ ప్రోటీన్ల యొక్క క్రిస్టల్ నిర్మాణాలు VgrG లాంటి భాగస్వాములకు బంధం కలిగివుంటాయి, ఈ ప్రోటీన్లు T6SS స్పైక్ కాంప్లెక్స్ యొక్క కొనను పదునుపెడతాయి. T6SS- మధ్యవర్తిత్వ స్రావం మరియు విబ్రియో కొలెరా మరియు అసినెటోబాక్టర్ బేలీ చేత లక్ష్య కణాల చంపడానికి PAAR ప్రోటీన్లు చాలా ముఖ్యమైనవని మేము నిరూపించాము. మా ఫలితాలు T6SS ఆర్గానెల్ యొక్క కొత్త నమూనాను సూచిస్తాయి, దీనిలో VgrG-PAAR స్పైక్ కాంప్లెక్స్ బహుళ ఎఫెక్టర్లతో అలంకరించబడి ఉంటుంది, ఇవి ఒకే సంకోచ-ఆధారిత ట్రాన్స్లోకేషన్ ఈవెంట్లో లక్ష్య కణాలలో ఏకకాలంలో పంపిణీ చేయబడతాయి. |
4409524 | గర్భధారణ సమయంలో, ట్రోఫోబ్లాస్ట్ దండయాత్ర మరియు గర్భాశయ మురి ధమనుల పునర్నిర్మాణం తల్లి రక్తనాళాల నిరోధకతను తగ్గించడానికి మరియు గర్భాశయ రక్త ప్రవాహాన్ని పెంచడానికి ముఖ్యమైనవి. గర్భధారణ సమయంలో వచ్చే ప్రధాన సమస్య అయిన ప్రీ-ఎక్లాంప్సియాలో దీర్ఘకాలంగా దెబ్బతిన్న స్పైరల్ ఆర్టరీ రీమోడలింగ్ను సూచిస్తున్నారు. అయితే దీని వెనుక ఉన్న యంత్రాంగం ఇంకా స్పష్టంగా తెలియలేదు. కోరిన్ (అట్రియల్ నాట్రియురేటిక్ పెప్టైడ్- కన్వర్టింగ్ ఎంజైమ్ అని కూడా పిలుస్తారు) అనేది కార్డియాక్ ప్రొటీస్, ఇది అట్రియల్ నాట్రియురేటిక్ పెప్టైడ్ (ANP) ను సక్రియం చేస్తుంది, ఇది రక్తపోటును నియంత్రించడంలో ముఖ్యమైన కార్డియాక్ హార్మోన్. ఊహించని విధంగా, గర్భిణీ గర్భాశయంలో కోరిన్ వ్యక్తీకరణ కనుగొనబడింది. ట్రోఫోబ్లాస్ట్ దండయాత్రను ప్రోత్సహించడంలో మరియు స్పైరల్ ఆర్టరీ పునర్నిర్మాణంలో కోరిన్ మరియు ANP యొక్క కొత్త పనితీరును ఇక్కడ మేము గుర్తించాము. మేము గర్భవతి ఎలుకలు కొరిన్ లేదా ANP- లోపం అధిక రక్తపోటు మరియు proteinuria, ప్రీ-ఎక్లాంప్సియా లక్షణాలు అభివృద్ధి చూపించు. ఈ ఎలుకలలో, ట్రోఫోబ్లాస్ట్ దండయాత్ర మరియు గర్భాశయ మురి ధమనుల పునర్నిర్మాణం గణనీయంగా దెబ్బతిన్నాయి. దీని ప్రకారం, మాతృకలను ఆక్రమించే మానవ ట్రోఫోబ్లాస్ట్లను ANP శక్తివంతంగా ప్రేరేపించింది. ప్రీ- ఎక్లాంప్సియా ఉన్న రోగులలో, గర్భాశయ కొరిన్ మెసెంజర్ RNA మరియు ప్రోటీన్ స్థాయిలు సాధారణ గర్భాలలో కంటే గణనీయంగా తక్కువగా ఉన్నాయి. అంతేకాకుండా, ప్రీ-ఎక్లాంప్టిక్ రోగులలో కొరిన్ జన్యు ఉత్పరివర్తనలను గుర్తించాము, ఇది ప్రో-ఎఎన్పి ప్రాసెసింగ్లో కొరిన్ కార్యాచరణను తగ్గిస్తుంది. ఈ ఫలితాలు కొరిన్ మరియు ANP తల్లి- పిండం ఇంటర్ఫేస్ వద్ద శారీరక మార్పులకు అవసరమైనవి అని సూచిస్తున్నాయి, కొరిన్ మరియు ANP ఫంక్షన్ లో లోపాలు ప్రీ-ఎక్లాంప్సియాకు దోహదం చేస్తాయని సూచిస్తున్నాయి. |
4410181 | మైటోకాండ్రియా (mt) DNA ద్వారా ఎన్కోడ్ చేయబడిన కీలక జన్యువుల వ్యక్తీకరణపై ఆధారపడిన ఆక్సీకరణ ఫాస్ఫోరిలేషన్ ద్వారా శక్తి ఉత్పత్తిలో మైటోకాండ్రియాకు ప్రధాన పాత్ర ఉంది. mtDNA లోని ఉత్పరివర్తనలు ప్రాణాంతక లేదా తీవ్రంగా బలహీనపరిచే రుగ్మతలకు దారితీస్తాయి, పరిమిత చికిత్స ఎంపికలు ఉంటాయి. మ్యుటేషన్ రకం మరియు హెటెరోప్లాస్మి (అనగా, ప్రతి కణంలో మ్యుటేట్ మరియు వైల్డ్-టైప్ ఎమ్టిడిఎన్ఎ యొక్క సాపేక్ష స్థాయిలు) ఆధారంగా క్లినికల్ మానిఫెస్ట్మెంట్స్ మారుతూ ఉంటాయి. ఇక్కడ మేము జన్యుపరంగా సరిదిద్దబడిన ప్లూరిపోటెంట్ స్టెమ్ సెల్స్ (పిఎస్సి) ను ఎమ్టిడిఎన్ఎ వ్యాధి ఉన్న రోగుల నుండి ఉత్పత్తి చేసాము. లీ సిండ్రోమ్లో ముడిపడి ఉన్న 3243A>G, మైటోకాన్డ్రియల్ ఎన్సెఫలోమైయోపతి మరియు స్ట్రోక్ లాంటి ఎపిసోడ్లను (MELAS) మరియు 8993T>G మరియు 13513G>A వంటి సాధారణ హెటెరోప్లాస్మిక్ మ్యుటేషన్లతో రోగుల నుండి బహుళ ప్రేరిత ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ సెల్ లైన్లను (iPS) పొందారు. ఐసోజెనిక్ MELAS మరియు లీ సిండ్రోమ్ iPS కణ రేఖలు ప్రత్యేకంగా వైల్డ్- రకం లేదా మ్యుటేటెడ్ mtDNA ను కలిగి ఉంటాయి, ఇది హెటెరోప్లాస్మిక్ mtDNA యొక్క స్వతంత్ర విభజన ద్వారా విస్తరిస్తున్న ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లలో ఉత్పత్తి చేయబడింది. అంతేకాకుండా, సోమాటిక్ సెల్ న్యూక్లియర్ ట్రాన్స్ఫర్ (SCNT) హోమోప్లాస్మిక్ 8993T>G ఫైబ్రోబ్లాస్ట్ల నుండి మ్యుటేటెడ్ ఎమ్టిడిఎన్ఎను భర్తీ చేయడానికి మరియు సరిదిద్దబడిన లీ-ఎన్టి 1 పిఎస్సిలను ఉత్పత్తి చేయడానికి వీలు కల్పించింది. లీ-ఎన్ టి 1 పిఎస్సిలలో దాత ఓసైట్ వైల్డ్-టైప్ ఎమ్ టిడిఎన్ఎ (హ్యూమన్ హాప్లోటైప్ డి4ఎ) ఉన్నప్పటికీ, ఇది లీ సిండ్రోమ్ రోగి హాప్లోటైప్ (ఎఫ్1ఎ) నుండి మొత్తం 47 న్యూక్లియోటైడ్ సైట్లలో భిన్నంగా ఉంటుంది, లీ-ఎన్ టి 1 కణాలు ఎంబ్రియో-డరివేటెడ్ పిఎస్సిలలో వైల్డ్-టైప్ ఎమ్ టిడిఎన్ఎను కలిగి ఉన్న వాటికి సమానమైన ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ ప్రొఫైల్లను ప్రదర్శించాయి, ఇది సాధారణ న్యూక్లియర్-టు-మైటోకాండ్రియల్ పరస్పర చర్యలను సూచిస్తుంది. అంతేకాకుండా, జన్యుపరంగా రక్షించబడిన రోగుల పిఎస్సిలు సాధారణ జీవక్రియ పనితీరును ప్రదర్శించాయి, మ్యుటేటెడ్ కణాలలో గమనించిన ఆక్సిజన్ వినియోగం మరియు ఎటిపి ఉత్పత్తిలో బలహీనతతో పోలిస్తే. ఐపిఎస్ కణాల యొక్క వ్యక్తిగత లైన్లలో హెటెరోప్లాస్మిక్ ఎమ్టిడిఎన్ఎ యొక్క స్వతంత్ర విభజన ద్వారా లేదా హోమోప్లాస్మిక్ ఎమ్టిడిఎన్ఎ ఆధారిత వ్యాధిలో ఎస్సిఎన్టి ద్వారా మైటోకాండ్రియల్ పునఃస్థాపన ద్వారా ప్రత్యేకంగా వైల్డ్-టైప్ ఎమ్టిడిఎన్ఎ కలిగి ఉన్న పిఎస్సిల ఉత్పన్నానికి రెండు రీప్రోగ్రామింగ్ విధానాలు పరిపూరకరమైన వ్యూహాలను అందిస్తాయని మేము నిర్ధారించాము. |
4414481 | క్యాలరీ పరిమితి (సిఆర్) విస్తృత స్పెక్ట్రమ్ జీవులలో జీవితకాలం పొడిగిస్తుంది మరియు క్షీరదాల జీవితకాలం పొడిగించే ఏకైక పాలన. మేము పుష్పించే ఈస్ట్ సక్కరొమైసెస్ సెరెవిసియాలలో CR యొక్క నమూనాను ఏర్పాటు చేసాము. ఈ వ్యవస్థలో గ్లూకోజ్ పరిమితం చేయడం ద్వారా లేదా గ్లూకోజ్ సెన్సింగ్ సైక్లిక్-ఎఎంపి-డిపెండెంట్ కినేస్ (పికెఎ) యొక్క కార్యాచరణను తగ్గించడం ద్వారా జీవితకాలం పొడిగించవచ్చు. తగ్గిన PKA కార్యాచరణతో జీవన కాల పొడిగింపుకు Sir2 మరియు NAD (నికోటినామైడ్ అడెనిన్ డైన్యూక్లియోటైడ్) అవసరం. ఈ అధ్యయనంలో, జీవితకాలం పొడిగించడానికి సిఆర్ సిర్ 2 ను ఎలా సక్రియం చేస్తుందో మేము అన్వేషిస్తాము. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది కార్బన్ జీవక్రియ యొక్క మైటోకాండ్రియల్ ట్రైకార్బాక్సిలిక్ యాసిడ్ చక్రం వైపు తిరగడం మరియు శ్వాసలో సమాంతర పెరుగుదల ఈ ప్రక్రియలో కేంద్ర పాత్ర పోషిస్తాయి. ఈ జీవక్రియ వ్యూహం జంతువులలో CR కు ఎలా వర్తిస్తుందో మేము చర్చిస్తాము. |
4414547 | సాధారణ వ్యాధులలో అరుదైన జన్యు వైవిధ్యాల పాత్రను పరిశోధించడానికి మెరుగైన సీక్వెన్సింగ్ సాంకేతికతలు అపూర్వమైన అవకాశాలను అందిస్తున్నాయి. అయితే, అధ్యయన రూపకల్పన, డేటా విశ్లేషణ మరియు ప్రతిరూపానికి సంబంధించి గణనీయమైన సవాళ్లు ఉన్నాయి. 1,150 నమూనాలలో DNA యొక్క మరమ్మత్తులో పాల్గొన్న 507 జన్యువుల యొక్క తదుపరి తరం సీక్వెన్సింగ్ను ఉపయోగించి, ప్రోటీన్-ట్రుంకేటింగ్ వేరియంట్స్ (PTV లు) పై దృష్టి సారించిన విశ్లేషణాత్మక వ్యూహం మరియు 13,642 వ్యక్తులలో పెద్ద ఎత్తున సీక్వెన్సింగ్ కేస్-కంట్రోల్ రెప్లికేషన్ ప్రయోగం, ఇక్కడ p53-ఇండక్టిబుల్ ప్రోటీన్ ఫాస్ఫేటాస్ PPM1D లో అరుదైన PTV లు రొమ్ము క్యాన్సర్ మరియు అండాశయ క్యాన్సర్కు అనుబంధంగా ఉన్నాయని మేము చూపిస్తున్నాము. PPM1D PTV ఉత్పరివర్తనలు 7, 781 కేసులలో 25 మందిలో, 5, 861 నియంత్రణలలో 1 మందిలో (P = 1. 12 × 10−5) ఉన్నాయి, వీటిలో రొమ్ము క్యాన్సర్ ఉన్న 6, 912 మంది వ్యక్తులలో 18 ఉత్పరివర్తనలు (P = 2. 42 × 10−4) మరియు అండాశయ క్యాన్సర్ ఉన్న 1, 121 మంది వ్యక్తులలో 12 ఉత్పరివర్తనలు (P = 3. 10 × 10−9). ముఖ్యంగా, గుర్తించిన అన్ని PPM1D PTV లు లింఫోసైట్ DNA లోని మొజాయిక్ మరియు జన్యువు యొక్క చివరి ఎక్సోన్, ఫాస్ఫేటేజ్ ఉత్ప్రేరక డొమైన్కు కార్బాక్సీ- టెర్మినల్ లో 370- బేస్- జత ప్రాంతంలో సమూహంగా ఉన్నాయి. ఫంక్షనల్ అధ్యయనాలు, అయనీకరణ రేడియేషన్ ఎక్స్పోజర్కు ప్రతిస్పందనగా, మ్యుటేషన్లు p53 యొక్క పెరిగిన అణచివేతకు దారితీస్తాయని చూపిస్తున్నాయి, మ్యుటేటెడ్ అల్లెల్స్ హైపర్ యాక్టివ్ PPM1D ఐసోఫార్మ్లను ఎన్కోడ్ చేస్తాయని సూచిస్తున్నాయి. అందువల్ల, మ్యుటేషన్లు ప్రోటీన్ల అకాల కత్తిరింపుకు కారణమైనప్పటికీ, అవి సాధారణంగా ఈ వర్గ వైవిధ్యంతో సంబంధం ఉన్న సాధారణ నష్ట-ఫంక్షన్ ప్రభావానికి దారితీయవు, కానీ బదులుగా బహుశా పనితీరు-గెయిన్ ప్రభావం ఉంటుంది. మా ఫలితాల వల్ల రొమ్ము మరియు అండాశయ క్యాన్సర్ ప్రమాదాన్ని గుర్తించడం మరియు నిర్వహించడం వంటివి సాధ్యమవుతాయి. సాధారణంగా, ఈ డేటా సాధారణ పరిస్థితులలో అరుదైన మరియు మొజాయిక్ జన్యు వైవిధ్యాల పాత్రపై కొత్త అంతర్దృష్టులను అందిస్తుంది మరియు వాటి గుర్తింపులో సీక్వెన్సింగ్ వాడకం. |
4416964 | సోమాటిక్ కణాల నుండి నిర్వచించిన కారకాలతో రీప్రొగ్రామ్ చేయబడిన ప్రేరిత ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ సెల్స్ (ఐపిఎస్సిలు), ఆటోలాగ్ కణాల యొక్క పునరుత్పాదక వనరుగా పునరుత్పాదక ఔషధం కోసం గొప్ప వాగ్దానాన్ని కలిగి ఉన్నాయి. ఐపిఎస్సిలు ఉత్పన్నమయ్యే గ్రహీత ఈ స్వయంప్రతిపత్త కణాలను రోగనిరోధక శక్తితో తట్టుకోగలదని సాధారణంగా భావించబడుతున్నప్పటికీ, వాటి రోగనిరోధక శక్తిని తీవ్రంగా పరిశీలించలేదు. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది ఏమిటంటే, C57BL/6 (B6) ఎలుకలలోని ఎంబ్రియోనిక్ స్టెమ్ సెల్స్ (ESC లు) B6 ఎలుకలలో ఎటువంటి స్పష్టమైన రోగనిరోధక తిరస్కరణ లేకుండా టెరాటోమాస్ ను సమర్థవంతంగా ఏర్పరుస్తాయి, అయితే 129/SvJ ఎలుకలలోని అల్లోజెనిక్ ESC లు B6 ఎలుకలలో టెరాటోమాస్ ను ఏర్పరచడంలో విఫలమవుతాయి ఎందుకంటే గ్రహీతలు వేగంగా తిరస్కరించబడతాయి. B6 ఎలుక పిండ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లు (MEF లు) ను రెట్రోవైరల్ విధానం (ViPSC లు) లేదా జన్యు సమైక్యతకు కారణం కాని కొత్త ఎపిసోమల్ విధానం (EiPSC లు) ద్వారా iPSC లలోకి తిరిగి ప్రోగ్రామ్ చేశారు. B6 ESC లకు విరుద్ధంగా, B6 ViPSC ల ద్వారా ఏర్పడిన టెరాటోమాస్ ఎక్కువగా B6 గ్రహీతలచే రోగనిరోధక- తిరస్కరించబడ్డాయి. అంతేకాకుండా, B6 EiPSC ల ద్వారా ఏర్పడిన టెరాటోమాస్ చాలావరకు T సెల్ చొరబాటుతో B6 ఎలుకలలో రోగనిరోధక శక్తి కలిగివున్నాయి, మరియు చిన్న పాక్షిక టెరాటోమాస్లో స్పష్టమైన కణజాల నష్టం మరియు తిరోగమనం గమనించబడ్డాయి. B6 ESC లు మరియు EiPSC ల ద్వారా ఏర్పడిన టెరాటోమాస్ యొక్క మొత్తం జన్యు వ్యక్తీకరణ విశ్లేషణ EiPSC ల నుండి ఉత్పన్నమైన టెరాటోమాలలో తరచుగా అధికంగా వ్యక్తీకరించబడిన అనేక జన్యువులను వెల్లడించింది మరియు B6 ఎలుకలలో B6 EiPSC- ఉత్పన్నమైన కణాల రోగనిరోధక శక్తికి నేరుగా దోహదం చేసే అనేక జన్యు ఉత్పత్తులు చూపించబడ్డాయి. ఈ ఫలితాలు, ESC ల యొక్క ఉత్పన్నాలకు విరుద్ధంగా, iPSC ల నుండి వేరు చేయబడిన కొన్ని కణాలలో అసాధారణ జన్యు వ్యక్తీకరణ సింజెనిక్ గ్రహీతలలో T- కణ-ఆధారిత రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను ప్రేరేపించగలదని సూచిస్తున్నాయి. అందువల్ల, రోగికి సంబంధించిన ఐపిఎస్సిల నుండి ఉత్పన్నమయ్యే చికిత్సాపరంగా విలువైన కణాల రోగనిరోధక శక్తిని రోగులలో ఈ స్వయంప్రతిపత్తి కణాల క్లినికల్ అప్లికేషన్కు ముందు అంచనా వేయాలి. |
4417558 | కణ ఉపరితలంపై ఉన్న బోధనా సూచనలు యాక్టిన్ సైటోస్కెలిటెన్పై వాటి ఖచ్చితమైన ప్రభావాలను ఎలా కలిగి ఉన్నాయో తక్కువగా అర్థం చేసుకోబడింది. సెమాఫోరిన్లు ఈ బోధనా సూచనల యొక్క అతిపెద్ద కుటుంబాలలో ఒకటి మరియు కణ కదలిక, నావిగేషన్, యాంజియోజెనిసిస్, ఇమ్యునోలజీ మరియు క్యాన్సర్పై వాటి ప్రభావాల కోసం విస్తృతంగా అధ్యయనం చేయబడ్డాయి. సెమాఫోరిన్/కొల్లాప్సిన్లను న్యూరోనల్ ప్రక్రియలలో యాక్టిన్ సైటోస్కెలెటల్ డైనమిక్స్ను తీవ్రంగా మార్చగల సామర్థ్యం ఆధారంగా వర్గీకరించారు, అయితే సెమాఫోరిన్ గ్రాహకాలు మరియు వాటి సిగ్నలింగ్ మార్గాలను గుర్తించడంలో గణనీయమైన పురోగతి ఉన్నప్పటికీ, వాటిని సైటోస్కెలెటల్ అంశాల యొక్క ఖచ్చితమైన నియంత్రణకు అనుసంధానించే అణువులు తెలియవు. ఇటీవల, మైకల్ ఫ్యామిలీ ఎంజైమ్ల యొక్క అసాధారణమైన ప్రోటీన్లు పెద్ద సెల్-సర్ఫేస్ సెమాఫొరిన్ గ్రాహకాలు అయిన ప్లెక్సిన్ల యొక్క సైటోప్లాస్మిక్ భాగంతో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని మరియు యాక్సన్ మార్గదర్శకత్వం, సినాప్టోజెనిసిస్, డెన్డ్రిటిక్ కత్తిరింపు మరియు ఇతర సెల్ ఆకృతి మార్పులను మధ్యవర్తిత్వం వహించాయని కనుగొనబడింది. మైకల్ ఎంజైములు తగ్గింపు-ఆక్సీకరణ (రెడాక్స్) ఎంజైమాటిక్ ప్రతిచర్యలను నిర్వహిస్తాయి మరియు సెల్ మోర్ఫోలాజీని నియంత్రించే ప్రోటీన్లలో కనిపించే డొమైన్లను కూడా కలిగి ఉంటాయి. అయితే, శరీర నిర్మాణ మార్పులకు మధ్యవర్తిత్వం వహించడంలో మికాల్ లేదా దాని రెడాక్స్ చర్య యొక్క పాత్ర గురించి ఏమీ తెలియదు. ఇక్కడ మేము మికాల్ నేరుగా సెమాఫోరిన్లను మరియు వాటి ప్లెక్సిన్ గ్రాహకాలను యాక్టిన్ ఫిలమెంట్ (ఎఫ్-యాక్టిన్) డైనమిక్స్ యొక్క ఖచ్చితమైన నియంత్రణకు అనుసంధానిస్తుందని నివేదిస్తున్నాము. సెమాఫొరిన్- ప్లెక్సిన్- మధ్యవర్తిత్వ F- యాక్టిన్ పునర్వ్యవస్థీకరణకు మికాల్ అవసరం మరియు సరిపోతుందని మేము కనుగొన్నాము. అదేవిధంగా, మేము మైకల్ ప్రోటీన్ను శుద్ధి చేశాము మరియు ఇది నేరుగా ఎఫ్-యాక్టిన్ను బంధిస్తుంది మరియు వ్యక్తిగత మరియు బండ్లడ్ యాక్టిన్ ఫిలమెంట్లను విడదీస్తుంది. ఎఫ్- యాక్టిన్ డైనమిక్స్ ను ఇన్ వివో మరియు ఇన్ విట్రోలో మార్చడానికి మైకల్ దాని రెడాక్స్ కార్యాచరణను ఉపయోగించుకుంటుంది అని కూడా మేము కనుగొన్నాము, ఇది యాక్టిన్ సైటోస్కెలెటల్ నియంత్రణలో నిర్దిష్ట రెడాక్స్ సిగ్నలింగ్ ఈవెంట్లకు ఇంతకుముందు తెలియని పాత్రను సూచిస్తుంది. అందువల్ల మికాల్ ఒక నవల F- యాక్టిన్-విభజన కారకం, ఇది సెమాఫోరిన్లకు ప్రతిస్పందనగా యాక్టిన్ పునర్వ్యవస్థీకరణ-అక్సన్ నావిగేషన్తో సహా సెల్ మోర్ఫోలాజికల్ మార్పుల యొక్క ముఖ్య లక్షణం-నిర్దిష్టంగా స్పేస్-టైమ్ప్లో సాధించగల పరమాణు కవాటాన్ని అందిస్తుంది. |
4418070 | నియంత్రణ T (Treg) కణాలు, ట్రాన్స్క్రిప్షన్ ఫ్యాక్టర్ ఫోర్క్ హెడ్ బాక్స్ P3 (Foxp3) యొక్క వ్యక్తీకరణ ద్వారా వర్గీకరించబడతాయి, స్వీయ-విధ్వంసక రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలను అణచివేయడం ద్వారా రోగనిరోధక హోమియోస్టాసిస్ను నిర్వహిస్తాయి. ఫాక్స్ పి 3 ఒక ఆలస్యంగా పనిచేసే విభజన కారకంగా పనిచేస్తుంది, ఇది ట్రెగ్ సెల్ హోమియోస్టాసిస్ మరియు ఫంక్షన్ను నియంత్రిస్తుంది, అయితే ప్రారంభ ట్రెగ్ సెల్-లైనేజ్ నిబద్ధత అక్ట్ కినేస్ మరియు ఫోర్క్ హెడ్ బాక్స్ O (ఫాక్సో) ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాల కుటుంబంచే నియంత్రించబడుతుంది. అయితే, ట్రెగ్ సెల్ హోమియోస్టాసిస్ మరియు ఫంక్షన్ను నియంత్రించడానికి ట్రెగ్ సెల్-బైండ్మెంట్ దశకు మించి ఫోక్సో ప్రోటీన్లు పనిచేస్తాయా అనేది ఎక్కువగా అన్వేషించబడలేదు. ఇక్కడ మేము చూపిస్తున్నాము Foxo1 అనేది Treg కణాల పనితీరు యొక్క కీలక నియంత్రకం. Treg కణాలు అధిక మొత్తంలో Foxo1 ను వ్యక్తపరుస్తాయి మరియు T- కణ- గ్రాహక ప్రేరిత Akt క్రియాశీలతను, Foxo1 ఫాస్ఫోరిలేషన్ మరియు Foxo1 న్యూక్లియర్ ఎక్సక్లూజన్ తగ్గిస్తాయి. Treg కణ- నిర్దిష్టమైన Foxo1 తొలగింపు కలిగిన ఎలుకలు, Foxp3- లోపం ఉన్న ఎలుకలలో కనిపించే తీవ్రతకు సమానమైన ప్రాణాంతక వాపు రుగ్మతను అభివృద్ధి చేస్తాయి, కానీ Treg కణాల నష్టం లేకుండా. ఫాక్సో1 బైండింగ్ సైట్ల యొక్క జన్యువు-విస్తృత విశ్లేషణ ఫాక్సో1-బైండింగ్ టార్గెట్ జన్యువులను ∼300 వెల్లడిస్తుంది, వీటిలో ప్రో- ఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్ Ifng, ఇది ఫాక్సోp3 ద్వారా నేరుగా నియంత్రించబడదు. ఈ ఫలితాలు పరిణామపరంగా ప్రాచీనమైన ఆక్ట్-ఫోక్సో1 సిగ్నలింగ్ మాడ్యూల్ ట్రెగ్ సెల్ ఫంక్షన్కు అవసరమైన ఒక కొత్త జన్యు ప్రోగ్రామ్ను నియంత్రిస్తుందని చూపిస్తున్నాయి. |
4418112 | ఈ miRNA లలో రెండు (hsa- miR- 590 మరియు hsa- miR- 199a) పరీక్ష కోసం ఎంపిక చేయబడ్డాయి మరియు అవి పెద్దల కార్డియోమైయోసైట్ల యొక్క కణ చక్రం తిరిగి ప్రవేశాన్ని ప్రోత్సహించాయి మరియు శిశువులలో మరియు పెద్దలలో కార్డియోమైయోసైట్ విస్తరణను ప్రోత్సహించాయి. ఎలుకలలో మయోకార్డియల్ ఇన్ఫార్క్షన్ తరువాత, ఈ miRNA లు గుర్తించదగిన హృదయ పునరుత్పత్తిని మరియు హృదయ క్రియాత్మక పారామితుల యొక్క దాదాపు పూర్తి పునరుద్ధరణను ప్రేరేపించాయి. కార్డియోమైయోసైట్ నష్టం ఫలితంగా వచ్చే హృదయ సంబంధ వ్యాధుల చికిత్సకు గుర్తించిన miRNA లు గొప్ప వాగ్దానం చేస్తాయి. క్షీరదాలలో, పిండ అభివృద్ధి సమయంలో గుండె యొక్క విస్తరణ ప్రధానంగా కార్డియోమియోసైట్ సంఖ్య పెరుగుదలకు ఆధారపడి ఉంటుంది. అయితే, పుట్టిన కొద్దిసేపటికే కార్డియోమైయోసైట్లు పెరగడం ఆగిపోతుంది మరియు ఇప్పటికే ఉన్న మైయోసైట్ల హైపర్ట్రోఫిక్ విస్తరణ ద్వారా మయోకార్డియం యొక్క మరింత పెరుగుదల జరుగుతుంది. వయోజన జీవితంలో కార్డియోమియోసైట్ల కనీస పునరుద్ధరణ ఫలితంగా, మయోకార్డియల్ పునరుత్పత్తి ద్వారా గుండె నష్టం యొక్క మరమ్మత్తు చాలా పరిమితం. ఇక్కడ మనం ఎగ్జోజెన్ ఎడ్మినిస్ట్రేషన్ ఎంపిక చేసిన మైక్రో ఆర్ఎన్ఎ (మిఆర్ఎన్ఎ) లు కార్డియోమైయోసైట్ ప్రబలతను బాగా ప్రేరేపిస్తాయి మరియు హృదయ మరమ్మత్తును ప్రోత్సహిస్తాయి. మేము ఒక అధిక-సంతృప్త సూక్ష్మదర్శిని, మానవ miRNA ల కోసం అధిక-త్రూపుట్ ఫంక్షనల్ స్క్రీనింగ్ను నిర్వహించాము, ఇది మొత్తం-జన్యువు miRNA లైబ్రరీని ఉపయోగించి నవజాత కార్డియోమయోసైట్ విస్తరణను ప్రోత్సహించింది. నలభై miRNA లు కొత్తగా పుట్టిన ఎలుక మరియు ఎలుక కార్డియోమియోసైట్లలో DNA సంశ్లేషణ మరియు సైటోకినెసిస్ రెండింటినీ బాగా పెంచాయి. |
4418269 | స్పైనల్ రిఫ్లెక్స్ లు సినాప్టిక్ కనెక్షన్ల ద్వారా సెన్సరీ అఫెరెంట్స్ మరియు మోటార్ న్యూరాన్ ల మధ్య సంకర్షణ చెందుతాయి. ఈ సర్క్యూట్ల యొక్క సంస్థ అనేక స్థాయిల నిర్దిష్టతను చూపిస్తుంది. కొన్ని రకాల ప్రొప్రోసిప్టివ్ సెన్సారి న్యూరాన్లు మాత్రమే మోటార్ న్యూరాన్లతో ప్రత్యక్ష, మోనోసినాప్టిక్ కనెక్షన్లను ఏర్పరుస్తాయి. మోటార్ పూల్ స్పెసిఫిసిటీ నియమాల ప్రకారం కండరాలు బలంగా ఉంటాయి. అదే కండరాలను సరఫరా చేసే మోటార్ న్యూరాన్లతో బలమైన కనెక్షన్లను ఏర్పరుస్తాయి, కానీ ప్రతికూల కండరాలను సరఫరా చేసే మోటార్ పూల్లను నివారించవచ్చు. ఈ కనెక్టివిటీ నమూనా ప్రారంభంలో ఖచ్చితమైనది మరియు కార్యాచరణ లేనప్పుడు నిర్వహించబడుతుంది, దీని అర్థం వైరింగ్ ప్రత్యేకత సెన్సరీ మరియు మోటార్ న్యూరాన్ల ఉపరితలంపై గుర్తింపు అణువుల సరిపోలికపై ఆధారపడి ఉంటుంది. అయితే, కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థలోని చాలా ప్రాంతాలలో ఉన్నట్లుగా, ఇక్కడ జరిమానా సినాప్టిక్ నిర్దిష్టత యొక్క నిర్ణేతలు ఇంకా నిర్వచించబడలేదు. ఈ రిఫ్లెక్స్ సర్క్యూట్లలో సినాప్టిక్ స్పెసిఫిసిటీ యొక్క మూలాలను పరిష్కరించడానికి మేము సెన్సరీ మరియు మోటార్ న్యూరాన్ల ఉపసమితుల ద్వారా వ్యక్తీకరించబడిన గుర్తింపు ప్రోటీన్లను మార్చడానికి పరమాణు జన్యు పద్ధతులను ఉపయోగించాము. ఎలుకలలోని సెన్సారి-మోటార్ సర్క్యూట్లలో సినాప్టిక్ స్పెసిఫిసిటీ యొక్క కీలకమైన నిర్ణయాధికారిగా ఉన్న సెమాఫొరిన్ సెమా 3e యొక్క క్లాస్ 3 సెమాఫొరిన్ యొక్క ఎక్స్ప్రెషన్ ఎంపిక చేసిన మోటార్ న్యూరాన్ పూల్స్ ద్వారా మరియు దాని హై-అఫినిటీ రిసెప్టర్ ప్లెక్సిన్ డి 1 (పిఎల్ఎక్స్ఎన్డి 1) ద్వారా ప్రొప్రోసెప్టివ్ సెన్సారి న్యూరాన్ల ద్వారా ఒక గుర్తింపు వ్యవస్థను మేము ఇక్కడ చూపిస్తాము. సెమా3e- Plxnd1 యొక్క సెన్సరీ లేదా మోటార్ న్యూరాన్లలో సిగ్నలింగ్ యొక్క ప్రొఫైల్ను మార్చడం వలన మోనోసినాప్టిక్ కనెక్షన్ల యొక్క క్రియాత్మక మరియు శరీర నిర్మాణ సంబంధమైన రీవైరింగ్ జరుగుతుంది, కానీ మోటార్ పూల్ యొక్క ప్రత్యేకతను మార్చదు. ఈ నమూనా కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థ సర్క్యూట్ లోని మోనోసినాప్టిక్ కనెక్టివిటీ నమూనాలు వికర్షక సిగ్నలింగ్ ఆధారంగా ఒక గుర్తింపు కార్యక్రమం ద్వారా నిర్మించబడుతున్నాయని మా ఫలితాలు సూచిస్తున్నాయి. |
4418878 | ఒక ఆంకోజెనిక్ స్థితి యొక్క అభివృద్ధి అనేది ఒక సంక్లిష్ట ప్రక్రియ, ఇది బహుళ స్వతంత్ర ఉత్పరివర్తనాల యొక్క చేరడం, ఇది సెల్ పెరుగుదల మరియు సెల్ విధిని నియంత్రించడానికి కేంద్రంగా ఉన్న సెల్ సిగ్నలింగ్ మార్గాల యొక్క క్రమబద్ధీకరణకు దారితీస్తుంది. క్యాన్సర్ ఉప రకాలను, వ్యాధి పునరావృతతను మరియు నిర్దిష్ట చికిత్సలకు ప్రతిస్పందనను నిర్వచించే సామర్థ్యం DNA మైక్రోఅరే- ఆధారిత జన్యు వ్యక్తీకరణ సంతకాలను ఉపయోగించి బహుళ అధ్యయనాలలో ప్రదర్శించబడింది. వివిధ అధ్యయనాలు కూడా ఆంకోజెనిక్ మార్గాల విశ్లేషణ కోసం జన్యు వ్యక్తీకరణ ప్రొఫైల్స్ ఉపయోగించే సామర్థ్యాన్ని ప్రదర్శించాయి. అనేక ఆంకోజెనిక్ మార్గాల యొక్క క్రియాశీల స్థితిని ప్రతిబింబించే జన్యు వ్యక్తీకరణ సంతకాలను గుర్తించవచ్చని ఇక్కడ మేము చూపిస్తున్నాము. మానవ క్యాన్సర్ల యొక్క అనేక పెద్ద సేకరణలలో విశ్లేషించినప్పుడు, ఈ జన్యు వ్యక్తీకరణ సంతకాలు కణితులలో మార్గ క్రమబద్ధీకరణ యొక్క నమూనాలను మరియు వ్యాధి ఫలితాలతో క్లినికల్ సంబంధిత సంఘాలను గుర్తిస్తాయి. అనేక మార్గాల్లో సంతకం-ఆధారిత అంచనాలను కలపడం ద్వారా నిర్దిష్ట క్యాన్సర్ మరియు కణితి ఉప రకాలను వేరు చేసే మార్గ క్రమబద్ధీకరణ యొక్క సమన్వయ నమూనాలను గుర్తిస్తుంది. రోగ మార్గాల ఆధారంగా కణితుల సమూహీకరణ సంబంధిత రోగుల ఉపసమితుల్లో రోగ నిరూపణను మరింత నిర్వచిస్తుంది, ఇది ఆంకోజెనిక్ మార్గం క్రమబద్ధీకరణ యొక్క నమూనాలు ఆంకోజెనిక్ ఫినోటైప్ అభివృద్ధికి ఆధారం మరియు నిర్దిష్ట క్యాన్సర్ల జీవశాస్త్రం మరియు ఫలితాన్ని ప్రతిబింబిస్తాయి. క్యాన్సర్ కణ వంశాలలో మార్గ నిర్మూలన యొక్క అంచనాలు కూడా మార్గం యొక్క భాగాలను లక్ష్యంగా చేసుకునే చికిత్సా కారకాలకు సున్నితత్వాన్ని అంచనా వేస్తాయని చూపించబడ్డాయి. మార్గాల యొక్క భాగాలను లక్ష్యంగా చేసుకునే చికిత్సలకు సున్నితత్వాన్ని మార్గాల యొక్క క్రమబద్ధీకరణతో అనుసంధానించడం లక్ష్యంగా ఉన్న చికిత్సల వాడకాన్ని మార్గనిర్దేశం చేయడానికి ఈ క్యాన్సర్ మార్గాల సంతకాలను ఉపయోగించుకునే అవకాశాన్ని అందిస్తుంది. |
4421742 | ఊపిరితిత్తులలో ఇనుము చేరడం దీర్ఘకాలిక ఊపిరితిత్తుల వ్యాధుల శ్రేణిలో పాల్గొంటుందని కొత్త ఆధారాలు సూచిస్తున్నాయి. అయితే, ఊపిరితిత్తుల లో ఇనుము నిక్షేపానికి సంబంధించిన యంత్రాంగం మరియు ఊపిరితిత్తుల వ్యాధుల యొక్క ఇన్ వివో రోగనిర్ధారణలో దాని పాత్ర తెలియనివిగా ఉన్నాయి. మూరిన్ ఫెర్రోపోర్టిన్ జన్యువులో ఒక పాయింట్ మ్యుటేషన్, ఇది వంశపారంపర్య హేమోక్రోమాటోసిస్ రకం 4 (Slc40a1C326S) కు కారణమవుతుంది, ఇది ఆల్వియోలార్ మాక్రోఫేజ్లలో, వాయుమార్గాలు మరియు ఊపిరితిత్తుల పార్కిమాను నడిపించే ఎపిథెలియల్ కణాలలో మరియు వాస్కులర్ మృదు కండర కణాలలో ఇనుము స్థాయిలను పెంచుతుందని ఇక్కడ మేము చూపిస్తున్నాము. ఫ్యూమన్ ఐరన్ ఓవర్లోడ్ అనేది ఆక్సీకరణ ఒత్తిడి, పరిమిత ఊపిరితిత్తుల వ్యాధితో పాటు మొత్తం ఊపిరితిత్తుల సామర్థ్యం తగ్గిపోవడం మరియు అడవి రకం నియంత్రణలతో పోలిస్తే సమానమైన Slc40a1C326S/ C326S ఎలుకలలో రక్త ఆక్సిజన్ సంతృప్తత తగ్గిపోవడం. ఈ ఫలితాలు ఊపిరితిత్తుల రోగనిర్ధారణలో ఇనుమును కలిగి ఉన్నాయని సూచిస్తున్నాయి, ఇది ఇప్పటివరకు క్లాసిక్ ఇనుప సంబంధిత రుగ్మతగా పరిగణించబడలేదు. |
4421787 | రక్తస్రావ మూలకణాలు (హెచ్ఎస్సిలు) మరియు వాటి తదుపరి పూర్వీకులు రక్త కణాలను ఉత్పత్తి చేస్తారు, అయితే ఈ ఉత్పత్తి యొక్క ఖచ్చితమైన స్వభావం మరియు కైనెటిక్స్ వివాదాస్పద సమస్య. ఒక నమూనాలో, లింఫోయిడ్-ప్రైమ్డ్ మల్టీపొటెంట్ పూర్వీకుడు (LMPP) తరువాత లింఫోయిడ్ మరియు మైలోయిడ్ ఉత్పత్తి శాఖ, రెండు శాఖలు తరువాత దండ్రిటిక్ కణాలను ఉత్పత్తి చేస్తాయి. అయితే, ఈ నమూనా ప్రధానంగా ఇన్ విట్రో క్లోనల్ పరీక్షలు మరియు జనాభా ఆధారిత ట్రాకింగ్ ఇన్ వివోపై ఆధారపడి ఉంటుంది, ఇది ఇన్ వివో సింగిల్ సెల్ సంక్లిష్టతను కోల్పోవచ్చు. ఇక్కడ మనం ఈ సమస్యలను నివారించడానికి "సెల్లులార్ బార్కోడింగ్" యొక్క కొత్త పరిమాణాత్మక వెర్షన్ను ఉపయోగిస్తాము, ఇది వందలాది LMPP లు మరియు HSC ల యొక్క ఇన్ వివో విధిని ఒకే-సెల్ స్థాయిలో ట్రాక్ చేస్తుంది. ఈ డేటా LMPP లు ఉత్పత్తి చేసే కణ రకాల్లో అత్యంత భిన్నమైనవి అని చూపిస్తుంది, ఇవి లింఫోయిడ్, మైలోయిడ్ మరియు డెన్డ్రిటిక్ సెల్-బయాస్డ్ నిర్మాతల కలయికలుగా వేరు చేయబడతాయి. దీనికి విరుద్ధంగా, కొన్ని హెచ్ఎస్సీల యొక్క తెలిసిన వంశపారంపర్య పక్షపాతాన్ని మనం గమనించినప్పటికీ, చాలా సెల్యులార్ అవుట్పుట్ తక్కువ సంఖ్యలో హెచ్ఎస్సీల నుండి తీసుకోబడింది, వీటిలో ప్రతి ఒక్కటి అన్ని రకాల కణాలను ఉత్పత్తి చేస్తాయి. ముఖ్యంగా, ఒకే LMPP ల నుండి పొందిన సోదర కణాల అవుట్పుట్ యొక్క ఇన్ వివో విశ్లేషణ వారు తరచూ ఇలాంటి విధిని పంచుకుంటారని చూపిస్తుంది, ఈ పూర్వీకుల విధి ముద్రించబడిందని సూచిస్తుంది. అంతేకాకుండా, ఈ ముద్రణ కూడా దంతర కణ-పక్షపాత LMPP ల కోసం గమనించబడినందున, దంతర కణాలను ప్రత్యేక పూర్వీకుల ఆధారంగా ప్రత్యేక వంశంగా పరిగణించవచ్చు. ఈ డేటా హేమాటోపోయేసిస్ యొక్క గ్రేడెడ్ కట్టుబడి నమూనాను సూచిస్తుంది, దీనిలో వారసత్వంగా మరియు విభిన్న వంశపారంపర్య ముద్రణ గతంలో భావించిన దానికంటే ముందు జరుగుతుంది. |
4422868 | అడెనోమాటస్ పాలిపోసిస్ కోలి (ఎపిసి) వంటి జన్యువులలో Wnt- మార్గం- సక్రియం చేసే మ్యుటేషన్ల ద్వారా ప్రేగు క్యాన్సర్ ప్రారంభమవుతుంది. క్యాన్సర్ల విషయంలో మాదిరిగానే, మూల కణం కూడా గుర్తించలేనిది. గతంలో స్థాపించబడిన Lgr5 (లెయుసిన్ అధికంగా ఉండే పునరావృతమయ్యే G- ప్రోటీన్- జతచేయబడిన గ్రాహకం 5) నాకిన్ ఎలుక నమూనాలో, దీర్ఘకాలిక ప్రేగు మూలకణాలలో టామోక్సిఫెన్- ప్రేరిత Cre రికంబినేజ్ వ్యక్తీకరించబడుతుంది. ఈ మూలకణాలలోని APC ను తొలగించడం వల్ల కొన్ని రోజుల్లోనే అవి రూపాంతరం చెందుతాయని ఇక్కడ చూపిస్తున్నాం. రూపాంతరం చెందిన మూల కణాలు క్రిప్ట్ దిగువన ఉంటాయి, పెరుగుతున్న మైక్రోఅడెనోమాకు ఇంధనం ఇస్తాయి. ఈ సూక్ష్మ అడెనోమాలు అడ్డుపడని పెరుగుదలను చూపిస్తాయి మరియు 3-5 వారాలలో మాక్రోస్కోపిక్ అడెనోమాలుగా అభివృద్ధి చెందుతాయి. మూలకణ-ఉత్పన్న అడెనోమాలలో Lgr5+ కణాల పంపిణీ మూలకణ/ప్రాయోజిటర్ కణ శ్రేణిని ప్రారంభ నానోప్లాస్టిక్ గాయాలలో నిర్వహించబడుతుందని సూచిస్తుంది. చిన్న- జీవిత ట్రాన్సిట్- యాంప్లిఫైయింగ్ కణాలలో వేరే క్రే మౌస్ ఉపయోగించి Apc ను తొలగించినప్పుడు, ప్రేరిత మైక్రోఅడెనోమాస్ యొక్క పెరుగుదల త్వరగా ఆగిపోతుంది. 30 వారాల తర్వాత కూడా, ఈ ఎలుకలలో పెద్ద అడెనోమాస్ చాలా అరుదుగా ఉంటాయి. స్టెమ్ సెల్-స్పెసిఫిక్ నష్టం ఫలితంగా నెమోప్లాసియా క్రమంగా పెరుగుతుందని మేము నిర్ధారించాము. |
4423401 | గ్రామ్ నెగటివ్ బాక్టీరియల్ ఉత్పత్తి లిపోపోలిసాకరైడ్ ద్వారా సక్రియం చేయబడిన మాక్రోఫేజీలు వారి కోర్ జీవక్రియను ఆక్సీకరణ ఫాస్ఫోరైలేషన్ నుండి గ్లైకోలైసిస్కు మారుస్తాయి. 2- డీ ఆక్సిగ్లూకోజ్ తో గ్లైకోలిస్ ను నిరోధించడం వల్ల లిపోపోలిసాకరైడ్ ప్రేరిత ఇంటర్లూకిన్-1β ని నిరోధిస్తుందని, కానీ మౌస్ మాక్రోఫాగెస్ లో ట్యూమర్ నెక్రోసిస్ ఫ్యాక్టర్-α ని నిరోధించలేదని ఇక్కడ చూపిస్తున్నాం. లిపోపోలిసాకరైడ్- యాక్టివేటెడ్ మాక్రోఫాగెస్ యొక్క సమగ్ర జీవక్రియ మ్యాప్ గ్లైకోలిటిక్ యొక్క అప్రెగ్యులేషన్ మరియు మైటోకాన్డ్రియల్ జన్యువుల డౌన్రెగ్యులేషన్ను చూపిస్తుంది, ఇది నేరుగా మార్చబడిన జీవక్రియల వ్యక్తీకరణ ప్రొఫైల్స్తో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. లిపోపోలిసాకరైడ్ ట్రైకార్బాక్సిలిక్ యాసిడ్ చక్రం మధ్యంతర సక్సినేట్ స్థాయిలను బాగా పెంచుతుంది. గ్లూటామైన్-ఆధారిత అనెర్ప్లెరోసిస్ అనేది సుక్సినేట్ యొక్క ప్రధాన వనరు, అయినప్పటికీ GABA (γ- అమైనోబ్యూట్రిక్ యాసిడ్) షంట్ మార్గం కూడా పాత్ర పోషిస్తుంది. లిపోపోలిసాకరైడ్ ప్రేరిత సుక్సినేట్ హైపోక్సియా- ప్రేరిత కారకం- 1α ను స్థిరీకరిస్తుంది, ఇది 2- డీఆక్సిగ్లూకోజ్ ద్వారా నిరోధించబడుతుంది, ఇంటర్లీయుకిన్- 1β ఒక ముఖ్యమైన లక్ష్యంగా ఉంది. లిపోపోలిసాకరైడ్ అనేక ప్రోటీన్ల సుక్సినైలేషన్ను కూడా పెంచుతుంది. అందువల్ల, మేము సుక్సినేట్ ను స్వాభావిక రోగనిరోధక సంకేతాలలో ఒక మెటాబోలైట్ గా గుర్తించాము, ఇది వాపు సమయంలో ఇంటర్లూకిన్ - 1β ఉత్పత్తిని పెంచుతుంది. |
4423559 | ప్రతి 1,000 మంది శిశువుల్లో ఒకరికి నరాల గొట్టం మూసివేత లోపాలు (ఎన్ టి డి లు) సంభవిస్తాయి. ఈ పుట్టుక లోపాల కోసం ఎలుక మరియు కప్ప నమూనాలు వాన్ గోగ్ లాంటి 2 (వాంగ్ల్ 2, స్ట్రాబిస్మస్ అని కూడా పిలుస్తారు) మరియు ప్లానార్ సెల్ పోలారిటీ (పిసిపి) సిగ్నలింగ్ యొక్క ఇతర భాగాలు న్యూరాలజిస్ట్ యొక్క సమ్మేళనాన్ని మధ్య రేఖకు ప్రోత్సహించడం ద్వారా న్యూరాలజిస్ట్ను నియంత్రించవచ్చని సూచించాయి. ఇక్కడ మేము జీబ్రా ఫిష్ లో న్యూర్యులేషన్ సమయంలో PCP సిగ్నలింగ్ కోసం ఒక కొత్త పాత్రను చూపిస్తాము. మేము కానానికల్ Wnt / PCP సిగ్నలింగ్ పాలిస్ చేసే న్యూరల్ పూర్వీకులు anteroposterior అక్షం వెంట చూపిస్తున్నాయి. ఈ ధ్రువణత నరాల కిల్లో కణ విభజన సమయంలో తాత్కాలికంగా కోల్పోతుంది, కాని కుమార్తె కణాలు న్యూరోఎపిథెలియంలోకి తిరిగి కలిసిపోతున్నప్పుడు తిరిగి స్థాపించబడుతుంది. జీబ్రాఫిష్ వాంగ్ల్ 2 (ట్రిలోబైట్ మ్యుటేషన్లలో) కోల్పోవడం వల్ల న్యూరల్ కిల్ కణాల ధ్రువణత తొలగిపోతుంది, న్యూరోఎపిథెలియంలోకి కుమార్తె కణాల పునరావృత ఇంటర్కలేషన్కు అంతరాయం కలిగిస్తుంది మరియు ఎక్టోపిక్ న్యూరల్ పూర్వీకుల చేరడం మరియు NTD లకు దారితీస్తుంది. కణ విభజన నిరోధించడం వల్ల ట్రిలోబిట్ న్యూరల్ ట్యూబ్ మోర్ఫోజెనెసిస్ను కాపాడవచ్చు. ఈ ఫలితాలు న్యూరలైజేషన్ వద్ద కణ విభజన మరియు మోర్ఫోజెనెసిస్ను కలపడంలో PCP సిగ్నలింగ్ కోసం ఒక ఫంక్షన్ను వెల్లడిస్తాయి మరియు NTD లకు ఆధారం కావచ్చు అని ఇంతకు ముందు గుర్తించబడని యంత్రాంగాన్ని సూచిస్తాయి. |
4427060 | క్రోన్ స్ వ్యాధి మరియు వ్రణోత్పత్తి పెద్దప్రేగు వాపు, రెండు ప్రధాన రకాల దీర్ఘకాలిక శోథ ప్రేగు వ్యాధి, తెలియని కారణాల యొక్క బహుళ కారక పరిస్థితులు. క్రోన్ స్ వ్యాధికి అనుకూలత ఉన్న ప్రదేశం క్రోమోజోమ్ 16లో మ్యాప్ చేయబడింది. ఇక్కడ మేము క్రోన్ వ్యాధికి మూడు స్వతంత్ర సంఘాలను గుర్తించడానికి లింకేజ్ విశ్లేషణ తరువాత లింకేజ్ అసమతుల్యత మ్యాపింగ్ ఆధారంగా ఒక పొజిషనల్-క్లోనింగ్ వ్యూహాన్ని ఉపయోగించాముః ఫ్రేమ్షిఫ్ట్ వేరియంట్ మరియు NOD2 యొక్క రెండు మిస్సెన్స్ వేరియంట్లు, ఏమోసైట్లలో వ్యక్తీకరించబడే అపోప్టోసిస్ నియంత్రకాల యొక్క Apaf-1 / Ced-4 సూపర్ ఫ్యామిలీ సభ్యుడిని కోడ్ చేస్తాయి. ఈ NOD2 వైవిధ్యాలు ప్రోటీన్ యొక్క ల్యుసిన్-రిచ్ రిపీట్ డొమైన్ లేదా ప్రక్కనే ఉన్న ప్రాంతం యొక్క నిర్మాణాన్ని మారుస్తాయి. NOD2 న్యూక్లియర్ ఫ్యాక్టర్ NF- kB ని సక్రియం చేస్తుంది; ఈ సక్రియం చేసే పనితీరును కార్బాక్సీ- టెర్మినల్ ల్యూసిన్- రిచ్ రిపీట్ డొమైన్ నియంత్రిస్తుంది, ఇది నిరోధక పాత్రను కలిగి ఉంటుంది మరియు సూక్ష్మజీవుల వ్యాధికారక భాగాల కోసం ఇంట్రాసెల్యులర్ గ్రాహకంగా కూడా పనిచేస్తుంది. ఈ పరిశీలనలు NOD2 జన్యు ఉత్పత్తి ఈ భాగాల గుర్తింపును మార్చడం ద్వారా మరియు/లేదా మోనోసైట్లలో NF-kB ని అధికంగా సక్రియం చేయడం ద్వారా క్రోన్ స్ వ్యాధికి సున్నితత్వాన్ని ఇస్తుందని సూచిస్తున్నాయి, తద్వారా క్రోన్ స్ వ్యాధి యొక్క వ్యాధికారక యంత్రాంగం కోసం ఒక పరమాణు నమూనాను డాక్యుమెంట్ చేస్తుంది, ఇది ఇప్పుడు మరింత పరిశోధించబడుతుంది. |
4427392 | క్రియాత్మక హృదయం కార్డియోమియోసైట్లు, ఎండోథెలియల్ కణాలు మరియు వాస్కులర్ మృదు కండర కణాలతో సహా విభిన్న మెసోడెర్మ్-ఉత్పన్నమైన వంశాలను కలిగి ఉంటుంది. ఎలుక పిండం మరియు ఎలుక పిండం మూల కణాల భేద నమూనాపై చేసిన అధ్యయనాలు ఈ మూడు వంశాలు ఒక సాధారణ Flk-1+ (కినాస్ ఇన్సర్ట్ డొమైన్ ప్రోటీన్ రిసెప్టర్, Kdr అని కూడా పిలుస్తారు) హృదయనాళ పూర్వీకుడి నుండి అభివృద్ధి చెందుతాయని సూచించే ఆధారాలను అందించాయి, ఇది హృదయనాళ వంశాలకు మెసోడెర్మ్ స్పెసిఫికేషన్లో ప్రారంభ దశలలో ఒకటి. మానవ కార్డియోజెనిసిస్ సమయంలో పోల్చదగిన పూర్వీకుడు ఉనికిలో ఉన్నారో లేదో నిర్ణయించడానికి, మానవ పిండం మూల కణ విభజన సంస్కృతులలో హృదయ సంబంధ వంశాల అభివృద్ధిని మేము విశ్లేషించాము. యాక్టివిన్ ఎ, ఎముక మోర్ఫోజెనిటిక్ ప్రోటీన్ 4 (BMP4), బేసిక్ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్ గ్రోత్ ఫ్యాక్టర్ (bFGF, FGF2 అని కూడా పిలుస్తారు), వాస్కులర్ ఎండోథెలియల్ గ్రోత్ ఫ్యాక్టర్ (VEGF, VEGFA అని కూడా పిలుస్తారు) మరియు డిక్కోప్ఫ్ హోమోలాగ్ 1 (DKK1) కలయికలతో సిరమ్-ఫ్రీ మీడియాలో ప్రేరేపించిన తరువాత, మానవ పిండం-స్టెమ్ సెల్-ఉత్పన్న పిండం శరీరాలు KDRlow/C-KIT (((CD117) నెగటివ్ జనాభాను ఉత్పత్తి చేస్తాయి, ఇది కార్డియాక్, ఎండోథెలియల్ మరియు వాస్కులర్ మృదు కండర సామర్థ్యాన్ని ప్రదర్శిస్తుంది in vitro మరియు, మార్పిడి తరువాత, in vivo. ఈ KDRlow/C-KITneg కణాలు ఒకే పొర సంస్కృతులలో పూత వేయబడినప్పుడు, 50% కంటే ఎక్కువ సంకోచించే కార్డియోమైయోసైట్లను కలిగి ఉన్న జనాభాలను ఉత్పత్తి చేయడానికి వేరుచేయబడతాయి. KDRlow/C-KITneg భిన్నం నుండి ఉత్పన్నమయ్యే జనాభా మెథైల్ సెల్యులోజ్ సంస్కృతులలో పూత వేసినప్పుడు మూడు వంశాలను కలిగి ఉన్న కాలనీలకు దారితీస్తుంది. పరిమిత కణజాల కణజాల అధ్యయనాలు మరియు కణ-మిశ్రమ ప్రయోగాల ఫలితాలు ఈ కాలనీలు క్లోన్లుగా ఉన్న వివరణకు మద్దతు ఇస్తాయి, ఇవి హృదయనాళ కాలనీ-సృష్టించే కణాల నుండి అభివృద్ధి చెందుతాయని సూచిస్తుంది. ఈ ఫలితాలన్నీ కలిపి, మానవ హృదయనాళ పూర్వీకుడిని గుర్తించాయి, ఇది మానవ హృదయ అభివృద్ధి యొక్క ప్రారంభ దశలలో ఒకటిగా నిర్వచిస్తుంది. |
4429118 | వాపు యొక్క మధ్యవర్తులు మరియు సెల్యులార్ ఎఫెక్టర్లు కణితుల యొక్క స్థానిక వాతావరణంలో ముఖ్యమైన భాగాలు. కొన్ని రకాల క్యాన్సర్లలో, ఒక హానికరమైన మార్పు సంభవించే ముందు వాపు పరిస్థితులు ఉంటాయి. దీనికి విరుద్ధంగా, ఇతర రకాల క్యాన్సర్లలో, ఒక ఆంకోజెనిక్ మార్పు కణితుల అభివృద్ధిని ప్రోత్సహించే ఒక వాపు సూక్ష్మ పర్యావరణాన్ని ప్రేరేపిస్తుంది. పుట్టుకతో సంబంధం లేకుండా, కణితి సూక్ష్మ పర్యావరణంలో గాలిపొడుస్తున్న వాపు అనేక కణితి-ప్రోత్సాహక ప్రభావాలను కలిగి ఉంటుంది. ఇది హానికరమైన కణాల విస్తరణ మరియు మనుగడకు సహాయపడుతుంది, ఆంజియోజెనిసిస్ మరియు మెటాస్టాసిస్ను ప్రోత్సహిస్తుంది, అనుకూల రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలను అణచివేస్తుంది మరియు హార్మోన్లు మరియు కెమోథెరపీ ఏజెంట్లకు ప్రతిస్పందనలను మారుస్తుంది. ఈ క్యాన్సర్ సంబంధిత వాపు యొక్క పరమాణు మార్గాలు ఇప్పుడు విప్పుతున్నాయి, దీని ఫలితంగా కొత్త లక్ష్య అణువుల గుర్తింపు సంభవిస్తుంది, ఇది మెరుగైన రోగ నిర్ధారణ మరియు చికిత్సకు దారితీస్తుంది. |
4429388 | ఎండోసోమల్ ఇంట్రాలూమినల్ వెసికల్ నిర్మాణం, హెచ్ఐవి బూడిద మరియు సైటోకినెసిస్ సహా అనేక ముఖ్యమైన జీవ ప్రక్రియలలో టెర్మినల్ మెంబ్రేన్ ఫిషన్ సంఘటనలకు ఎస్సిఆర్టి (ట్రాన్స్పోర్ట్ కోసం అవసరమైన ఎండోసోమల్ సార్టింగ్ కాంప్లెక్స్) మార్గం అవసరం. VPS4 ATPases ఈ మార్గంలో కీలక పాత్ర పోషిస్తాయి, ఇది పొర-సంబంధిత ESCRT-III అసెంబ్లీలను గుర్తించి, వాటి విచ్ఛిన్నతను ఉత్ప్రేరకం చేస్తుంది, బహుశా పొర విచ్ఛిన్నంతో కలిపి. మానవ VPS4A మరియు VPS4B యొక్క మైక్రోట్యూబుల్ ఇంటరాక్టింగ్ అండ్ ట్రాన్స్పోర్టింగ్ (MIT) డొమైన్లు ESCRT- III ప్రోటీన్ల CHMP1-3 తరగతి యొక్క కార్బాక్సి టెర్మినల్స్ వద్ద ఉన్న సంరక్షించబడిన సీక్వెన్స్ మోటిఫైళ్ళను బంధిస్తాయని ఇక్కడ మేము చూపిస్తున్నాము. VPS4A MIT-CHMP1A మరియు VPS4B MIT-CHMP2B కాంప్లెక్స్ల నిర్మాణాలు సి-టెర్మినల్ CHMP మోటివ్ ఒక అంబిపాథిక్ హెలిక్స్ ను ఏర్పరుస్తాయి, ఇది VPS4 MIT డొమైన్ యొక్క టెట్రాట్రికోపెప్టైడ్ లాంటి రిపీట్ (TPR) యొక్క చివరి రెండు హెలిక్స్ మధ్య ఒక గాడిలో బంధిస్తుంది, కానీ ఒక కానానికల్ TPR పరస్పర చర్యకు వ్యతిరేక దిశలో ఉంటుంది. MIT డొమైన్ లోని విభిన్న పాకెట్స్ CHMP మోటిఫ్ యొక్క మూడు సంరక్షించబడిన ల్యూసిన్ అవశేషాలను బంధిస్తాయి, మరియు ఈ పరస్పర చర్యలను నిరోధించే ఉత్పరివర్తనలు VPS4 ని నిరోధించాయి, ఎండోసోమల్ ప్రోటీన్ సార్టింగ్ను దెబ్బతీస్తాయి మరియు HIV మొలకెత్తడానికి ప్రబల- ప్రతికూల VPS4 నిరోధాన్ని తగ్గించాయి. అందువల్ల, వైరస్లు, ఎండోసోమల్ వెసిక్ల్స్ మరియు కుమార్తె కణాల విడుదల కోసం అవసరమైన పొర విచ్ఛిన్నం సంఘటనలను సులభతరం చేయడానికి VPS4 ATPases వారి CHMP ఉపరితలాలను ఎలా గుర్తిస్తాయో మా అధ్యయనాలు వెల్లడిస్తాయి. |
4429932 | మెటాస్టాసిస్ అనేది చాలా క్యాన్సర్ మరణాలకు కారణమయ్యే బహుళ దశల ప్రక్రియ, మరియు ఇది తక్షణ సూక్ష్మ పర్యావరణం (సెల్-సెల్ లేదా సెల్-మాట్రిక్స్ పరస్పర చర్యలు) మరియు విస్తరించిన కణితి సూక్ష్మ పర్యావరణం (ఉదాహరణకు వాస్కులరైజేషన్) రెండింటి ద్వారా ప్రభావితం కావచ్చు. హైపోక్సియా (తక్కువ ఆక్సిజన్) వైద్యపరంగా మెటాస్టాసిస్ మరియు పేలవమైన రోగి ఫలితాలతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది, అయినప్పటికీ అంతర్లీన ప్రక్రియలు అస్పష్టంగా ఉన్నాయి. మైక్రోఅరే అధ్యయనాలు హైపోక్సిక్ మానవ కణితి కణాలలో లిసిల్ ఆక్సీడేస్ (LOX) యొక్క వ్యక్తీకరణ పెరిగిందని చూపించాయి. విరుద్ధంగా, LOX వ్యక్తీకరణ కణితి అణచివేత మరియు కణితి పురోగతి రెండింటితో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది మరియు కణితి నిర్మాణంలో దాని పాత్ర సెల్యులార్ స్థానం, కణ రకం మరియు పరివర్తన స్థితిపై ఆధారపడి ఉంటుంది. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది ఏమిటంటే LOX వ్యక్తీకరణ హైపోక్సియా- ప్రేరిత కారకం (HIF) ద్వారా నియంత్రించబడుతుంది మరియు మానవ రొమ్ము మరియు తల మరియు మెడ కణితులలో హైపోక్సియాతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. అధిక LOX- వ్యక్తీకరణ కణితులతో ఉన్న రోగులలో, దూరపు మెటాస్టాసిస్ లేని మరియు మొత్తం మనుగడలు తక్కువగా ఉంటాయి. LOX నిరోధించడం వల్ల ఆర్థోటోపిక్ గా పెరిగిన రొమ్ము క్యాన్సర్ కణితులతో ఉన్న ఎలుకలలో మెటాస్టాసిస్ తొలగించబడుతుంది. యాంత్రికంగా, హైపోక్సిక్ మానవ క్యాన్సర్ కణాల యొక్క చొరబాటు లక్షణాలకు ఫొకల్ అధెషన్ కినేస్ కార్యాచరణ మరియు సెల్ టు మ్యాట్రిక్స్ అధెషన్ ద్వారా స్రవిస్తున్న LOX బాధ్యత వహిస్తుంది. అంతేకాకుండా, మెటాస్టాటిక్ పెరుగుదలకు అనువైన సముచిత స్థానాన్ని సృష్టించాల్సిన అవసరం LOX కి ఉండవచ్చు. హైపోక్సియా ప్రేరిత మెటాస్టాసిస్ కు LOX చాలా ముఖ్యమైనది మరియు మెటాస్టాసిస్ నిరోధించడానికి మరియు చికిత్స చేయడానికి మంచి చికిత్సా లక్ష్యం అని మా ఫలితాలు సూచిస్తున్నాయి. |
4430962 | క్యాన్సర్ స్టెమ్ సెల్ (CSC) పరికల్పన ప్రకారం, స్టెమ్ సెల్ లక్షణాలతో ఉన్న కణాల యొక్క అరుదైన భిన్నం ద్వారా మాత్రమే న్యూపోలాస్టిక్ క్లోన్లు నిర్వహించబడతాయి. మానవ లుకేమియాలో CSC ల ఉనికిని స్థాపించినప్పటికీ, రొమ్ము క్యాన్సర్ మినహా ఘన కణితులలో CSC లకు తక్కువ ఆధారాలు ఉన్నాయి. ఇటీవల, మేము మానవ మెదడు కణితుల నుండి CD133+ కణ ఉప జనాభాను ప్రోస్పెక్టివ్గా వేరుచేసాము, ఇవి స్టెమ్ సెల్ లక్షణాలను ఇన్ విట్రోలో ప్రదర్శించాయి. అయితే, CSC ల యొక్క నిజమైన కొలతలు స్వీయ పునరుద్ధరణ మరియు అసలు కణితి యొక్క ఖచ్చితమైన పునరావృత సామర్థ్యం. మానవ మెదడు కణితి ప్రారంభించే కణాలను గుర్తించే జెనోగ్రాఫ్ట్ పరీక్ష అభివృద్ధిని ఇక్కడ మేము నివేదిస్తాము. CD133+ మెదడు కణితి విభాగం మాత్రమే NOD- SCID (బలహీనత లేని మధుమేహం, తీవ్రమైన సంయుక్త రోగనిరోధక శక్తి లోపం) ఎలుక మెదడులలో కణితి ప్రారంభానికి సామర్థ్యం కలిగిన కణాలను కలిగి ఉంటుంది. 100 CD133+ కణాల ఇంజెక్షన్ ఒక కణితిని ఉత్పత్తి చేసింది, ఇది సీరియస్ గా మార్పిడి చేయబడుతుంది మరియు రోగి యొక్క అసలు కణితి యొక్క ఫెనోకోపీగా ఉంటుంది, అయితే 105 CD133- కణాల ఇంజెక్షన్ ఇంప్లాంట్ చేయబడింది, కానీ కణితిని కలిగించలేదు. అందువల్ల, మెదడు కణితి ప్రారంభ కణాల గుర్తింపు మానవ మెదడు కణితి యొక్క వ్యాధికారకతపై అంతర్దృష్టులను అందిస్తుంది, అనేక ఘన కణితుల ఆధారంగా CSC పరికల్పనకు బలమైన మద్దతు ఇస్తుంది మరియు మరింత సమర్థవంతమైన క్యాన్సర్ చికిత్సల కోసం ఇంతకు ముందు గుర్తించబడని సెల్యులార్ లక్ష్యాన్ని ఏర్పాటు చేస్తుంది. |
4432763 | ప్రపంచ ఆరోగ్య సంస్థ (డబ్ల్యూహెచ్ ఓ) ఆరోగ్య, పోషణ, సామాజిక శ్రేయస్సును అంచనా వేయడానికి వివిధ వయసులలో మానవశాస్త్రం వాడకాన్ని పునఃపరిశీలించడానికి ఒక నిపుణుల కమిటీని ఏర్పాటు చేసింది. మానవజాతి సూచికల కోసం రిఫరెన్స్ డేటాను గుర్తించడం, ఆ డేటాను ఎలా ఉపయోగించాలో మార్గదర్శకాలను అందించడం ఈ కమిటీ పనిలో ఉంది. పిండాల పెరుగుదలకు సంబంధించి, ఇప్పటికే ఉన్న లింగ-నిర్దిష్ట బహుళ జాతి సూచనను కమిటీ సిఫార్సు చేసింది. ప్రస్తుత నేషనల్ సెంటర్ ఫర్ హెల్త్ స్టాటిస్టిక్స్ (ఎన్ సి హెచ్ ఎస్) / డబ్ల్యూహెచ్ ఓ రిఫరెన్స్ యొక్క ముఖ్యమైన సాంకేతిక లోపాలు మరియు తల్లి పాలిచ్చే శిశువుల పెరుగుదలను అంచనా వేయడానికి దాని అసమర్థత దృష్ట్యా, శిశువులు మరియు పిల్లల బరువు మరియు పొడవు / ఎత్తుకు సంబంధించి కొత్త రిఫరెన్స్ అభివృద్ధి చేయమని కమిటీ సిఫార్సు చేసింది, ఇది సంక్లిష్టమైన మరియు ఖరీదైన ప్రయత్నం. ప్రీస్కూల్ వయస్సు పిల్లలకు మధ్య ఎగువ చేతి చుట్టుకొలత యొక్క సరైన వివరణకు వయస్సు-నిర్దిష్ట సూచన డేటా అవసరం. యుక్తవయసువారి ఎత్తును అంచనా వేయడానికి, ప్రస్తుత NCHS/WHO రిఫరెన్స్ను కమిటీ సిఫార్సు చేసింది. ఆరోగ్య లక్ష్యాలను నిర్దేశించడానికి ఎగువ శాతాల పెరుగుదల మరియు వక్రీకరణతో NCHS శరీర ద్రవ్యరాశి సూచిక (BMI) డేటా వాడకం అవాంఛనీయమైనది; అయితే, ఈ డేటా అధిక BMI మరియు అధిక చర్మము క్రింద కొవ్వు కలయిక ఆధారంగా ఊబకాయం నిర్వచించడానికి తాత్కాలికంగా సిఫార్సు చేయబడింది. సబ్స్కప్యులర్ మరియు ట్రిప్స్ చర్మపు మందం కోసం NCHS విలువలు ప్రాధమికంగా సూచించబడ్డాయి. యుక్తవయసులో మానవశాస్త్ర సంబంధిత పోలికలను పరిపక్వత స్థితి ప్రకారం సర్దుబాటు చేయడానికి మార్గదర్శకాలు కూడా అందించబడ్డాయి. ప్రస్తుతం, BMI కొరకు పెద్దవారికి సంబంధించిన రిఫరెన్స్ డేటా అవసరం లేదు; వ్యాఖ్యానం ప్రాగ్మాటిక్ BMI కట్ఆఫ్స్ ఆధారంగా ఉండాలి. చివరగా, వృద్ధుల కోసం, ముఖ్యంగా 80 ఏళ్లు పైబడిన వారి కోసం, కొన్ని నియమావళి మానవశాస్త్ర డేటా ఉందని కమిటీ గుర్తించింది. ఈ సమూహానికి సంబంధించి ఆరోగ్య స్థితి, పనితీరు, జీవసంబంధ వయస్సుల యొక్క సరైన నిర్వచనాలు ఇంకా అభివృద్ధి చేయబడలేదు. |
4434951 | నేపథ్యం వృద్ధాప్యంలో వయస్సు సంబంధిత ఎపిజెనిక్ మార్పులు ఉన్నాయి. ముఖ్యంగా, వయస్సుతో సంబంధం ఉన్న DNA మిథైలేషన్ మార్పులు వృద్ధాప్య "గడియారం" అని పిలవబడే వృద్ధాప్యం యొక్క బలమైన బయోమార్కర్ను కలిగి ఉంటాయి. అయితే, జన్యు, ఆహార మరియు ఔషధ జోక్యం జీవితకాలం పొడిగించవచ్చు, అయితే ఎపిజెనోమ్ పై వారి ప్రభావం వర్ణించబడలేదు. ఈ జ్ఞాన అంతరాన్ని పూరించడానికి, మేము ఎలుక కాలేయంలో మొత్తం జన్యువు, సింగిల్-న్యూక్లియోటైడ్ స్థాయిలో వయస్సు-సంబంధిత DNA మిథైలేషన్ మార్పులను నిర్వచించాము మరియు దీర్ఘాయువు-ప్రోత్సాహక జోక్యాల ప్రభావాన్ని పరీక్షించాము, ప్రత్యేకంగా అమేస్ డ్వాన్ Prop1 df / df మ్యుటేషన్, క్యాలరీ పరిమితి మరియు రాపమైసిన్. ఫలితాలు అడవి రకం ఎలుకలలో అనుబంధించని ad libitum ఆహారం, కాలేయ పనితీరుకు కీలకమైన అధిక వ్యక్తీకరణ జన్యువులలో సూపర్-ఎన్హెన్సర్స్ వద్ద వయస్సు-సంబంధిత హైపోమెథైలేషన్ మెరుగుపరచబడింది. హైపోమెథైలేటెడ్ ఎన్హెన్సర్స్ ను కలిగి ఉన్న జన్యువులను వయస్సుతో వ్యక్తీకరణను మార్చే జన్యువుల కోసం సుసంపన్నం చేశారు. హైపర్మెథైలేషన్ CpG ద్వీపాలలో బివాలెంట్ యాక్టివేటింగ్ మరియు రిప్రెసింగ్ హిస్టోన్ మార్పులు గుర్తించబడ్డాయి మరియు కాలేయ క్యాన్సర్లో హైపర్మెథైలేషన్ మాదిరిగానే ఉంది. వయస్సు-సంబంధిత మిథైలేషన్ మార్పులు అమేస్ డ్వాన్ మరియు కేలరీ పరిమిత ఎలుకలలో మరియు మరింత ఎంపికగా మరియు తక్కువ నిర్దిష్టంగా రాపమైసిన్ చికిత్స పొందిన ఎలుకలలో అణచివేయబడతాయి. ముగింపులు జన్యువు యొక్క ప్రత్యేకమైన నియంత్రణ లక్షణాలలో వయస్సు-సంబంధిత హైపో- మరియు హైపర్మెథైలేషన్ సంఘటనలు సంభవిస్తాయి. దీర్ఘాయువును ప్రోత్సహించే ప్రత్యేకమైన జోక్యాలు, ప్రత్యేకించి జన్యు, ఆహార మరియు ఔషధ జోక్యాలు, కొన్ని వయస్సు-సంబంధిత మిథైలేషన్ మార్పులను అణచివేస్తాయి, ఈ జోక్యాలు వాటి ప్రయోజనకరమైన ప్రభావాలను పాక్షికంగా, ఎపిజెనోమ్ యొక్క మాడ్యులేషన్ ద్వారా కలిగి ఉంటాయి అనే ఆలోచనతో అనుగుణంగా ఉంటాయి. ఆరోగ్యకరమైన వృద్ధాప్యం, దీర్ఘాయువుకు ఎపిజెనిక్ సహకారం, డిఎన్ఎ మిథైలేషన్ గడియారం యొక్క పరమాణు ఆధారం గురించి తెలుసుకోవడానికి ఈ అధ్యయనం ఒక పునాది. |
4442799 | నేపథ్యం సోయా ప్రోటీన్ లేదా దాని భాగాలు అథెరోస్క్లెరోటిక్ కార్డియోవాస్కులర్ డిసీజ్ (CVD) ప్రమాద కారకాలైన మొత్తం హోమోసిస్టీన్ (tHcy), సి- రియాక్టివ్ ప్రోటీన్ (CRP) మరియు శరీరంలో అధిక ఇనుముకు వ్యతిరేకంగా రక్షించగలవు, ఇవి సాధారణంగా రుతువిరతితో పెరుగుతాయి. ఈ అధ్యయనంలో ప్రధాన లక్ష్యం సోయా ప్రోటీన్ భాగాల ఐసోఫ్లావోన్స్ మరియు ఫైటేట్ యొక్క స్వతంత్ర ప్రభావాన్ని పోస్ట్ మెనోపాజల్ మహిళల్లో CVD ప్రమాద కారకాలపై నిర్ణయించడం. tHcy మరియు CRP గాఢతలకు దోహదపడే కారకాలను గుర్తించడం ద్వితీయ లక్ష్యం [రక్తంలో లిపిడ్లు, ఆక్సీకరణ ఒత్తిడి సూచికలు, సీరం ఫెరిటిన్, ప్లాస్మా ఫోలేట్, ప్లాస్మా విటమిన్ B-12 మరియు శరీర ద్రవ్యరాశి సూచిక (BMI) ]. డబుల్ బ్లైండ్, 6 వారాల అధ్యయనంలో, 47-72 సంవత్సరాల వయస్సు గల 55 మంది ఋతుక్రమం ఆగిన స్త్రీలు యాదృచ్ఛికంగా 4 సోయా ప్రోటీన్ (40 గ్రా / డే) ఐసోలేట్ చికిత్సలలో 1 కి కేటాయించబడ్డారుః స్థానిక ఫైటేట్ మరియు స్థానిక ఐసోఫ్లావోన్ (n = 14), స్థానిక ఫైటేట్ మరియు తక్కువ ఐసోఫ్లావోన్ (n = 13), తక్కువ ఫైటేట్ మరియు స్థానిక ఐసోఫ్లావోన్ (n = 14) లేదా తక్కువ ఫైటేట్ మరియు తక్కువ ఐసోఫ్లావోన్ (n = 14). మేము ఇనుము సూచికలను కొలుస్తాము, tHcy, CRP, మరియు BMI. ఫలితాలు స్థానిక ఫైటేట్ తో సోయా ప్రోటీన్ గణనీయంగా tHcy (P = 0.017), ట్రాన్స్ఫర్రిన్ సంతృప్తత (P = 0.027) మరియు ఫెరిటిన్ (P = 0.029) ను తగ్గించింది, అయితే స్థానిక ఐసోఫ్లావోన్లతో సోయా ప్రోటీన్ ఏ వేరియబుల్స్ పై ప్రభావం చూపలేదు. ప్రారంభంలో, BMI tHcy (r = 0. 39, P = 0. 003) మరియు CRP (r = 0. 55, P < 0. 0001) తో అధికంగా అనుసంధానించబడి ఉంది, అయితే HDL కొలెస్ట్రాల్ CRP (r = - 0. 30, P = 0. 02) తో అనుసంధానించబడి ఉంది. బహుళ రిగ్రెషన్ విశ్లేషణ LDL కొలెస్ట్రాల్ మరియు BMI tHcy లో మొత్తం వ్యత్యాసానికి గణనీయంగా దోహదపడ్డాయని చూపించింది (R2 = 19. 9%, P = 0. 003). ఫైటేట్ అధికంగా ఉండే ఆహారాలు తీసుకోవడం మరియు ఆరోగ్యకరమైన బరువును కాపాడుకోవడం వల్ల మెనోపాజ్ తర్వాత స్త్రీలలో అథెరోస్క్లెరోటిక్ సివిడి ప్రమాద కారకాలు తగ్గుతాయి. |
4444861 | Brca1 మరియు Brca2 జన్యువులలో లోపం ఉన్న కణాలు హోమోలాజిక్ పునఃకలయిక ద్వారా DNA డబుల్- స్ట్రాండ్ విచ్ఛిన్నాలను రిపేర్ చేసే సామర్థ్యాన్ని తగ్గించాయి మరియు తత్ఫలితంగా సిస్ప్లాటిన్ మరియు పాలీ (ADP- రిబోస్) పాలిమరాస్ (PARP) నిరోధకాలతో సహా DNA- దెబ్బతినే కారకాలకు అధిక సున్నితత్వం కలిగి ఉంటాయి. ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది MLL3/4 కాంప్లెక్స్ ప్రోటీన్, PTIP, Brca1/2- లోపం ఉన్న కణాలను DNA దెబ్బతినకుండా కాపాడుతుంది మరియు Brca2- లోపం ఉన్న పిండం మూల కణాల మరణాన్ని కాపాడుతుంది. అయితే, PTIP లోపం డబుల్ స్ట్రాండ్ విరామాలలో హోలోజస్ పునఃసంయోగ కార్యకలాపాలను పునరుద్ధరించదు. బదులుగా, దాని లేకపోవడం MRE11 న్యూక్లియేస్ యొక్క నియామకాన్ని నిలిపివేసిన ప్రతిరూపణ ఫోర్క్లకు నిరోధిస్తుంది, ఇది పుట్టుకొస్తున్న DNA స్ట్రాండ్లను విస్తృతమైన క్షీణత నుండి రక్షిస్తుంది. సాధారణంగా, PARP నిరోధకాలు మరియు సిస్ప్లాటిన్ నిరోధకత యొక్క సముపార్జన Brca2- లోపం ఉన్న కణితి కణాలలో ప్రతిరూపణ ఫోర్క్ రక్షణతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది, ఇవి Brca2 రివర్షన్ మ్యుటేషన్లను అభివృద్ధి చేయవు. PARP1 మరియు CHD4 లతో సహా బహుళ ప్రోటీన్ల అంతరాయం ప్రతిరూప ఫోర్క్ రక్షణ యొక్క అదే ముగింపు పాయింట్కు దారితీస్తుంది, కణితి కణాలు కెమోథెరపీ జోక్యాలను తప్పించుకునే మరియు resistence షధ నిరోధకతను పొందే సంక్లిష్టతను హైలైట్ చేస్తుంది. |
4445629 | దీర్ఘకాలిక హృదయ వైఫల్యం (CHF) ఉన్న రోగులలో ప్లాస్మా కోరిన్ యొక్క రోగ నిరూపణ విలువను నిర్ణయించడం ఈ అధ్యయనం యొక్క లక్ష్యం. గత కొన్ని సంవత్సరాలుగా, కొరిన్ రక్తపోటును, హృదయ పనితీరును నియంత్రించడంలో కీలక పాత్ర పోషిస్తుందని సాక్ష్యాలు సేకరిస్తున్నాయి. పద్ధతులు 1,148 మంది వరుసగా CHF రోగులను ఒక భవిష్యత్ సమన్వయ అధ్యయనంలో చేర్చుకున్నాము మరియు బహుళ వేరియంట్ కాక్స్ రిగ్రెషన్ విశ్లేషణను ఉపయోగించి ప్లాస్మా కోరిన్ స్థాయిలు మరియు క్లినికల్ రోగ నిరూపణల మధ్య సంబంధాన్ని అన్వేషించాము. ఫలితాలు తక్కువ కొరిన్ స్థాయిలు (< 458 pg/ ml) ఉన్న రోగులలో మహిళలు అధిక రక్తపోటుకు గురయ్యే అవకాశం ఎక్కువగా ఉంది. న్యూయార్క్ హార్ట్ అసోసియేషన్ (NYHA) ఫంక్షనల్ క్లాస్ మరియు N- టెర్మినల్ ప్రో- B- రకం నాట్రియురేటిక్ పెప్టైడ్ (NT- ప్రోBNP) స్థాయిలలో పెరుగుదల మరియు ఎడమ జఠరిక విసర్జన భిన్నం (LVEF) మరియు అంచనా గ్లోమెరులార్ వడపోత రేటు (eGFR) లో తగ్గుదలతో తక్కువ కొరిన్ సంబంధం కలిగి ఉందని కనుగొనబడింది. మల్టీవియారియట్ కాక్స్ రిగ్రెషన్ విశ్లేషణ ప్రకారం, లాగ్ కొరిన్ అనేది వయస్సు, డయాబెటిస్, NYHA ఫంక్షనల్ క్లాస్, LVEF, eGFR మరియు లాగ్ NT- ప్రోBNP లతో పాటుగా ప్రధాన ప్రతికూల హృదయ సంఘటన (MACE) (హ్యాజర్ రేషియోః 0. 62; 95% కాన్ఫిడెన్స్ ఇంటర్వెల్ః 0. 39 నుండి 0. 95) యొక్క స్వతంత్ర అంచనా. అదనంగా, క్లినికల్ వేరియబుల్స్ మరియు ప్రతికూల రోగ నిరూపణ యొక్క స్థాపించబడిన బయోమార్కర్ల కోసం సర్దుబాటు చేసిన తరువాత, కార్డియోవాస్కులర్ మరణం (p = 0. 041) మరియు గుండె వైఫల్యం రీహాస్పిటలైజేషన్ (p = 0. 015) కోసం లాగ్ కోరిన్ కూడా ఒక ముఖ్యమైన అంచనా. కప్లాన్- మేయర్ మనుగడ వక్రతలు, మధ్యస్థ స్థాయి కంటే ఎక్కువ మరియు తక్కువ NT- ప్రోబిఎన్పి స్థాయిలతో ఉన్న రోగులలో తక్కువ కొరిన్ MACE యొక్క ముఖ్యమైన అంచనా. CHF తో బాధపడుతున్న రోగులలో MACE యొక్క విలువైన రోగనిర్ధారణ మార్కర్ అని మా అధ్యయనం చూపిస్తుంది, ఇది స్థిరపడిన సంప్రదాయ ప్రమాద కారకాల నుండి స్వతంత్రంగా ఉంటుంది. |
4446814 | అల్జీమర్స్ వ్యాధి అత్యంత సాధారణ న్యూరోడెజెనరేటివ్ వ్యాధి, మరియు యంత్రాంగం ఆధారిత చికిత్సలు లేవు. ఈ వ్యాధి మెదడు యొక్క పొరలో సమృద్ధిగా ఉన్న న్యూరోఫిబ్రిల్లరీ గాయాలు మరియు న్యూరిటిక్ ఫలకాలు ఉండటం ద్వారా నిర్వచించబడుతుంది. న్యూరోఫిబ్రిల్లరీ గాయాలు జతచేయబడిన హెలికల్ మరియు నేరుగా ఉన్న టౌ ఫిలమెంట్లను కలిగి ఉంటాయి, అయితే వేర్వేరు ఆకృతీకరణలతో ఉన్న టౌ ఫిలమెంట్లు ఇతర న్యూరోడెజెనరేటివ్ వ్యాధులను వర్గీకరిస్తాయి. టాయు ఫిలమెంట్స్ యొక్క అధిక రిజల్యూషన్ నిర్మాణాలు అందుబాటులో లేవు. ఇక్కడ మేము క్రియో-ఎలక్ట్రాన్ మైక్రోస్కోపీ (క్రియో-ఇఎం) మ్యాప్లను 3.4-3.5 Å రిజల్యూషన్ వద్ద మరియు అల్జీమర్స్ వ్యాధి ఉన్న వ్యక్తి యొక్క మెదడు నుండి జతచేయబడిన హెలికల్ మరియు సరళ ఫిలమెంట్ల యొక్క సంబంధిత అణు నమూనాలను అందిస్తున్నాము. ఈ ఫైలెట్ కోర్స్ రెండు ఒకేలాంటి ప్రోటో ఫైలెట్స్ ను కలిగి ఉంటాయి, వీటిలో 306-378 టౌ ప్రోటీన్ అవశేషాలు ఉంటాయి, ఇవి సంయుక్త క్రాస్-β/β-హెలిక్స్ నిర్మాణాన్ని అవలంబిస్తాయి మరియు టౌ అగ్రిగేషన్ కోసం సీడ్ను నిర్వచిస్తాయి. జతచేయబడిన హెలికల్ మరియు స్ట్రెయిట్ ఫిలమెంట్లు వాటి ఇంటర్-ప్రోటోఫిలమెంట్ ప్యాకింగ్లో భిన్నంగా ఉంటాయి, ఇవి అల్ట్రాస్ట్రక్చరల్ పాలిమార్ఫ్స్ అని చూపిస్తుంది. రోగి నుండి పొందిన పదార్థం నుండి అమిలోయిడ్ ఫిలమెంట్ల యొక్క అణు లక్షణాలను క్రియో-ఇఎం అనుమతిస్తుంది మరియు అనేక రకాల న్యూరోడెజెనరేటివ్ వ్యాధుల పరిశోధన కోసం మార్గం సుగమం చేస్తుందని ఈ ఫలితాలు చూపిస్తున్నాయి. |
4447055 | కంటిష్యూవ్ వెన్నెముక గాయం వలన న్యూరోనల్ పునరుత్పత్తి మరియు క్రియాత్మక ప్లాస్టిసిటీ పరిమితం కావడం వల్ల వివిధ రకాల వైకల్యాలు ఏర్పడతాయి. గ్లియల్ స్కార్ మరియు పెరిన్యూరోనల్ నెట్ లోపల గ్లియల్-ఉత్పన్నమైన కొండ్రోయిటిన్ సల్ఫేట్ ప్రోటీయోగ్లికాన్స్ (CSPG లు) యొక్క అప్రెగ్యులేషన్ అక్షరాల పునరుత్పత్తి మరియు మొలకెత్తడానికి ఒక అవరోధాన్ని సృష్టిస్తుంది. ప్రోటీన్ టైరోసిన్ ఫాస్ఫేటేస్ σ (PTPσ), దాని సోదరి ఫాస్ఫేటేస్ ల్యూకోసైట్ కామన్ యాంటిజెన్- రిలేటెడ్ (LAR) మరియు నోగో రిసెప్టర్స్ 1 మరియు 3 (NgR) తో పాటు, ఇటీవల CSPG ల యొక్క నిరోధక గ్లైకోసైలేటెడ్ సైడ్ గొలుసులకు రిసెప్టర్లుగా గుర్తించబడ్డాయి. ఇక్కడ పిటిపిσ ఎలుకలలో పెరుగుదల కోన్లను సిఎస్పిజి-రిచ్ సబ్స్ట్రాట్లలో గట్టిగా స్థిరీకరించడం ద్వారా వాటిని డైస్ట్రోఫిక్ స్థితికి మార్చడంలో కీలక పాత్ర పోషిస్తుందని మేము కనుగొన్నాము. మేము PTPσ క్విజ్ డొమైన్ యొక్క పొర-పారగమ్య పెప్టైడ్ అనుకరణను ఉత్పత్తి చేసాము, ఇది PTPσ కు బంధిస్తుంది మరియు CSPG- మధ్యవర్తిత్వ నిరోధాన్ని తగ్గిస్తుంది. ఈ పెప్టైడ్ ను కొన్ని వారాల పాటు వ్యవస్థాగతంగా అందించడం వల్ల గాయం స్థాయికి దిగువన ఉన్న వెన్నెముక మెదడుకు గణనీయమైన సెరోటోనర్జిక్ ఇన్నర్వేషన్ పునరుద్ధరించబడింది మరియు కదలిక మరియు మూత్ర వ్యవస్థల రెండింటి యొక్క క్రియాత్మక పునరుద్ధరణను సులభతరం చేసింది. గాయపడిన పెద్దవారి వెన్నుపాము లోపల CSPG ల కారణంగా న్యూరాన్ల పెరుగుదల-నిరోధక స్థితిని మధ్యవర్తిత్వం చేయడంలో PTPσ యొక్క కీలక పాత్రకు మా ఫలితాలు కొత్త అవగాహన పొరను జోడిస్తాయి. |
4447785 | వాపు దెబ్బతిన్న కణజాలాల పునరుత్పత్తిని అరుదుగా అర్థం చేసుకున్న యంత్రాంగాల ద్వారా ప్రోత్సహిస్తుంది, వాటిలో కొన్ని ఇంటర్లూకిన్ (IL) -6 కుటుంబ సభ్యులను కలిగి ఉంటాయి, వీటి వ్యక్తీకరణ అనేక వ్యాధులలో పెరిగింది, వీటిలో వాపు ప్రేగు వ్యాధులు మరియు పెద్దప్రేగు కాన్సర్ ఉన్నాయి. ఇక్కడ మనం ఎలుకలు మరియు మానవ కణాలలో చూపిస్తున్నాము, IL-6 సైటోకిన్ల కోసం gp130, ఒక సహ-రిసెప్టర్, YAP మరియు Notch యొక్క క్రియాశీలతను ప్రేరేపిస్తుంది, ఇది కణజాల పెరుగుదల మరియు పునరుత్పత్తిని నియంత్రించే ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ రెగ్యులేటర్లు, gp130 ఎఫెక్టర్ STAT3 నుండి స్వతంత్రంగా. YAP మరియు నోచ్ ద్వారా, ప్రేగు gp130 సిగ్నలింగ్ ఎపిథెలియల్ సెల్ విస్తరణను ప్రేరేపిస్తుంది, అసాధారణమైన భేదం ఏర్పడుతుంది మరియు శ్లేష్మ పొరల క్షీణతకు నిరోధకతను ఇస్తుంది. gp130 సంబంధిత టైరోసిన్ కినేసెస్ Src మరియు Yes తో అనుబంధం కలిగివుంటుంది, ఇవి YAP ను ఫాస్ఫోరైలేట్ చేయడానికి రిసెప్టర్ నిశ్చితార్థం మీద సక్రియం చేయబడతాయి మరియు దాని స్థిరీకరణ మరియు అణు బదిలీని ప్రేరేపిస్తాయి. ఈ సిగ్నలింగ్ మాడ్యూల్ శ్లేష్మ పొర గాయం తర్వాత బలంగా సక్రియం చేయబడుతుంది, ఇది వైద్యం మరియు అవరోధ పనితీరును నిర్వహించడానికి సహాయపడుతుంది. |
4452318 | ఎక్టోడెర్మ్, మెసోడెర్మ్, ఎండోడెర్మ్ అనే మూడు పిండం జెర్మ్ పొరల ఉత్పన్నాలకు భిన్నంగా ఉండేందుకు ఒక కణానికి ఉన్న సామర్థ్యం ద్వారా ప్లురిపోటెన్సీని నిర్వచించవచ్చు. ప్లూరిపొటెంట్ కణాలను పిండం మూల కణాల యొక్క ఆదర్శప్రాయమైన ఉత్పన్నం ద్వారా లేదా సోమాటిక్ సెల్ రీప్రోగ్రామింగ్ ద్వారా సంగ్రహించవచ్చు. సోమాటిక్ కణాలు కీలక ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాల యొక్క బలవంతపు వ్యక్తీకరణ ద్వారా ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ సెల్ (ఐపిఎస్సి) స్థితిని పొందటానికి ప్రేరేపించబడతాయి మరియు ఎలుకలలో ఈ కణాలు పూర్తిగా ఐపిఎస్సి-ఉత్పన్నమైన పిండాలు మరియు ఎలుకలను ఉత్పత్తి చేయడం ద్వారా ప్లూరిపొటెంట్ కణాల కోసం అన్ని అభివృద్ధి పరీక్షలలో అత్యంత కఠినమైన వాటిని నెరవేర్చగలవు. అయితే, ప్లూరిపొటెంట్ కణాల యొక్క అదనపు తరగతులు ఉన్నాయా లేదా రీప్రోగ్రామ్డ్ ఫినోటైప్ల యొక్క స్పెక్ట్రం ఏమిటో తెలియదు. ఇక్కడ మనం సోమాటిక్ రీప్రోగ్రామింగ్ యొక్క ప్రత్యామ్నాయ ఫలితాలను అన్వేషిస్తాము, ఐపిఎస్సి రాష్ట్రాల యొక్క ముందస్తు నిర్వచనాల నుండి పూర్తిగా స్వతంత్రంగా రీప్రోగ్రామ్ చేయబడిన కణాలను వర్ణించడం ద్వారా. ఎలివేటెడ్ రీ ప్రోగ్రామింగ్ ఫ్యాక్టర్ ఎక్స్ప్రెషన్ స్థాయిలను నిర్వహించడం ద్వారా, ఎలుక పిండ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లు ప్రత్యేకమైన ఎపిజెనిటిక్ మార్పుల ద్వారా స్థిరమైన, నానో-పాజిటివ్, ప్రత్యామ్నాయ ప్లూరిపొటెంట్ స్థితికి చేరుకోవడాన్ని మేము ప్రదర్శిస్తాము. అలా చేయడం ద్వారా, ప్లూరిపొటెంట్ స్పెక్ట్రమ్ బహుళ, ప్రత్యేకమైన కణ స్థితులను కలిగి ఉంటుందని మేము రుజువు చేస్తున్నాము. |
4452659 | మాక్రోఆటోఫాగి (ఇకపై ఆటోఫాగి అని పిలుస్తారు) అనేది ఒక కాటాబోలిక్ మెంబ్రేన్ ట్రాఫికింగ్ ప్రక్రియ, ఇది వివిధ రకాల సెల్యులార్ భాగాలను క్షీణిస్తుంది మరియు మానవ వ్యాధులతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. విస్తృతమైన అధ్యయనాలు సైటోప్లాస్మిక్ పదార్థాల ఆటోఫాజిక్ టర్నోవర్ పై దృష్టి పెట్టినప్పటికీ, అణు భాగాలను క్షీణించడంలో ఆటోఫాజీ పాత్ర గురించి చాలా తక్కువ తెలుసు. ఇక్కడ మనం ఆటోఫాజీ యంత్రాంగం క్షీరదాలలో అణు లామినా భాగాల క్షీణతకు మధ్యవర్తిత్వం చేస్తుందని నివేదిస్తున్నాము. ఆటోఫాగియా ప్రొటీన్ LC3/Atg8, ఇది ఆటోఫాగియా మెంబ్రేన్ ట్రాఫికింగ్ మరియు సబ్స్ట్రేట్ డెలివరీలో పాల్గొంటుంది, ఇది న్యూక్లియస్లో ఉంటుంది మరియు నేరుగా న్యూక్లియర్ లామినా ప్రోటీన్ లామిన్ B1 తో సంకర్షణ చెందుతుంది మరియు క్రోమాటిన్ పై లామిన్-అనుబంధ డొమైన్లకు బంధిస్తుంది. ఈ LC3- లామిన్ B1 పరస్పర చర్య ఆకలి సమయంలో లామిన్ B1 ను తగ్గించదు, కానీ యాక్టివేట్ చేయబడిన RAS వంటి ఆంకోజెనిక్ దాడుల ద్వారా దాని క్షీణతను మధ్యవర్తిత్వం చేస్తుంది. లామిన్ బి 1 క్షీణత న్యూక్లియస్-టు-సైటోప్లాజం రవాణా ద్వారా లభిస్తుంది, ఇది లామిన్ బి 1 ను లిసోజోమ్కు అందిస్తుంది. ఆటోఫాజీ లేదా LC3- లామిన్ B1 సంకర్షణను నిరోధించడం ద్వారా యాక్టివేటెడ్ RAS- ప్రేరిత లామిన్ B1 నష్టాన్ని నివారిస్తుంది మరియు ప్రాధమిక మానవ కణాలలో ఆంకోజెన్- ప్రేరిత వృద్ధాప్యాన్ని తగ్గిస్తుంది. ఆటోఫాజీ యొక్క ఈ కొత్త పనితీరు కణాలను కణితి నిర్మాణం నుండి కాపాడే ఒక రక్షణ యంత్రాంగాన్ని పనిచేస్తుందని మా అధ్యయనం సూచిస్తుంది. |
4454788 | తీవ్రమైన మంటల పరిష్కారాన్ని తీసుకువచ్చే యంత్రాంగాల గురించి మన అవగాహనలో పురోగతి లిపోక్సిన్, రిసల్విన్, ప్రొటెక్టిన్ మరియు మారెసిన్ కుటుంబాలను కలిగి ఉన్న ప్రో-రిసల్వింగ్ లిపిడ్ మధ్యవర్తుల యొక్క కొత్త జాతిని వెల్లడించింది, వీటిని సమిష్టిగా ప్రత్యేకమైన ప్రో-రిసల్వింగ్ మధ్యవర్తులు అని పిలుస్తారు. ఈ మధ్యవర్తుల యొక్క సింథటిక్ వెర్షన్లు in vivo లో నిర్వహించినప్పుడు శక్తివంతమైన జీవ చర్యలను కలిగి ఉంటాయి. జంతువులపై ప్రయోగాల్లో, మధ్యవర్తులు శోథ నిరోధక మరియు కొత్త ప్రో-రిజల్యూషన్ యంత్రాంగాలను ప్రేరేపిస్తారు మరియు సూక్ష్మజీవుల క్లియరెన్స్ను పెంచుతారు. వాపు పరిష్కారంలో గుర్తించినప్పటికీ, ప్రత్యేకమైన ప్రో-రిజల్యూషన్ మధ్యవర్తులు హోస్ట్ రక్షణ, నొప్పి, అవయవ రక్షణ మరియు కణజాల పునర్నిర్మాణంలో కూడా పనిచేసే సంరక్షించబడిన నిర్మాణాలు. ఈ సమీక్ష ప్రత్యేకమైన ప్రో-రిజల్యూషన్ మధ్యవర్తుల మరియు ఒమేగా -3 ముఖ్యమైన కొవ్వు ఆమ్ల మార్గాల యొక్క యంత్రాంగాలను వర్తిస్తుంది, ఇది వారి శారీరక విధులను అర్థం చేసుకోవడానికి మాకు సహాయపడుతుంది. |
4457160 | ప్యాంక్రియాటిక్ క్యాన్సర్ అత్యంత ప్రాణాంతక మరియు ఆరోగ్యానికి పెద్ద భారం. మేము 100 ప్యాంక్రియాటిక్ డక్టల్ అడెనోకార్సినోమాస్ (PDAC లు) యొక్క మొత్తం జన్యువు సీక్వెన్సింగ్ మరియు కాపీ నంబర్ వేరియషన్ (CNV) విశ్లేషణను నిర్వహించాము. ప్యాంక్రియాటిక్ క్యాన్సర్ (TP53, SMAD4, CDKN2A, ARID1A మరియు ROBO2) లో ముఖ్యమైనవిగా తెలిసిన జన్యువులను మరియు ప్యాంక్రియాటిక్ క్యాన్సర్ కారకానికి కొత్త అభ్యర్థి డ్రైవర్లను (KDM6A మరియు PREX2) ప్రభావితం చేసే జన్యు వైకల్యాలు జన్యు అంతరాయానికి దారితీసే క్రోమోజోమల్ పునర్వ్యవస్థీకరణలు ఎక్కువగా ఉన్నాయి. నిర్మాణాత్మక వైవిధ్య నమూనాలు (క్రోమోజోమ్ నిర్మాణంలో వైవిధ్యం) PDAC లను 4 ఉప రకాలుగా వర్గీకరించాయి, ఇవి సంభావ్య క్లినికల్ యుటిలిటీతో ఉన్నాయిః ఉప రకాలు స్థిరంగా, స్థానికంగా పునర్వ్యవస్థీకరించబడ్డాయి, చెల్లాచెదురుగా మరియు అస్థిరంగా ఉన్నాయి. ఒక ముఖ్యమైన శాతం ఫోకల్ యాంప్లిఫికేషన్లను కలిగి ఉంది, వీటిలో చాలా వరకు మందులు ఇచ్చే ఆంకోజెన్లు (ERBB2, MET, FGFR1, CDK6, PIK3R3 మరియు PIK3CA) ఉన్నాయి, కానీ తక్కువ వ్యక్తిగత రోగి ప్రాబల్యంతో ఉన్నాయి. DNA నిర్వహణ జన్యువుల (BRCA1, BRCA2 లేదా PALB2) నిష్క్రియాత్మకతతో మరియు DNA నష్టం మరమ్మత్తు లోపం యొక్క మ్యుటేషనల్ సంతకం తో కలిసి జన్యు అస్థిరత. ప్లాటినం చికిత్స పొందిన 8 మంది రోగులలో, ఈ కొలతలతో లోపభూయిష్ట DNA నిర్వహణకు 5 మందిలో 4 మంది ప్రతిస్పందించారు. |
4457834 | సోమాటిక్ సెల్ న్యూక్లియస్ ను ఓసైట్ లలోకి బదిలీ చేయడం వల్ల ప్లూరిపోటెంట్ స్టెమ్ సెల్స్ ఏర్పడతాయి, ఇవి ఎంబ్రియోనిక్ స్టెమ్ సెల్స్ కు సమానంగా ఉంటాయి, ఇది ఆటోలాగ్ సెల్ రిప్లేస్మెంట్ థెరపీకి మంచి అవకాశంగా ఉంటుంది. సోమాటిక్ కణాల నుండి ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాల ద్వారా ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ సెల్స్ ను ప్రేరేపించే పద్ధతులు ప్రాథమిక పరిశోధనలో విస్తృతంగా ఉపయోగించబడుతున్నప్పటికీ, ప్రేరిత ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ సెల్స్ మరియు పిండం స్టెమ్ సెల్స్ మధ్య అనేక తేడాలు నివేదించబడ్డాయి, ఇవి వాటి క్లినికల్ వాడకాన్ని ప్రభావితం చేస్తాయి. వ్యాధిగ్రస్తులైన మానవుల వయోజన కణాల నుండి సేకరించిన డిప్లోయిడ్ ఎంబ్రియోనిక్ స్టెమ్ సెల్ లైన్ల యొక్క చికిత్సా సామర్థ్యం కారణంగా, బ్లాస్టోసిస్ట్ అభివృద్ధి మరియు స్టెమ్ సెల్ ఉత్పన్నం యొక్క సామర్థ్యాన్ని ప్రభావితం చేసే పారామితులను మేము క్రమపద్ధతిలో పరిశోధించాము. కినేస్ మరియు ట్రాన్స్లేషన్ ఇన్హిబిటర్ల వాడకం, మరియు హిస్టోన్ డీసెట్లైస్ ఇన్హిబిటర్ల సమక్షంలో కణ సంస్కృతితో సహా ఓసైట్ యాక్టివేషన్ ప్రోటోకాల్ మెరుగుదలలు బ్లాస్టోసిస్ట్ దశకు అభివృద్ధిని ప్రోత్సహిస్తాయని ఇక్కడ మేము చూపిస్తున్నాము. అభివృద్ధి సామర్థ్యం ఓసైట్ దాతల మధ్య మారుతూ ఉంటుంది మరియు ఓసైట్ పరిపక్వతకు అవసరమైన హార్మోన్ల ఉద్దీపన రోజుల సంఖ్యతో విలోమంగా సంబంధం కలిగి ఉంటుంది, అయితే గోనాడోట్రోపిన్ యొక్క రోజువారీ మోతాదు లేదా మెటాఫేజ్ II అండాశయాల మొత్తం సంఖ్య అభివృద్ధి ఫలితాన్ని ప్రభావితం చేయలేదు. సెల్ ఫ్యూజన్ కోసం కేంద్రీకృత సెండాయ్ వైరస్ వాడకం కణ లోపల కాల్షియం సాంద్రత పెరుగుదలను ప్రేరేపించింది, ఇది అకాల అండోచిత్ర క్రియాశీలతను కలిగిస్తుంది, మేము కాల్షియం లేని మాధ్యమంలో పలుచన సెండాయ్ వైరస్ను ఉపయోగించాము. ఈ మార్పు చెందిన న్యూక్లియర్ ట్రాన్స్ఫర్ ప్రోటోకాల్ ను ఉపయోగించి, మేము డిప్లోయిడ్ ప్లూరిపోటెంట్ స్టెమ్ సెల్ లైన్ లను ఒక నవజాత శిశువు యొక్క శరీర కణాల నుండి మరియు మొదటిసారిగా, ఒక వయోజన, టైప్ 1 డయాబెటిస్ ఉన్న స్త్రీ నుండి తీసుకున్నాము. |
4460880 | ఎండోథెలియల్ కణాలు ఎండోథెలియల్-టు-మెసెంకిమల్ పరివర్తన ద్వారా కార్డియాక్ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్ ల యొక్క ఉపసమితికి దోహదం చేస్తాయి, అయితే కార్డియాక్ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్ లు ఎండోథెలియల్ సెల్ విధిని అవలంబించగలవా మరియు కార్డియాక్ గాయం తర్వాత నేరుగా న్యూవాస్కులరైజేషన్కు దోహదం చేస్తాయా అనేది తెలియదు. ఇక్కడ, జన్యు విధి మ్యాప్ పద్ధతులను ఉపయోగించి, తీవ్రమైన ఇస్కీమిక్ కార్డియాక్ గాయం తర్వాత కార్డియాక్ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లు ఎండోథెలియల్ సెల్ లాంటి ఫినోటైప్ను త్వరగా అవలంబిస్తాయని మేము ప్రదర్శిస్తున్నాము. ఫైబ్రోబ్లాస్ట్-ఉత్పన్న ఎండోథెలియల్ కణాలు స్థానిక ఎండోథెలియల్ కణాల యొక్క శరీర నిర్మాణ మరియు క్రియాత్మక లక్షణాలను ప్రదర్శిస్తాయి. గుండె ఫైబ్రోబ్లాస్ట్ విధిలో ఇటువంటి స్విచ్ ను ట్రాన్స్క్రిప్షన్ ఫ్యాక్టర్ p53 నియంత్రిస్తుందని మేము చూపిస్తున్నాము. హృదయ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లలో p53 యొక్క నష్టం ఫైబ్రోబ్లాస్ట్- ఉత్పన్నమైన ఎండోథెలియల్ కణాల నిర్మాణాన్ని తీవ్రంగా తగ్గిస్తుంది, ఇన్ఫార్క్ట్ అనంతర రక్తనాళాల సాంద్రతను తగ్గిస్తుంది మరియు హృదయ పనితీరును మరింత దిగజార్చుతుంది. దీనికి విరుద్ధంగా, కార్డియాక్ ఫైబ్రోబ్లాస్ట్లలో p53 మార్గం యొక్క ఉద్దీపన మెసెంకిమల్- ఎండోథెలియల్ పరివర్తనను పెంచుతుంది, వాస్కులారిటీని పెంచుతుంది మరియు కార్డియాక్ పనితీరును మెరుగుపరుస్తుంది. ఈ పరిశీలనలు మెసెంకిమల్- ఎండోథెలియల్ పరివర్తన గాయపడిన గుండె యొక్క న్యూవాస్కులరైజేషన్కు దోహదం చేస్తుందని మరియు హృదయ మరమ్మత్తును మెరుగుపరచడానికి సంభావ్య చికిత్సా లక్ష్యాన్ని సూచిస్తుంది. |
4462079 | ప్రస్తుత సిఫార్సుల కంటే ఎక్కువ విటమిన్ డి తీసుకోవడం వల్ల మెరుగైన ఆరోగ్య ఫలితాలు కలుగుతాయని ఇటీవలి ఆధారాలు సూచిస్తున్నాయి. అయితే, 25-హైడ్రాక్సీవిటమిన్ డి [25(OH) D] యొక్క సరైన సీరం సాంద్రతలు నిర్వచించబడలేదు. ఎముక ఖనిజ సాంద్రత (BMD), తక్కువ-అంత్య భాగాల పనితీరు, దంత ఆరోగ్యం, మరియు పతనం, పగుళ్లు మరియు పెద్దప్రేగు కాన్సర్ ప్రమాదం సంబంధించి సీరం 25 ((OH) D సాంద్రతలకు పరిమితులను అంచనా వేసిన అధ్యయనాల నుండి ఈ సమీక్ష సంగ్రహంగా ఉంది. అన్ని అంశాల కొరకు, 25 ((OH) D యొక్క అత్యంత ప్రయోజనకరమైన సీరం సాంద్రతలు 75 nmol/L (30 ng/mL) వద్ద ప్రారంభమవుతాయి, మరియు ఉత్తమమైనవి 90 మరియు 100 nmol/L (36-40 ng/mL) మధ్య ఉంటాయి. చాలా మంది వ్యక్తులలో, ఈ సాంద్రతలు ప్రస్తుతం సిఫార్సు చేయబడిన 200 మరియు 600 IU విటమిన్ D / d యువకులకు మరియు వృద్ధులకు వరుసగా చేరుకోలేవు. సరైన తీసుకోవడం అంచనా వేయడానికి వీలుగా 25 ((OH) D యొక్క సాధించిన సీరం సాంద్రతలతో విటమిన్ D తీసుకోవడం యొక్క పోలిక, యువకులలో ఎముక ఆరోగ్యం మరియు వృద్ధులలో అన్ని అధ్యయనం చేసిన ఫలితాల కోసం, విటమిన్ D యొక్క ప్రస్తుతం సిఫార్సు చేయబడిన తీసుకోవడం యొక్క పెరుగుదల అవసరం అని సూచించడానికి దారితీసింది. అన్ని పెద్దలకు > లేదా = 1000 IU (25 మైక్రోగ్రాములు) [మోతాదు లోపం సరిదిద్దబడింది] విటమిన్ డి (కోలెకాల్సిఫెరోల్) / రోజుకు విటమిన్ డి సాంద్రతలను కనీసం 50% జనాభాలో 75 nmol/L వరకు తీసుకురావడానికి అవసరం. మొత్తం వయోజన జనాభాపై అధిక మోతాదుల ప్రభావాలను భవిష్యత్ అధ్యయనాలలో పరిష్కరించాలి. |
4462139 | యుకారియోటిక్ జన్యువులు స్వీయ-సంబంధిత టోపోలాజికల్ డొమైన్ల వంటి త్రిమితీయ నిర్మాణాలుగా మడవబడతాయి, వీటి సరిహద్దులు సుదూర పరస్పర చర్యలకు అవసరమైన కోహెసిన్ మరియు CCCTC- బైండింగ్ కారకం (CTCF) తో సుసంపన్నం చేయబడతాయి. క్రోమాటిన్ ఫైబర్స్ యొక్క ఉన్నత-ఆర్డర్ మడతలను స్థానిక క్రోమాటిన్ పరస్పర చర్యలు ఎలా నియంత్రిస్తాయి మరియు ఈ ప్రక్రియలో కోహెసిన్ యొక్క పనితీరు తక్కువగా అర్థం చేసుకోబడింది. ఇక్కడ మేము జీనోమ్-వైడ్ క్రోమాటిన్ కన్ఫార్మేషన్ క్యాప్చర్ (Hi-C) విశ్లేషణను నిర్వహిస్తాము, ఇది స్కిజోసాకరమైసెస్ పాంబే జన్యువు యొక్క అధిక రిజల్యూషన్ సంస్థను అన్వేషించడానికి, ఇది చిన్న పరిమాణం ఉన్నప్పటికీ ఇతర యుకారియోట్స్లో కనిపించే ప్రాథమిక లక్షణాలను ప్రదర్శిస్తుంది. వైల్డ్-టైప్ మరియు మ్యుటేట్ స్ట్రెయిన్ ల యొక్క మా విశ్లేషణలు క్రోమోజోమ్ నిర్మాణం మరియు జన్యువు సంస్థ యొక్క ముఖ్య అంశాలను వెల్లడిస్తాయి. క్రోమోజోమ్ చేతులపై, క్రోమాటిన్ యొక్క చిన్న ప్రాంతాలు స్థానికంగా గ్లోబల్స్ ను ఏర్పరుస్తాయి. ఈ లక్షణానికి సోదరి క్రోమాటిడ్ సంయోగంలో దాని పాత్ర నుండి భిన్నమైన కోహెసిన్ యొక్క పనితీరు అవసరం. కోహెసిన్ గ్లోబ్యూల్ సరిహద్దులలో సమృద్ధిగా ఉంటుంది మరియు దాని నష్టం స్థానిక గ్లోబ్యూల్ నిర్మాణాలు మరియు గ్లోబల్ క్రోమోజోమ్ భూభాగాల అంతరాయానికి కారణమవుతుంది. దీనికి విరుద్ధంగా, పెరిసెంట్రోమెరిక్ మరియు సబ్టెలోమెరిక్ డొమైన్లతో సహా నిర్దిష్ట సైట్లలో కోహెసిన్ లోడ్ చేసే హెటెరోక్రోమాటిన్, గ్లోబ్యూల్ నిర్మాణానికి అవసరం కాని ఇది జన్యువు సంస్థను ప్రభావితం చేస్తుంది. సెంట్రోమెర్లలో క్రోమాటిన్ ఫైబర్స్ సంపీడనాన్ని హెటెరోక్రోమాటిన్ మధ్యవర్తిత్వం చేస్తుందని మరియు సెంట్రోమెర్-ప్రోక్సిమల్ ప్రాంతాలలో ప్రముఖ ఇంటర్-ఆర్మ్ పరస్పర చర్యలను ప్రోత్సహిస్తుందని మేము చూపిస్తున్నాము, ఇది సరైన జన్యువు సంస్థకు కీలకమైన నిర్మాణపరమైన పరిమితులను అందిస్తుంది. హెటెరోక్రోమాటిన్ నష్టం క్రోమోజోమ్లపై పరిమితులను సడలించింది, ఇది ఇంట్రా- మరియు ఇంటర్- క్రోమోజోమల్ పరస్పర చర్యలను పెంచుతుంది. మన విశ్లేషణలు కలిసి, ప్రాథమిక జన్యువు మడత సూత్రాలను వెల్లడిస్తాయి, ఇవి అణు విధులను సమన్వయపరచడంలో కీలకమైన ఉన్నత-ఆర్డర్ క్రోమోజోమ్ సంస్థను నడిపిస్తాయి. |
4462419 | ఎలుక యొక్క పిండం మూల కణాలు (ES) బ్లాస్టోసిస్టాల యొక్క అంతర్గత కణ ద్రవ్యరాశి నుండి వేరు చేయబడతాయి మరియు ల్యుకేమియా నిరోధక కారకం (LIF) మరియు ERK1/ERK2 మరియు GSK3β సిగ్నలింగ్ యొక్క చిన్న అణువు నిరోధకత (ఉపయోగించి 2i/LIF పరిస్థితులు అని పిలుస్తారు) తో బాహ్య ఉద్దీపనను అందించడం ద్వారా సహజమైన అంతర్గత కణ ద్రవ్యరాశి-వంటి ఆకృతిలో in vitro లో సంరక్షించబడతాయి. నావిక ప్లూరిపొటెన్సీ యొక్క ముఖ్య లక్షణాలు దాని దూరపు ఎన్హెన్సర్ ద్వారా Oct4 (పౌ 5 ఎఫ్ 1 అని కూడా పిలుస్తారు) ట్రాన్స్క్రిప్షన్ను నడపడం, ప్రీ-ఇనాక్టివేషన్ X క్రోమోజోమ్ స్థితిని నిలుపుకోవడం మరియు DNA మిథైలేషన్లో ప్రపంచ తగ్గింపు మరియు అభివృద్ధి నియంత్రణ జన్యు ప్రమోటర్లపై H3K27me3 అణచివేసే క్రోమాటిన్ మార్క్ డిపాజిషన్. 2i/LIF ను తొలగించిన తరువాత, నావికుడు ఎలుక ES కణాలు ఇంప్లాంటేషన్ అనంతర ఎపిబ్లాస్ట్ మాదిరిగానే ఒక ప్రైమ్డ్ ప్లూరిపొటెంట్ స్థితికి చేరుతాయి. మానవ ES కణాలు అనేక పరమాణు లక్షణాలను సాధారణ ఎలుక ES కణాలతో పంచుకున్నప్పటికీ, అవి వివిధ రకాల ఎపిజెనెటిక్ లక్షణాలను ప్రైమ్డ్ మ్యూరిన్ ఎపిబ్లాస్ట్ స్టెమ్ సెల్స్ (EpiSC లు) తో పంచుకుంటాయి. వీటిలో OCT4 వ్యక్తీకరణను నిర్వహించడానికి ప్రాక్సిమల్ ఎన్హాన్సర్ ఎలిమెంట్ యొక్క ప్రధాన ఉపయోగం, చాలా మంది మహిళా మానవ ES కణాలలో X క్రోమోజోమ్ క్రియారహితానికి స్పష్టమైన ధోరణి, DNA మిథైలేషన్ పెరుగుదల మరియు H3K27me3 యొక్క ప్రముఖ డిపాజిషన్ మరియు వంశ నియంత్రణ జన్యువులపై ద్వివిపద డొమైన్ సముపార్జన ఉన్నాయి. ఎలుక ES కణాలలో గుర్తించిన వాటికి సమానమైన పరమాణు మరియు క్రియాత్మక లక్షణాలతో మానవ గ్రౌండ్ స్టేట్ నాయివ్ ప్లూరిపొటెన్సీని ఇన్ విట్రోలో స్థాపించే సాధ్యత ఇంకా నిర్వచించబడలేదు. ఇక్కడ మనం జన్యుపరంగా మార్పు చేయని మానవ నావికా ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ సెల్స్ ను ఇప్పటికే ఏర్పాటు చేసిన మానవ ES కణాల నుండి, సోమాటిక్ కణాల నుండి ప్రేరిత ప్లూరిపొటెంట్ స్టెమ్ సెల్ (ఐపిఎస్) సెల్ రీప్రోగ్రామింగ్ ద్వారా లేదా నేరుగా బ్లాస్టోసిస్ట్ ల నుండి పొందటానికి వీలు కల్పించే నిర్వచించిన పరిస్థితులను ఏర్పాటు చేస్తాము. ఇక్కడ ధ్రువీకరించబడిన నవల నావిక ప్లూరిపొటెంట్ కణాలు మౌస్ నావిక ES కణాలకు చాలా పోలి ఉండే పరమాణు లక్షణాలు మరియు క్రియాత్మక లక్షణాలను కలిగి ఉంటాయి మరియు సాంప్రదాయక ప్రైమ్డ్ మానవ ప్లూరిపొటెంట్ కణాల నుండి భిన్నంగా ఉంటాయి. ఇందులో మానవ ఐపిఎస్ కణాల సూక్ష్మ ఇంజెక్షన్ తరువాత ఎలుక మొరులాలో ఆర్గానోజెనిసిస్కు గురైన క్రాస్-స్పీసిస్ చిమెరిక్ ఎలుక పిండాల ఉత్పత్తిలో నైపుణ్యం ఉంటుంది. ఈ పరిశోధనలన్నీ కలిపి చూస్తే, పునరుత్పాదక వైద్యం, రోగికి సంబంధించిన ఐపిఎస్ సెల్ వ్యాధి నమూనా, మరియు విట్రో మరియు ఇన్ వివోలో ప్రారంభ మానవ అభివృద్ధి అధ్యయనం కోసం కొత్త మార్గాలను ఏర్పరుస్తాయి. |
4462777 | మానవ కణితులు సాధారణంగా విశేషమైన సంఖ్యలో శరీర సంబంధిత ఉత్పరివర్తనాలకు ఆవాసంగా ఉంటాయి. ప్రధాన హిస్టోకాంపాటిబిలిటీ కాంప్లెక్స్ క్లాస్ I (MHCI) అణువులలో ప్రదర్శించబడితే, ఈ ఉత్పరివర్తనాలను కలిగి ఉన్న పెప్టైడ్లు ఇమ్యునోజెనిక్ గా ఉండవచ్చు, ఎందుకంటే అవి అనుకూల రోగనిరోధక వ్యవస్థ ద్వారా " నాన్-సెల్ఫ్" నియో- యాంటిజెన్లుగా గుర్తించబడతాయి. ఇటీవలి పరిశోధనల్లో, మ్యుటేటెడ్ పెప్టైడ్ లు టి- సెల్ ఎపిటోప్స్ గా పనిచేస్తాయని నిర్ధారించారు. అయితే, కొన్ని మ్యుటేటెడ్ ఎపిటోప్లు వర్ణించబడ్డాయి ఎందుకంటే వాటి ఆవిష్కరణకు కణితి ఎక్సోమ్ సీక్వెన్సింగ్ తరువాత నిర్మించిన యాంటిజెన్ లైబ్రరీలను గుర్తించే సామర్థ్యం కోసం రోగి కణితి-దొలిగే లింఫోసైట్ల శ్రమతో కూడిన స్క్రీనింగ్ అవసరం. మేము వారి సాధారణ లక్షణాలను వర్ణించడం ద్వారా రోగనిరోధక ఉత్ప్రేరక ఉత్పరివర్తన పెప్టైడ్స్ యొక్క ఆవిష్కరణను సరళీకృతం చేయడానికి ప్రయత్నించాము. మేము రెండు విస్తృతంగా ఉపయోగించే ఎలుక కణితి నమూనాలలో నియో-ఎపిటోప్లను గుర్తించడానికి మాస్ స్పెక్ట్రోమెట్రీతో మొత్తం ఎక్సోమ్ మరియు ట్రాన్స్క్రిప్టోమ్ సీక్వెన్సింగ్ విశ్లేషణను కలిపే ఒక విధానాన్ని అభివృద్ధి చేసాము. గుర్తించిన 1,300 అమైనో ఆమ్ల మార్పులలో, ∼13% MHCI ను బంధిస్తాయి అని అంచనా వేయబడింది, వీటిలో ఒక చిన్న భాగం మాస్ స్పెక్ట్రోమెట్రీ ద్వారా నిర్ధారించబడింది. ఆ తరువాత పెప్టైడ్లను MHCI కు అనుసంధానిస్తూ నిర్మాణాత్మకంగా నమూనా చేశారు. ద్రావకం- బహిర్గతమయ్యే మరియు అందువల్ల T- కణ యాంటిజెన్ గ్రాహకాలకు అందుబాటులో ఉండే ఉత్పరివర్తనలు ఇమ్యునోజెనిక్గా అంచనా వేయబడ్డాయి. ఎలుకలకు టీకాలు వేయడం ఈ విధానాన్ని ధృవీకరించింది, ప్రతి అంచనా వేసిన రోగనిరోధక పెప్టైడ్ చికిత్సపరంగా చురుకైన T- కణ ప్రతిస్పందనలను ఇస్తుంది. టీకాకు ముందు మరియు తరువాత యాంటీ- ట్యూమర్ T- సెల్ ప్రతిస్పందన యొక్క కైనెటిక్స్ మరియు పంపిణీని పర్యవేక్షించడానికి ఉపయోగించగల పెప్టైడ్- MHCI డెక్స్ట్రామెర్ల ఉత్పత్తిని కూడా ఈ అంచనాలు ప్రారంభించాయి. ఈ ఫలితాలు ఒక అనుకూలమైన అంచనా అల్గోరిథం T- కణ ప్రతిస్పందనల యొక్క ఫార్మాకోడైనమిక్ పర్యవేక్షణకు మరియు క్యాన్సర్ రోగులలో వ్యక్తిగతీకరించిన టీకాల అభివృద్ధికి ఒక విధానాన్ని అందించగలదని సూచిస్తున్నాయి. |
4463588 | గుండె సంబంధిత ఆరోగ్యానికి, శరీర కొవ్వు శాతం (%BF) కు, మరియు ఊబకాయం కలిగిన యువకుల విస్సెరల్ అడిపోస్ ట్యూబ్ (VAT) కు శారీరక శిక్షణ యొక్క తీవ్రత యొక్క ప్రభావాలను గుర్తించడం మా లక్ష్యం. డిజైన్ 13-16 సంవత్సరాల వయస్సు గల ఊబకాయం ఉన్నవారికి (n = 80) 1) రెండు వారాల జీవిత శైలి విద్య (LSE), 2) LSE + మధ్యస్థ తీవ్రత గల శారీరక శిక్షణ లేదా 3) LSE + అధిక తీవ్రత గల శారీరక శిక్షణ ఇవ్వబడింది. ఈ జోక్యం 8 నెలలు కొనసాగింది. శారీరక శిక్షణను వారానికి 5 రోజులు అందించారు, శారీరక శిక్షణా సమూహాలలోని అన్ని విషయాల కోసం లక్ష్య శక్తి వ్యయం 1047 kJ (250 kcal) / సెషన్. గుండె- రక్తనాళాల ఫిట్నెస్ను బహుళ- దశల ట్రెడ్మిల్ పరీక్ష, %BF ను ద్వంద్వ- శక్తి X- రే శోషణమాపకంతో, మరియు VAT ను మాగ్నెటిక్ రెసొనెన్స్ ఇమేజింగ్తో కొలుస్తారు. ఫలితాలు అధిక తీవ్రత కలిగిన శారీరక శిక్షణ సమూహంలో హృదయనాళ ఫిట్నెస్ పెరుగుదల, కానీ మధ్యస్థ తీవ్రత కలిగిన సమూహంలో కాదు, LSE ఒంటరిగా ఉన్న సమూహంలో కంటే గణనీయంగా ఎక్కువగా ఉంది (P = 0. 009); 3 సమూహాల యొక్క ఇతర పోలికలు ముఖ్యమైనవి కావు. LSE గ్రూపుతో పోలిస్తే, రెండు శారీరక శిక్షణా గ్రూపులలోని వ్యక్తులతో కూడిన ఒక సమూహం, వారానికి 2 రోజులు లేదా అంతకంటే ఎక్కువ శిక్షణా సెషన్లకు హాజరయ్యారు, హృదయనాళ ఫిట్నెస్ (P < 0. 001), % BF (P = 0. 001) మరియు VAT (P = 0. 029) లో అనుకూలమైన మార్పులను చూపించారు. శరీర కూర్పును మెరుగుపరచడంలో మధ్యస్త-తీవ్రత కలిగిన శారీరక శిక్షణ కంటే అధిక-తీవ్రత కలిగిన శారీరక శిక్షణ మరింత ప్రభావవంతంగా ఉంటుందనే ఆధారాలను మేము కనుగొనలేదు. శారీరక శిక్షణ, ముఖ్యంగా అధిక తీవ్రత కలిగిన శారీరక శిక్షణ ద్వారా ఊబకాయం ఉన్న యుక్తవయసువారి హృదయనాళ ఫిట్నెస్ గణనీయంగా మెరుగుపడింది. శారీరక శిక్షణ కూడా విస్సెరల్ మరియు మొత్తం శరీర కొవ్వును తగ్గించింది, కానీ శారీరక శిక్షణ యొక్క తీవ్రతపై స్పష్టమైన ప్రభావం లేదు. వెనక కథ వ్యాయామం యొక్క తీవ్రత హృదయనాళ వ్యవస్థ యొక్క ఫిట్నెస్ మరియు శరీర కూర్పును ఎలా ప్రభావితం చేస్తుందనే దాని గురించి చాలా తక్కువ తెలుసు, ముఖ్యంగా ఊబకాయం ఉన్న యుక్తవయసువారిలో. |
4463811 | క్షీరదాల జీవితకాలం ను ప్రయోగాత్మకంగా పొడిగించేందుకు ఆహార శక్తి పరిమితి ఒక విస్తృతంగా ఉపయోగించే సాధనం. ఆహారంలో ఒక భాగం అయిన ముఖ్యమైన అమైనో ఆమ్లం ఎల్-మెథియోనిన్ ను 0.86 నుండి 0.17% వరకు తగ్గించడం వల్ల మగ ఫిషర్ 344 ఎలుకలలో 30% ఎక్కువ కాలం జీవించవచ్చని ఇక్కడ నివేదిస్తున్నాము. మెథియోనిన్ పరిమితి పూర్తిగా పెరుగుదలను రద్దు చేసింది, అయినప్పటికీ ఆహార తీసుకోవడం శరీర బరువు ఆధారంగా వాస్తవానికి ఎక్కువ. ప్రారంభ జీవితంలోని శక్తి వినియోగం యొక్క అధ్యయనాలు 0.17% మెథియోనిన్-తిరిగిన జంతువుల శక్తి తీసుకోవడం వారి పరిమాణ జంతువులకు సాధారణమైనదని సూచించింది, అయినప్పటికీ జంతువుకు వినియోగం 0.86% మెథియోనిన్-తిరిగిన ఎలుకల కంటే తక్కువగా ఉంది. 0.17% మెథియోనిన్ తో తినిపించిన ఎలుకల శక్తి తీసుకోవడం పెరగడం వలన వాటి పెరుగుదల రేటు పెరగలేదు, అయితే 0.85% మెథియోనిన్ తో తినిపించిన ఎలుకలను 0.17% మెథియోనిన్ తో తినిపించిన జంతువుల ఆహార తీసుకోవడం వరకు పరిమితం చేయడం వల్ల పెరుగుదల గణనీయంగా తగ్గిపోలేదు, ఈ ప్రయోగాలలో జీవన కాల పొడిగింపులో ఆహార పరిమితి ఒక అంశం కాదని సూచిస్తుంది. జీవరసాయనికంగా బాగా నిర్వచించబడిన మెథియోనిన్ జీవక్రియ మరియు వినియోగం యొక్క మార్గాలు ఈ నిర్దిష్ట ఆహార పరిమితికి సంబంధించిన జీవిత పొడిగింపుకు సంబంధించిన ఖచ్చితమైన యంత్రాంగాన్ని వెలికితీసే అవకాశాన్ని అందిస్తాయి. |
4464565 | మానవ పెద్దప్రేగు అడెనోకార్సినోమా కణ వంశం కాకో-2 లో ఎపికాటేచిన్ మరియు పాలీఫెనాలిక్ కాకో సారం యొక్క ప్రభావాన్ని అధ్యయనం చేయడానికి మేము ఫంక్షనల్ జెనోమిక్ విశ్లేషణను నిర్వహించాము. Clontech చేత 406 జన్యువులను కలిగి ఉన్న మానవ హేమాటాలజీ / ఇమ్యునోలజీ cDNA శ్రేణులను ఉపయోగించారు. విభిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులను వాటి వ్యక్తీకరణ స్థాయి ప్రకారం వర్గీకరించారు, ప్రతి చికిత్స తర్వాత పొందిన విలువ యొక్క నిష్పత్తిని నియంత్రణ కణాలకు సంబంధించి లెక్కించారు, P < 0.05 యొక్క గణాంక ప్రాముఖ్యతతో (అప్రిగ్యులేటెడ్ః నిష్పత్తి > 1.5; డౌన్రిగ్యులేటెడ్ః నిష్పత్తి < 0.6). ఎపికాటేచిన్ తో చికిత్స 21 జన్యువుల వ్యక్తీకరణను తగ్గి 24 జన్యువులను పెంచుతుంది. కాకో పాలీఫెనోలిక్ సారం తో పొదిగేటప్పుడు, 24 జన్యువులు తక్కువ వ్యక్తీకరణ మరియు 28 అధిక వ్యక్తీకరణ కలిగి ఉన్నాయి. ఫెరిటిన్ హెవీ పాలీపెప్టైడ్ 1 (FTH1), మిటోజెన్- యాక్టివేటెడ్ ప్రోటీన్ కినేస్ కినేస్ 1 (MAPKK1), సిగ్నల్ ట్రాన్స్డ్యూసర్ మరియు ట్రాన్స్క్రిప్షన్ యాక్టివేటర్ 1 (STAT1), మరియు ఎపికాటేచిన్తో పొదిగేటప్పుడు టోపోయిసోమెరేస్ 1 మరియు మైలోయిడ్ లుకేమియా ఫ్యాక్టర్ 2 (MLF2), CCAAT/ ఎన్హాన్సర్ బైండింగ్ ప్రోటీన్ గామా (C/ EBPG), MAPKK1, ATP- బైండింగ్ క్యాసెట్, సబ్ ఫ్యామిలీ సి సభ్యుడు 1 (MRP1), STAT1, టోపోయిసోమెరేస్ 1 మరియు ఎక్స్- రే రిపేర్ కాంప్లిమెంటింగ్ డిఫెక్టివ్ రిపేర్ 1 (XRCC1) లకు సంబంధించి వ్యక్తీకరణలో మార్పులను కోకో పాలీఫెనోలిక్ సారంతో పొదిగేటప్పుడు RT- PCR ద్వారా ధృవీకరించారు. ఎపికాటేచిన్ లేదా కాకో సారంతో ఇంక్యుబేషన్ చేసినప్పుడు MAPKK1, STAT1, MRP1 మరియు టోపోయిసోమెరేస్ 1 లకు మెసెంజర్ RNA స్థాయిలలో మార్పులు వెస్ట్రన్ బ్లోటింగ్ ద్వారా ప్రోటీన్ స్థాయిలో మరింత ధృవీకరించబడ్డాయి. STAT1, MAPKK1, MRP1, మరియు FTH1 జన్యువుల వ్యక్తీకరణలో మార్పులు, ఇవి ఆక్సీకరణ ఒత్తిడికి సెల్యులార్ ప్రతిస్పందనలో పాల్గొంటాయి, కాకో ఫ్లావోనోయిడ్ల యొక్క యాంటీఆక్సిడెంట్ లక్షణాలతో ఒప్పందం కుదుర్చుకుంటాయి. అంతేకాకుండా, C/EBPG, టోపోయిసోమెరేస్ 1, MLF2, మరియు XRCC1 ల వ్యక్తీకరణలో మార్పులు పరమాణు స్థాయిలో ఫ్లావోనాయిడ్ల చర్య యొక్క కొత్త విధానాలను సూచిస్తున్నాయి. |
4467129 | న్యూరోబ్లాస్టోమాలో పేలవమైన రోగ నిరూపణ MYCN యొక్క జన్యుపరమైన విస్తరణతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. MYCN అనేది అనేక క్యాన్సర్లలో చిక్కుకున్న మైక్రోఆర్ఎన్ఎల యొక్క కణితి నిరోధక కుటుంబం లెట్ -7 యొక్క లక్ష్యంగా ఉంది. లెట్ - 7 జీవజన్మ యొక్క నిరోధకత అయిన LIN28B, న్యూరోబ్లాస్టోమాలో అధికంగా వ్యక్తీకరించబడుతుంది మరియు MYCN ను నియంత్రించేదిగా నివేదించబడింది. అయితే, ఇక్కడ మనం చూపిస్తున్నది ఏమిటంటే, MYCN- విస్తరించిన న్యూరోబ్లాస్టోమా కణ వరుసలలో, లెట్ -7 యొక్క అణచివేత ఉన్నప్పటికీ, LIN28B అవసరం లేదు. విస్తరించిన వ్యాధిలో MYCN మెసెంజర్ RNA స్థాయిలు అసాధారణంగా ఎక్కువగా ఉన్నాయని మరియు స్పాంజ్ లెట్ -7 కు సరిపోతాయని మేము మరింతగా నిరూపించాము, ఇది LIN28B యొక్క అవసరాన్ని తీరుస్తుంది. న్యూరోబ్లాస్టోమాలో లెట్-7 జన్యు నష్టం సాధారణం అని, MYCN విస్తరణతో విలోమంగా సంబంధం కలిగి ఉందని, స్వతంత్రంగా పేలవమైన ఫలితాలతో సంబంధం కలిగి ఉందని మేము కనుగొన్నాము, న్యూరోబ్లాస్టోమాలో క్రోమోజోమ్ నష్టం నమూనాలకు హేతుబద్ధతను అందిస్తుంది. LIN28B, MYCN స్పాంగీంగ్ లేదా జన్యు నష్టం ద్వారా let-7 అంతరాయం న్యూరోబ్లాస్టోమా అభివృద్ధికి ఒక ఏకీకృత యంత్రాంగం అని మేము ప్రతిపాదించాము, క్యాన్సర్ రోగనిర్ధారణకు విస్తృత చిక్కులు ఉన్నాయి. |
4468861 | రోగనిరోధక తనిఖీ కేంద్ర నిరోధకాలు అద్భుతమైన క్లినికల్ ప్రతిస్పందనలకు దారితీస్తాయి, అయితే సరైన ఫలితాలకు ఒకదానితో ఒకటి మరియు ఇతర చికిత్సలతో కలయిక అవసరం. ఇది పునరావృత మరియు ప్రతిఘటన యొక్క యంత్రాంగాల గురించి ప్రాథమిక ప్రశ్నలను లేవనెత్తుతుంది. ఇక్కడ మేము మెటాస్టాటిక్ మెలనోమా ఉన్న రోగుల ఉపసమితిలో యాంటీ- CTLA4 యాంటీబాడీ (యాంటీ- CTLA4) మరియు రేడియేషన్తో చికిత్స పొందిన ప్రధాన కణితి తిరోగమనాన్ని నివేదిస్తాము మరియు ఈ ప్రభావాన్ని ఎలుక నమూనాలలో పునరుత్పత్తి చేస్తాము. వికిరణం మరియు వికిరణం లేని కణితులలో కలయిక చికిత్స ప్రతిస్పందనలను మెరుగుపరిచినప్పటికీ, ప్రతిఘటన సాధారణం. ఎలుకలపై చేసిన నిష్పాక్షిక విశ్లేషణలు మెలనోమా కణాలపై PD- L1 యొక్క అప్ రెగ్యులేషన్ కారణంగా మరియు T- కణాల క్షీణతతో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని వెల్లడించాయి. అందువల్ల మెలనోమా మరియు ఇతర క్యాన్సర్ రకాల్లో సరైన ప్రతిస్పందనకు రేడియేషన్, యాంటీ- CTLA4 మరియు యాంటీ- PD- L1/ PD-1 అవసరం. యాంటీ- సిటిఎల్ఎ4 ప్రధానంగా టి- రెగ్యులేటరీ కణాలను (ట్రెగ్ కణాలు) నిరోధిస్తుంది, తద్వారా సిడి 8 టి- సెల్- ట్రెగ్ (సిడి 8 / ట్రెగ్) నిష్పత్తిని పెంచుతుంది. రేడియేషన్ ఇన్ట్రాట్యూమరల్ T కణాల యొక్క T- సెల్ రిసెప్టర్ (TCR) యొక్క వైవిధ్యతను పెంచుతుంది. కలిసి, యాంటీ- CTLA4 T కణాల విస్తరణను ప్రోత్సహిస్తుంది, అయితే రేడియేషన్ విస్తరించిన పరిధీయ క్లోన్ల TCR రిపెర్టోరియాని రూపొందిస్తుంది. PD- L1 నిరోధాన్ని జోడించడం CD8/ Treg నిష్పత్తిలో మాంద్యాన్ని తగ్గించడానికి T- కణాల క్షీణతను తిప్పికొడుతుంది మరియు ఒలిగోక్లోనల్ T- కణాల విస్తరణను మరింత ప్రోత్సహిస్తుంది. ఎలుకలలో ఫలితాల మాదిరిగానే, మెలనోమా ఉన్న మా క్లినికల్ ట్రయల్ రోగులలో అధిక PD-L1 రేడియేషన్కు ప్రతిస్పందించలేదు మరియు యాంటీ- CTLA4 ని చూపించలేదు, నిరంతర T- సెల్ క్షీణతను ప్రదర్శించింది మరియు వేగంగా పురోగమించింది. అందువల్ల, మెలనోమా కణాలపై PD- L1 కణితులు CTLA4- ఆధారిత చికిత్సను తప్పించుకోవడానికి అనుమతిస్తుంది మరియు రేడియేషన్, CTLA4- వ్యతిరేక మరియు PD- L1 వ్యతిరేక కలయిక ప్రత్యేకమైన విధానాల ద్వారా ప్రతిస్పందన మరియు రోగనిరోధక శక్తిని ప్రోత్సహిస్తుంది. |
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.